Veliki broj publikacija u proteklih nekoliko desetljeća dokazao je povoljan učinak inhibicije renin–angiotenzin–aldosteronskog sustava (RAAS) u kardiovaskularnoj i kroničnoj bubrežnoj bolesti. ACE inhibitori su poboljšali preživljavanje i reducirali morbiditet u hipertenziji, kardijalnoj dekompenzaciji, nakon akutnog infarkta miokarda i usporili napredovanje kronične bubrežne bolesti. Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) su se pokazali jednako učinkoviti kao i ACE inhibitori u kardiovaskularnoj i kroničnoj bubrežnoj bolesti. Danas ACEI i ARB predstavljaju standard liječenja hipertenzije u dijabetičara i bolesnika s kroničnom bolesti bubrega te u smanjivanju proteinurije i usporavanju napredovanja kronične bubrežne bolesti.

Potpuna blokada RAAS-a?

Kako se obje ove skupine lijekova primjenjuju u kardiovaskularnim i bubrežnim bolestima, teorija da je “više=bolje” našla je brojne svoje zagovornike, a temeljila se na činjenici da niti jedan od ovih lijekova ne blokira u potpunosti RAAS i da bi potpunija blokada RAAS-a trebala imati i bolje kliničke učinke. Na shemi RAAS-a vidimo da ACE inhibitori blokadom angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) spriječavaju pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II i time spriječavaju razgradnju bradikinina što ima povoljne vazodilatorne učinke. Međutim, zbog “angiotenzin escape” fenomena i moguće sinteze angiotenzina II kinaznim putem, blokada nije potpuna. Tu se činilo da bi ARB blokadom učinaka angiotenzina II na AT1 receptor trebali kompenzirati "escape” fenomen i imati poboljšan učinak. No, danas znamo da je RAAS puno kompleksniji sustav, a kombinacija ACEI i ARB dovodi do porasta renina za koji se zna da je rizični čimbenik za razvoj infarkta miokarda i moždani udar. Nadalje, blokadom sinteze angiotenzina II, inhibira se negativna povratna sprega što posljedično dovodi do porasta plazmatske koncentracije i aktivnosti renina što bi moglo limitirati učinak ACEI i ARB. Tu je nađeno ključno mjesto za primjenu direktnih inhibitora renina (DRI) koji spriječavaju porast plazmatske aktivnosti renina i inhibiraju negativne učinke renina putem proreninskog receptora. Naravno, ne treba zaboraviti niti na blokatore mineralokortikoidnih receptora.

Kada je analiziran učinak na arterijski tlak, metaanaliza na  434 bolesnika pokazala je malen aditivni učinak na snižavanje arterijskog tlaka uz približno 30%-no snižavanje proteinurije uz kombinacijsko liječenje u bubrežnih bolesnika. Međutim, s obzirom da se radilo o relativno malim studijama kratkog trajanja, postavilo se pitanje kliničkog značenja opaženog efekta te je zaključeno, uzimajući u obzir i da nije dobiven odgovor o sigurnosti primjene kombinacijskog liječenja, da se rutinska primjena ne preporuča u nekompliciranoj hipertenziji. 

Slično pitanje postavljeno je i u bubrežnih bolesnika. Metaanaliza Kunza i sur. dala je slične odgovore. Premda je opaženo daljnje snižavanje proteinurije u kombinacijskom liječenju, dugotrajan učinak na bubrežnu funkciju odnosno progresiju u ESRD ostao je nepoznat.

Onda je došla ONTARGET studija s 25.000 visoko rizičnih bolesnika s poznatom KV bolešću ili dijabetesom. Rezultat je pokazao da je telmisartan podjednako djelotvoran kao i ramipril u visoko rizičnih bolesnika. Kombinacija dva lijeka praćena je s više nuspojava, ali bez veće kliničke koristi. Štoviše, zabilježeno je više nepovoljnih renalnih ishoda (podvostručenje kreatinina, dijaliza) usprkos smanjivanju proteinurije. Slični rezultati nađeni su i u nedijabetičkoj bubrežnoj bolesti.

Temeljem ovih studija možemo reći da kombinacija ACEI i ARB nije učinkovitija od svakog lijeka posebno u usporavanju progresije bubrežne bolesti, početka dijalize ili smrtnog ishoda te da za sada nema dokaza u „hard endpoint“ o kliničkoj koristi liječenja hipertenzija kombinacijom ACEI i ARB. Kao što je navedeno ranije, kombinacijska terapija ne rezultira kompletnom blokadom RAAS-a, dovodi do porasta renina za kojeg se zna da je rizični čimbenik za razvoj KV bolesti i oštećenje bubrega - tu je mjesto djelovanja direktnih inhibitora renina. Pokazali su se učinkoviti u kombinaciji s ARB u snižavanju tlaka i proteinurije u dijabetičkih bolesnika (AVOID studija). No, slična po dizajnu, ALTITUDE studija u kojoj se istraživalo vrijeme do prvog KV incidenta ili ESRD u dijabetičkih bolesnika morala je biti prekinuta zbog veće učestalosti hiperkalijemije, hipotenzije i CVI kada je aliskiren dodan na ACE ili ARB. Blokatori mineralokortikoidnih receptora se za sada ne preporučuju u rutinskoj primjeni u kombinaciji s ACEI ili ARB za renoprotekciju.

Literatura

1. Volpe M et al. Inhibition of the renin-angiotensin-aldosteron system:is there room for dual blockade in the cardiorenal continuum? J Hypertens 2012;30:647
2. Holdiness A e al. Renin angiotensin aldosterone blockade:little to no rationale for ACE inhibitor and ARB combinations Am J Med 2011;124:15
3. Terry KW Ma et al. Renin angiotensin aldosterone system blockade for cardiovascular disease:current status
4. Krause MW et al. Combinationn inhibition of the renin-angiotensin system: is more better ? Kidney Int 2011;80:245
5. Cohen DL et al. Is there added value to adding ARB to ACE inhibitors in the management of CKD