Uvod

Srčani sindrom ne smije se poistovjetiti s metaboličkim sindromom X koji se odnosi na bolesnike s prekomjernom tjelesnom težinom, inzulinskom rezistencijom ili šećernom bolesti, hipertenzijom i dislipidemijom.

Među bolesnicima koji se zbog anginoznih tegoba podvrgavaju koronarografiji, 10 do 30% ima normalne ili skoro normalne epikardne koronarne arterije na angiografiji. “Srčani sindrom X“ karakteriziraju:

a) naporom uzrokovana angina,

b) normalan izgled koronarnih arterija na koronarografiji,

c) depresija ST-spojnice koja ukazuje na miokardnu ishemiju tijekom spontane ili provocirane angine,

d) odsutnost spontanog ili provociranog spazma koronarnih arterija,

e) odsutnost kardijalne (hipertrofična ili dilatativna kardiomiopatija) ili sustavne (arterijska hipertenzija ili dijabetes) bolesti potencijalno udružene s mikrovaskularnom disfunkcijom (1).

Ovaj termin u uporabi je još od 1973. godine, kada je Kemp sindromom X označio ishemijske promjene na EKG-u i anginu induciranu atrijalnom stimulacijom kod osoba s kroničnom stabilnom anginom i normalnom koronarografijom (2).

Srčani sindrom ne smije se poistovjetiti s metaboličkim sindromom X koji se odnosi na bolesnike s prekomjernom tjelesnom težinom, inzulinskom rezistencijom ili šećernom bolesti, hipertenzijom i dislipidemijom.

Epidemiologija

U populaciji bolesnika s uvjerljivim anginoznim tegobama i dokazanom ishemijom miokarda, oko 10 do 30% ima uredan nalaz na koronarnim arterijama ili nesignifikantne stenozirajuće promjene sa suženjem lumena manjim od 50%. Od brojnih studija posebno su zanimljivi rezultati studije CASS (eng. Coronary Artery Surgery Study), u kojoj je na 21 487 koronarografija, 19% bilo s urednim nalazom.

Etiopatogeneza

Sindrom X karakteriziraju dvije abnormalnosti: mikrovaskularna disfunkcija i abnormalna percepcija boli (1).

Mikrovaskularna disfunkcija

Pokazano je da ti bolesnici imaju narušenu vazodilatatornu rezervu drugih krvnih žila i hipersenzitivnost dišnih putova, što ukazuje na zahvaćenost glatke muskulature, sustavne cirkulacije i drugih organa.

Bolesnici s boli u prsima i angiografski normalnim koronarnim arterijama bez dokaza o spazmu velikih krvnih žila, mogu pokazati abnormalno smanjen kapacitet redukcije koronarne rezistencije i povećanja koronarnog protoka kao odgovor na tjelesno opterećenje, dipiridamol i atrijalnu stimulaciju (pacing). Kod njih se javlja pojačan odgovor na vazokonstriktorne stimuluse i narušen odgovor na intrakoronarno primjenjen papaverin. U osnovi ovih poremećaja nalazi se abnormalnost malih krvnih žila nevidljivih na koronarografiji. Smanjena vazodilatatorna rezerva u mikrocirkulaciji može biti udružena s naporom-induciranim regionalnim poremećajima kontraktilnosti ili poremećajima dijastoličke funkcije. Smanjena koronarna rezerva može uzrokovati abnormalnost perfuzije koja se može otkriti PET-om. Pokazano je da ti bolesnici imaju narušenu vazodilatatornu rezervu drugih krvnih žila i hipersenzitivnost dišnih putova, što ukazuje na zahvaćenost glatke muskulature, sustavne cirkulacije i drugih organa (3,4).

Mikrovaskularna disfunkcija podrazumijeva endotel-zavisne (acetilkolin) i endotel-nezavisne (dipiridamol, paparverin) poremećaje vazodilatacije dokazane različitim metodama (termodilucija, IVUS-doppler, PET, NMR). Koronarni vazokonstriktori (ergonovin, “cold pressor test”, hiperventilacija, “handgrip”, acetilkolin) izazivaju simptome i pokazuju znakove ishemije kod značajnog broja pacijenata.

Mehanizam mikrovaskularne disfunkcije odgovoran za smanjenu koronarnu rezervu, dovoljan za izazivanje rasutih žarišta miokardne ishemije tijekom stimulacije (pacing), može biti višestruk (1,5). Povećana lokalna produkcija endotelina, smanjena produkcija NO-a, povećana stimulacija alfa-adrenergičkih receptora ili neuropeptida Y, povećana reaktivnost na konstriktorne stimuluse ili strukturne promjene koronarne mikrocirkulacije, sve su to mehanizmi koji naizgled upućuju na mikrovaskularnu disfunkciju, ali nisu prisutni kod svih bolesnika. Također, primarna produkcija slobodnih kisikovih radikala može uzrokovati vaskularne promjene, uključujući i inhibiciju produkcije NO-a, hipersenzitivnost na vazokonstriktorne stimuluse i adheziju leukocita za endotel, što povratno može povećati odgovor mikrocirkulacije na konstriktorne stimulanse, što predstavlja potencijalni vazokonstriktorni začarani krug (6). Abnormalna endotelna funkcija i povećan tonus simpatikusa također mogu biti uzrok mikrovaskularne disfunkcije. Mikrovaskularnu disfunkciju može izazvati i pojačana aktivnost Na-H kanala, uslijed povećane osjetljivosti glatke muskulature na vazokonstriktore (1). Najnoviji podatci ukazuju na ulogu intracelularne rho-kinaze pri pojačavanju vazokonstrikcije zbog preopterećenosti glatkih mišićnih stanica kalcijem (1).

Patogenetsku ulogu ima i inflamacija; uočeno je povećanje markera inflamacije u usporedbi sa zdravom kontrolnom grupom i nađena je (Cosin-Sales i sar.) korelacija između vrijednosti CRP-a (Cosin-Sales i sur.) te kliničkih i EKG znakova bolesti (7).

Poremećaj percepcije boli

Smatra se da je sindrom X zapravo kortikalni bolni sindrom uslijed procesa koji ubrzava transmisiju stimulusa u području za bol u korteksu koji se obično blokiraju na subkortikalnom nivou.

Postoje podatci koji upućuju da je percepcija boli kod ove skupine bolesnika izraženija. Oni imaju nizak prag tolerancije na bol tijekom ishemije uzrokovane naporom, na test na hladnoću ili električne stimulacije kože. Pokazuju i abnormalnu osjetljivost na manipulaciju kateterom, tijekom ubrizgavanja slane otopine u atrij, stimulaciju (pacing) vrha desne klijetke ili ubrizgavanja kontrasta u lijevu koronarnu arteriju. Pretpostavlja se da oslobađanje velike koncentracije adenozina u ishemičnim područjima stimulacijom receptora za bol, može objasniti uzork nastanka pojačanog osjeta boli.

Smatra se da je sindrom X zapravo kortikalni bolni sindrom uslijed procesa koji ubrzava transmisiju stimulusa u području za bol u korteksu koji se obično blokiraju na subkortikalnom nivou. Hiperreaktivnost srčanih receptora za bol, abnormalna transmisija i/ili modulacija bolnih signala na subkortikalnom nivou ili različite kombinacije ovih poremećaja mogu doprinijeti abnormalnoj aktivaciji specifičnih cerebralnih regija (1,9,10). Bez obzira na lokalizaciju, uzrok neuralne abnormalnosti je još uvijek nedovoljno jasan. Pretpostavlja se i uzročna veza između mikrovaskularne disfunkcije i pojačane bolne percepcije kardijalnih stimulusa. Bazirano na podatcima koji pokazuju da je kod mnogih pacijenata koji pokazuju značajna funkcionalna abnormalnost srčanih adrenergičnih živčanih vlakana, pretpostavljeno je da ponavljane epizode miokardne ishemije mogu izazvati funkcionalne alteracije srčanih aferentnih živčanih završetaka, rezultirajući povećanom reaktivnošću na uobičajene nesvjesne stimuluse. Inflamatorne ili metaboličke abnormalnosti mogu zahvatiti srčane aferentne živčane završetke. Abnormalna funkcija eferentnih srčanih adrenergičnih vlakana može negativno utjecati na mikrovaskularnu funkciju i koronarni protok. Moguće je da u nekim slučajevima koronarna mikrovaskularna disfunkcija i abnormalna percepcija boli predstavljaju nezavisne poremećaje i sindrom X postaje manifestan zbog mikrovaskularne abnormalnosti koja se javlja kod bolesnika s pojačanom osjetljivošću na bol. Bez obzira na uzrok i mehanizam, pojačana osjetljivost na bol povećava učestalost pojave kliničkih manifestacija, smanjujući kvalitetu života ovih bolesnika. Redukcija agregacije trombocita pri naporu kod bolesnika sa sindromom X ukazuje na protektivni efekt suprotan onom kod stresom induciranog akutnog koronarnog sindroma. Odgovor trombocita na napor može pomoći distinkciji između bolesnika s opstruktivnom koronarnom bolešću i onih s normalnom koronarografijom (11,12).

Disfunkcija miokarda

Endokardnom biopsijom je pokazano bubrenje mitohondrija u miokardnim stanicama ili hipertrofija i “patchy” fibroza.

Neki radovi ukazuju i na strukturne promjene miokarda u ovom sindromu, odnosno na komponente kardiomiopatije kod ovog sindroma (8). Endokardnom biopsijom je pokazano bubrenje mitohondrija u miokardnim stanicama ili hipertrofija i “patchy” fibroza. Iako ovi bolesnici imaju normalan odgovor komore na napor, kod značajnog broja zabilježen je pad EF-a. Bolesnici s abnormalnom koronarnom rezervom najčešće imaju i nenormalan odgovor klijetke i 2/3 onih sa LBBB-om pokazuju naporom induciranu disfunkciju lijeve klijetke. Prisustnost LBBB-a u mirovanju ili tijekom napora identificira podgrupu kod koje se javlja rizik od kronične redukcije funkcije LK. Romeo i sur. pokazali su relativno veliku učestalost hipertenzije kod ovih bolesnika. Analizirajući ovu populaciju mogu se formirati tri grupe: bolesnici s ishemijom koji ostaju stabilni, s ili bez pogoršavanja bola u prsima; bolesnici s graničnom hipertenzijom; bolesnici s ranom kardiomiopatijom. Sve to ukazuje na činjenicu da dugoročna prognoza i nije tako povoljna kao što se mislilo (13).

Klinička slika

Veliki broj bolesnika ima različite forme atipične boli u prsima. Bol može biti inducirna naporom, različitog je trajanja i intenziteta. Nitroglicerin često ne prekida bol kao kod klasične angine pektoris.

Bolest se češće javlja kod žena (70%), u predmenopauzi, prosječne starosti oko 50 godina. Manje od polovice ima tipičnu anginu pektoris. Veliki broj ima različite forme atipične boli u prsima. Bol može biti inducirna naporom, različitog je trajanja i intenziteta. Nitroglicerin često ne prekida bol kao kod klasične angine pektoris. Iako je bol atipična, može biti jaka i onesposobljavajuća. I pored dobre prognoze, ovaj sindrom može znatno smanjiti kvalitetu života.

Kod nekih pacijenata preokupacija vlastitim zdravljem može biti udružena s bolom u prsima kao i paničnim stanjem.

Približno 1/3 bolesnika pati od arterijske hipertenzije. Prisutnost hipertrofije može klasificirati pacijente u grupu s hipertenzivnom bolešću srca, koja rezultira sličnim sindromom s bolom u prsima i može se preklopiti sa sindromom X.

Dijagnostički postupak

Kod mnogih pacijenata bol u prsima perzistira i zahtijeva trajnu terapiju.

Depresija ST segmenta na testu stresa (ergometrija) je osnovna karakteristika sindroma X i jedan je od dijagnostičkih kriterija. Više od 50% bolesnika sa sindromom X ima ishemijsku ST depresiju. Kod mnogih bolesnika test se prekida zbog zamora ili nelagodnosti u prsima. Bol u prsima praćena ST depresijom zabilježena je kod 2/3 bolesnika, ali ne i u kontrolnoj grupi tijekom infuzije vazodilatatora papaverina. Abnormalnosti tijekom perfuzije sa talijem često su zabilježene kod bolesnika sa sindromom X, ali nije nađena odgovarajuća korelacija između veličine defekta, pozitivnosti testa i tolerancije na test. Funkcija lijeve klijetke je normalna u mirovanju i tijekom testa, mada se kod izvjesnog broja bolesnika registrira smanjenje EF-a ili pojava regionalnih poremećaja motiliteta tijekom napora.

Kod mnogih pacijenata postoji nalaz abnormalnosti perfuzije i ishemije za koju se smatra da je posljedica abnormalnosti mikrovaskulature.

Metabolički pokazatelji stresom inducirane ishemije uključujući transmiokardnu produkciju laktata, desaturaciju kisika u koronarnom sinusu, smanjenje pH, kao i smanjenje visokoenergetskih fosfata na NMR-u, dokazani su kod 20% bolesnika sa sindromom X (8). Oslobađanje produkata lipidne peroksidacije u glavnu kardijalnu venu tijekom stimulacije ukazuje na ishemijsko porijeklo angine i EKG promjena u sindromu X i ima veću senzitivnost za detekciju malih žarišta miokardne ishemije u odnosu na produkciju laktata. Mjerenje markera ishemijsko-reperfuzijskog oštećenja otvara nova područja istraživanja uzroka sindroma X u cilju razvoja dijagnostičkih i terapijskih pristupa (6). Dijagnoza sindroma X se postavlja kada se isključi kritična opstrukcija epikardnih koronarnih arterija kod pacijenata koji osjećaju nelagodnost u prsima tijekom napora i ST depresiju na testu ergometrije (14).

Ostali uzroci nelagode u prsima slične angini, ali koja nije posljedica srčane bolesti, kao što su poremećaj motiliteta jednjaka, fibromijalgija i kostohondritis, također moraju biti isključeni.

Kod pacijenata s kliničkom slikom koja odgovara "varijant" angini, koronarni spazam se isključuje odsustvom ST elevacije tijekom anginoznih tegoba ili provokativnim testom. Tehnikama kojima se prati perfuzija miokarda, mogu se registrirati mjestimična abnormalnost kao odgovor mikrovaskulature na napor, koji može voditi reduciranom koronarnom protoku u različitim dijelovima miokarda. Intermedijarna prognoza pacijenata sa sindromom X je odlična. CASS registar pokazuje  sedmogodišnje preživljavanje od 96% kod bolesnika s angionoznim bolom u prsima, normalnom koronarografijom i EF>50%. Dugotrajno praćenje pokazuje da funkcija klijetke ostaje normalna, iako je bilo radova koji su pokazali progresivnu disfunkciju lijeve klijetke. Kod mnogih pacijenata bol u prsima perzistira i zahtijeva trajnu terapiju.

Literatura

1. Crea F., Lanza A.G.: Angina pectoris and normal coronary arteries: cardiac syndrome X. Heart 2004;90:457–63.

2. Pai PY, Liu FY, Kao A, Lin CC, Lee CC: A Higher Prevalence of Abnormal Regional     Cerebral Blood Flow in Patients With Syndrome X and Abnormal Myocardial Perfusion. Jpn Heart J 2003; 44: 145-52

3. Gersh JB, Braunwald E, Rutherford DJ: Chronic Coronary artery disease. In Braunwald (editor): Heart disease: A Textbook of cardiovascular medicine. 5th ed. W.B. Saunders company, 1997, 1289.

4. Chilian W, Gutterman D: Prologue: new insights into the regulation of the coronary microcirculation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279: H2585-H2586.

5. Rosen DS, Camici GP: Endothelium-Dependent and -Independent Perfusion Reserve and the Effect of L-Arginine on Myocardial Perfusion in Patients With Syndrome X. Circulation. 2000;101:e205.

6. Buffon A, Rigattieri S, Santini AS, Ramazzotti V, Crea F, Giardina B, Maseri A: Myocardial ischemia-reperfusion damage after pacing-induced tachycardia in patients with cardiac syndrome X. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;279: H2627-H2633.

7. Arroyo-Espliguero R, Mollichelli N, Avanzas P, Zouridakis E, Newey RV, Nassiri KD, Kaski CJ: Chronic inflammation and increased arterial stiffness in patients with cardiac syndrome X. European Heart Journal 2003; 24: 2006–11

8. Schlant C. R. and Alexander W. R.: Diagnosis and Management of Chronic Ischemic Heart Disease. In: Schlant C. R. and Alexander W. R. (editors): Hurst′s The Heart, 8th edition. New York, McGraw.Hill, 1994, 1055.

9. Lanza GA, Crea F: The complex link between brain and heart in cardiac syndrome X. Heart 2002;88:328-30

10. Lanza AG, Giordano A, Pristipino C et al.: Abnormal Cardiac Adrenergic Nerve Function in Patients With Syndrome X Detected By [123I]Metaiodobenzylguanidine Myocardial Scintigraphy .Circulation 1997;96:821- 6.

11. Lanza GA, Andreotti F, Sestito A, Sciahbasi A, Crea F, Maseri A: Platelet aggregability in cardiac syndrome X. European Heart Journal 2001; 22: 1924–30

12. Editorials: Platelet aggregability in syndrome X: a role for adenosine. European Heart Journal 2001;22: 1844–5

13. Shintani S, Nishiyama Y, Yamamoto K, Koga Y: Different Long-Term Course Between Chest Pain and Exercise-Induced ST Depression in Syndrome X. Jpn Heart J 2003; 44: 471-9.

14. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable   Angina and Non–ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina).

American College of Cardiology-www.acc.org

American Heart Association - www.americanheart.org