"Ovaj NMDA-receptor je neizmjerno važan kao meta na koju će djelovati lijekovi", kaže Tsung-Han Chou, postdoktorand u CSHL-laboratoriju profesora Hiro Furukawe. Razlog za to je što se smatra da disfunkcionalni NMDA receptori igraju ključnu ulogu u razvoju brojnih poremećaja, ne samo depresije i shizofrenije, nego i Alzheimerove bolesti, moždanog udara i konvulzija. „Nadamo se da će naše slike, koje po prvi puta omogućuju vizualizaciju receptora, potaknuti razvoj lijekova u ovom području, temeljenih na našim strukturnim informacijama“, kaže Chou.

NMDA-receptori nalaze se na brojnim neuronima u mozgu. Kada su aktivirani preko signalne molekule koju zovemo glutamat – jednoga od brojnih neurotransmitera u mozgu – receptor promijeni oblik i time otvori kanal koji omogućuje ulaz u stanicu. To povećava vjerojatnost da će neuroni pokrenuti signal prema susjednoj stanici. Komunikacija između neurona je nužna za sve, od pokreta do pamćenja. Disfunkcija ili bolest mogu biti posljedica ili prekomjerne ili nedovoljne komunikacije preko NMDA-receptora.

“GluN1-2C, GluN1-2A-2C i GluN1-2D NMDA-receptori postoje u diskretnim moždanim regijama, kao što je mali mozak, u točno određenom vremenskom razdoblju tijekom razvoja mozga.“, objašnjava Furukawa. „Postoji hipoteza da abnormalno nisko funkcioniranje NMDA-receptora koji sadrži GluN1-2C može uzrokovati simptome nalik na shizofreniju.“

Premda se o strukturi nekih NMDA-receptora mnogo zna, puno manje se zna o receptorima na koje su se, u svom istraživanju, usredotočili članovi Furukawinog tima. Potpunija slika bila je potrebna kako bi se tijekom razvoja novih lijekova, mogli usredotočiti na točno određene tipove NMDA-receptora, što bi omogućilo veću kontrolu područja mozga na koje bi potencijalni lijek mogao djelovati.

Furukawa, Chou i suradnici koristili su metodu poznatu kao krio-elektronska mikroskopija kako bi uhvatili seriju slika receptora, koja omogućuje prikaz njihova oblika do izvanrednih detalja. Neke od slika prikazuju receptore kako primaju glutamat – prirodni neurotransmiter koji „uključuje“ receptore; druge prikazuju receptore aktivirane pomoću molekula korištenih u laboratoriju kako bi potaknule prijenos signala putem NMDA-receptora.

Otkrićem točnog mjesta i vremena kada te molekule stupaju u interakciju, nove slike pomoći će u kreiranju novih terapijskih metoda koje mogu isključiti prekomjerno aktivne NMDA-receptore, ili uključiti one koji nisu dovoljno aktivni.

Izvornik: Chou TH, Kang H, Simorowski N, i sur. Structural insights into assembly and function of GluN1-2C, GluN1-2A-2C, and GluN1-2D NMDARs. Mol Cell. 2022 Dec 1;82(23):4548-4563.e4.

Prevela: Valentina Marinović, dr. med.