Uvod

Kao jedan od glavnih razloga ulaska ARB-a u kliničku primjenu navodi se njihova odlična podnošljivost, koja je praktički jednaka placebu

Središnja uloga renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) u patofiziologiji kardiovaskularnog sustava jedno je od najbolje i najopsežnije ispitivanih područja u suvremenoj medicinskoj literaturi. Supresija povećane aktivnosti angiotenzina kao glavnog negativnog čimbenika terapijom inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) predstavlja moćan mehanizam prekida začaranog kruga koji vodi od rizičnih čimbenika do razvoja ateroma, ishemije, tromboze, iznenadne srčane smrti, infarkta miokarda, gubitka mišićne mase s remodeliranjem, hipertrofije lijeve klijetke i zatajivanja srca. Navedene su točke djelovanja ACE inhibitora dokumentirale njihovu ulogu kako u primarnoj, tako i u sekundarnoj prevenciji neželjenih kardiovaskularnih događaja kroz čitav kardiovaskularni kontinuum.

ACE inhibitori djeluju na ključni enzim koji posreduje nastanak angiotenzina II, uz istovremenu razgradnju bradikinina. S druge strane, njihovi moderni rođaci, antagonisti angiotenzinskih receptora (ARB) djeluju jedan korak niže u kaskadi, izravno blokirajući receptore na koje se veže angiotenzin II. Specifično, blokiraju podvrstu AT-1 receptora, koji reagiraju na stimulaciju angiotenzinom II. Kao jedan od glavnih razloga ulaska ARB u kliničku primjenu navodi se njihova odlična podnošljivost, koja je praktički jednaka placebu, što je ujedno i glavna komparativna prednost prema ACE inhibitorima. Potonji kao jednu od čestih nuspojava imaju suhi kašalj koji je u prvom redu posljedica učinka smanjenja razgradnje bradikinina.

Kliničke studije o učincima antagonista angiotenzinskih receptora

Glavne indikacije za primjenu ARB-a u većini slučajeva slijede one za ACE inhibitore: arterijska hipertenzija, kronična bubrežna bolest, uključujući dijabetičku nefropatiju, zatajivanje srca, te prevencija moždanog udara. Važeće smjernice za liječenje hipertenzije stavljaju ARB ravnopravno s ostalim klasama u prvu liniju antihipertenzivne terapije.

Usporedba kliničkih studija o učincima ARB-a u odnosu na ACE inhibitore pokazuje da većina, iako ne nužno sve, kliničke studije s ARB-om dokumentiraju korist terapije koja je usporediva sa „zlatnim standardom", ACE inhibitorima.

U kontekstu zatajivanja srca pokazano je da valsartan smanjuje učestalost hospitalizacija zbog zatajivanja srca, dok je kandesartan smanjio kardiovaskularnu smrtnost i hospitalizacije kod bolesnika u NYHA stadiju II-IV i reduciranom istisnom frakcijom lijeve klijetke (LVEF < 40%). Nadalje, studije u CHARM programu s kandesartanom pokazale su povoljan učinak lijeka bilo kao zamjene za ACE inhibitor kod onih koji isti ne podnose (CHARM-Alternative), bilo kao dodatak na postojeću terapiju s ACE inhibitorom (CHARM-Added). Valsartan se kod bolesnika nakon preboljelog infarkta miokarda pokazao neinferiornim u odnosu na ACE inhibitor (kaptopril). Studije RENAAL (losartan) i Jikei Heart study (valsartan) dokumentirale su renoprotektivan učinak ARB kod bolesnika s šećernom bolešću tipa 2, uključujući i usporavanje napredovanja mikroalbuminurije (irbesartan).

Ključna studija s telmisartanom (ONTARGET), koja je po svojem dizajnu i važnosti usporediva s klasičnom HOPE studijom (ramipril), pokazala je jednako smanjenje kardiovaskularnih događaja kod bolesnika na telmisartanu kao i kod onih na ramiprilu. ARB-i su ispitivani i u prevenciji moždanog udara, pa je tako dokumentiran njihov koristan učinak u studijama LIFE (losartan), MOSES (eprosartan) i PRoFESS (telmisartan).

Stoga glavne indikacije za primjenu ARB-a u većini slučajeva slijede one za ACE inhibitore: arterijska hipertenzija, kronična bubrežna bolest (uključujući dijabetičku nefropatiju), zatajivanje srca, te prevencija moždanog udara.

ARB-i u arterijskoj hipertenziji postižu sigurno i značajno smanjenje krvnog tlaka s fascinantno malo nuspojava. Važeće smjernice za liječenje hipertenzije stavljaju ARB ravnopravno s ostalim klasama u prvu liniju antihipertenzivne terapije. Odlučujući čimbenici odabira lijeka (ACE inhibitor vs ARB) su podnošljivost i cijena (tipično viša za ARB).

Dvije glavne studije koje su ispitivale ARB (valsartan) kod bolesnika sa zatajivanjem srca - Val-HeFT i VALIANT - pokazale su ekvivalentan učinak ARB-a u usporedbi s ACE inhibitorom. Ponovno, argumenti za propisivanje ARB-a kod ove skupine bolesnika su postizanje jasnih pozitivnih učinaka bez, odnosno s vrlo malo mogućih nuspojava. Nadalje, glavni negativni učinci aktivacije RAAS sustava u zatajivanju srca posredovani su receptorima angiotenzina II podvrste AT-1, upravo onima koje ARB-i specifično i selektivno blokiraju.

Glavne mjere upozorenja, odnosno ograničenja u primjeni koje vrijede za ACE inhibitore - trudnoća i bilateralna stenoza renalnih arterija, odnose se jednako i na ARB.

Farmakološke značajke telmisartana

Dnevna doza telmisartana je 40 do 80 mg jednokratno jer ima dugo vrijeme polueliminacije od 24 sata. Jedinstvena značajka telmisartana je i njegova izrazita lipofilnost, što omogućuje dobro prodiranje u tkiva. Telmisartan ne podliježe razgradnji putem sustava citokroma P450 što smanjuje broj interakcija.

Farmakokinetske specifičnosti telmisartana unutar obitelji ARB-a uključuju nepostojanje aktivnog metabolita (telmisartan nije pro-drug, nego aktivan lijek) i vrlo dugo vrijeme polueliminacije od 24 sata. Doziranje je u skladu s time 40 do 80 mg jednom dnevno. Jedinstvena značajka telmisartana je i njegova izrazita lipofilnost, što omogućuje dobro prodiranje u tkiva. Nadalje, lijek ne podliježe razgradnji putem sustava citokroma P450, pa stoga nema niti interakcija koje bi bile s time povezane.

Prednosti farmakokinetike telmisartana povezuju se i s optimalnom diurnalnom kontrolom tlaka. Naime, dobro je poznato da neželjeni kardiovaskularni događaji pokazuju određene pravilnosti rasporeda unutar dana, pa se tako najveći broj događaja opaža u ranijim jutarnjim satima i nakon buđenja. U liječenju hipertenzije često se upotrebljavaju lijekovi koji se daju jednom dnevno, tipično ujutro, kako bi se povećala suradljivost bolesnika u uzimanju terapije. S druge strane, podaci o regulaciji krvnog tlaka antihipertenzivima koji se daju jednom dnevno (ujutro) pokazuju da jedan značajan dio bolesnika koji se na ambulantnim kontrolama kod liječnika tijekom dana doimaju dobro kontroliranima, zapravo to nisu. Naime, podaci iz 24-satnog mjerenja krvnog tlaka (holtera RR-a) pokazuju da oni ranije tijekom dana, u jutarnjim satima, nakon buđenja, imaju dobro reguliran tlak u manje od 50% slučajeva! Stoga je adekvatna, istinska 24-satne kontrola krvnog tlaka lijekom koji se daje jednom dnevno, od velike važnosti, što se jasno naglašava i u smjernicama za liječenje hipertenzije.

Budući da telmisartan ima jedno od najdužih vremena polueliminacije u klasi, pretpostavljeno je da će omogućiti željenu optimalnu kontrolu krvnog tlaka kroz čitav dan, posebice u jutarnjim satima. Ova je pretpostavka potvrđena u ispitivanjima telmisartana u usporedbi s antagonistom kalcijevih kanala (amlodipinom), ACE inhibitorom, ramiprilom i losartanom, pri čemu je ambulantnim 24-satnim mjerenjem krvnog tlaka potvrđen superioran učinak telmisartana upravo tijekom posljednja 4 sata intervala doziranja.

S aspekta farmakodinamike, telmisartan ima dvojak učinak, tj. osim antagonista AT-1 receptora, također je agonist peroksisomskog proliferator-aktivirajućeg receptora-g (PPAR-g). Ovaj potonji učinak povezuje se sa superiornim smanjenjem mikroalbuminurije pri jednakom smanjenju krvnog tlaka u usporedbi s valsartanom.

Dobro je poznata činjenica da se kod više od polovice bolesnika s hipertenzijom ciljne vrijednosti i kontrola krvnog tlaka ne mogu postići monoterapijom. Kombinacija dvije klase antihipertenziva često nudi prednost postizanja komplemetarnog, aditivnog učinka različitih mehanizama djelovanja, pri čemu se smanjuje vjerojatnost o dozi ovisnih nuspojava koje bi bile povezane s povećanjem doze pojedinog preparata. Najčešća formulacija je ACE-inhibitor ili ARB u fiksnoj kombinaciji s diuretikom. Telmisartan se primjenjuje u kombinaciji s hidroklorotiazidom u dozi od 12,5mg.

Klinička ispitivanja s telmisartanom

Skupina bolesnika na telmisartanu ili kombinaciji ramiprila i telmisartana pokazala je veće smanjenje srednje vrijednosti krvnog tlaka od onih koji su primali ramipril.

Studija DETAIL ispitivala je učinke telmisartana u dozi od 80 mg jednom dnevno u usporedbi s enalaprilom (20 mg jednom dnevno) kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i ranom nefropatijom. Konačni ishod bila je promjena stope glomerularne filtracije nakon razdoblja praćenja od 5 godina. Pokazano je da je telmisartan bio jednako učinkovit u dugotrajnoj renoprotekciji kod bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti.

Središnja studija s telmisartanom ONTARGET nastala je na pozadini činjenice da ACE inhibitori smanjuju pobol i smrtnost od kardiovaskularnih uzroka kod bolesnika s vaskularnom bolešću ili visokorizičnom šećernom bolešću, s idejom ispitivanja učinkovitosti ARB-a u ovoj populaciji bolesnika. Uspoređen je ramipril u dozi od 10mg s telmisartanom u dozi od 80 mg jednom dnevno, kao i skupina bolesnika koji su primali oba lijeka (ACE inhibitor + ARB). Kao primarni konačni ishod zadana je kombinacija kardiovaskularne smrtnosti, infarkta miokarda, moždanog udara ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca. Skupina bolesnika na telmisartanu ili kombinaciji ramiprila i telmisartana pokazala je veće smanjenje srednje vrijednosti krvnog tlaka od onih koji su primali ramipril. Nakon srednjeg razdoblja praćenja od 56 mjeseci nije bilo razlike u primarnom ishodu između skupina. Međutim, u usporedbi s ramiprilskom skupinom, bolesnici koji su primali telmisartan imali su značajno manju učestalost nuspojava kašlja i angioedema. Ispitivanje je zaključilo da je telmisartan jednako učinkovit kao „zlatni standard" ramipril u „HOPE-dozi", uz manju učestalost nuspojava.

Placebo-kontrolirane studije TRANSCEND i PRoFESS pružile su dodatne dokaze učinkovitosti telmisartana u prevenciji kardiovaskularnih događaja, pri čemu je ispitivanje TRANSCEND također pokazalo da je telmisartan bio odlično podnošljiv kod bolesnika s visokim vaskularnim rizikom koji su bili intolerantni na ACE inhibitor.

Sažetak

Telmisartan je čvrsto etabliran antagonist angiotenzinskih receptora tipa 1 s indikacijom u zemljama EU za smanjivanje kardiovaskularnog pobola u sekundarnoj prevenciji ili šećernoj bolesti tipa 2 s dokumentiranim oštećenjem ciljnih organa, kao i liječenje arterijske hipertenzije. Klinička ispitivanja jasno su pokazala učinkovitost terapije telmisartanom u prevenciji neželjenih kardiovaskularnih događaja kod rizičnih bolesnika. Terapija je indicirana kao alternativa ACE inhibitorima ili kod bolesnika koji dokumentirano ne podnose ACE inhibitore.

Literatura

1. Dzau V. The cardiovascular continuum and renin-angiotensin-aldosterone system blockade. J Hypertens Suppl 2005; 23:S9-S17
2. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARMOverall programme. Lancet 2003; 362:759-766
3. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-convertingenzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-776
4. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362:767-771
5. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362:777-781
6. Lacourcière Y, Lenis J, Orchard R, et al. A comparison of the efficacy and duration of action of the angiotensin II receptor blocker telmisartan to amlodipine. Blood Press Monit 1998;3:295-302.
7. Lacourcière Y, Neutel J, Koval SE, et al. A prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan vs ramipril in mild-to-moderate hypertensives using ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2004;44:576.
8. Lacourcière Y, Neutel J, Davidai G, et al. A multicenter, 14-week study of telmisartan and ramipril in patients with mild-to-moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens 2006;19:104-12
9. Mallion JM; Siché JP, Lacourcière Y, et al. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999;13:657-64.
10. Williams B, Gosse P, Lowe L, et al. The prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan versus ramipril using ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA I). J Hypertens 2006;24:193-200.
11. Opie LH, Pfeffer MA. Inhibitors of ACE, ARB, aldosterone and renin. In: Opie LH, Gersh BJ. Drugs for the heart, Saunders, 2009.
12. Jelaković B. Smjernice za dijagnosticiranje i liječenje arterijske hipertenzije 2007. Radne skupine Europskog društva za hipertenziju i Europskog kardiološkog društva. Kardio list. 2007;2(12):79-81.
13. Schrader J, Luder S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005;36:1218-24
14. Frampton JE. Telmisartan: A Review of its Use in Cardiovascular Disease Prevention. Drugs 2011;71(6):651-677.
15. Anthony HB et al. for the Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study Group (DETAIL). Angiotensin-Receptor Blockade versus Converting-Enzyme Inhibition in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952-61.
16. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. N Engl J Med 2008;358:1547-59.