Uvod

Nazivom se naglašava njihovo zajedničko svojstvo u smanjivanju kaliureze, naspram diuretika Henleove petlje i tiazidskih diuretika koji povećavaju kaliurezu. I

Diuretici koji štede kalij danas se široko primjenjuju u medicini. Obuhvaćaju blokatore mineralokortikoidnog receptora (MR) spironolakton i eplerenon te blokatore epitelnog kanalića za natrij (ENaC – od engl. “Epithelial sodium channel“) amilorid i triamteren. Nazivom se naglašava njihovo zajedničko svojstvo u smanjivanju kaliureze, naspram diuretika Henleove petlje i tiazidskih diuretika koji povećavaju kaliurezu. Indikacije obuhvaćaju stanja obilježena hipersekrecijom aldosterona, bilo da se radi o autonomnoj hipersekreciji (primarni aldosteronizam) ili o pojačanom lučenju uslijed smanjenog apsolutnog ili efektivnog intraarterijskog volumena (sekundarni aldosteronizam). Rjeđe indikacije obuhvaćaju pseudohiperaldosteronizam – poremećaj s kliničkom slikom aldosteronizma kod kojega su reninska aktivnost plazme i aldosteron sniženi, a ne povišeni te sindrom prividnog suviška mineralokortikoida – poremaćaj uzrokovan urođenim ili stečenim manjkom enzima koji u bubregu normalno inaktivira kortizol. Uslijed nesmetanog djelovanja kortizola na MR dolazi do kliničke slike aldosteronizma.

Radi se stoga o heterogenoj skupini stanja kod kojih različiti lijekovi kojima je zajedničko svojstvo blokada učinaka aldosterona imaju različiti terapijski učinak.

U tekstu koji slijedi bit će prikazano djelovanje i patogeni učinak suviška aldosterona, u osnovnim crtama predstavljene grupe lijekova kojima se postiže blokada djelovanja aldosterona te glavna klinička stanja u kojima se oni primjenjuju, s naglaskom na razlike u njihovoj primjeni u pojedinim entitetima. 

Djelovanje i patogeni učinak suviška aldosterona

Prekomjerna sekrecija aldosterona u stanjima obilježenim smanjenjem efektivnog intraarterijskog volumena dovodi do prekomjerne retencije soli i vode te do klinički vidljivih edema.

Aldosteron je hormon kojega luče stanice zone glomeruloze kore nadbubrežne žlijezde. Prvi korak u poticanju lučenja aldosterona je smanjenje intravaskularnog volumena (apsolutno ili relativno), što dovodi do simpatikusom posredovanog lučenja renina. Radi se o enzimu čija se aktivnost u plazmi može mjeriti (reninska aktivnost plazme) i koji dovodi do pretvorbe angiotenzinogena u angiotenzin I. Njega pak angiotenzin konvertirajući enzim (ACE) pretvara u angiotenzin II, pod čijim se utjecajem pojačano luči aldosteron. Ukratko, zbog smanjenja intravaskularnog volumena dolazi do aktivacije RAAS-a (od engl. “renin-angiotensin-aldosterone system“) koji dovodi do periferne vazokonstrikcije (učinak angiotenzina II) i zadržavanja soli i vode te urinarne ekskrecije kalija i protona djelovanjem na tubularne stanice bubrega (učinak aldosterona), kako je prikazano na slici 1. Stoga aktivacija RAAS-a dovodi do očuvanja tlaka i intravaskularnog volumena, što su primarno učinci aldosterona, i to pod cijenu poremećaja homeostaze kalija i pH krvi. Autonomno lučenje aldosterona predvidivo dovodi do hipertenzije, hipokalemije i metaboličke alkaloze – karakterističnog trijasa aldosteronizma. Metabolička alkaloza je dijelom direktni učinak aldosterona na distalnu acidifikaciju urina, a dijelom posredni učinak hipokalemije. Prekomjerna sekrecija aldosterona u stanjima obilježenim smanjenjem efektivnog intraarterijskog volumena dovodi do prekomjerne retencije soli i vode te do klinički vidljivih edema. ¹

Blokatori mineralokortikoidnih receptora

Osnovna razlika između eplerenona i spironolaktona je u tome što je djelovanje eplerenona selektivnije. Za razliku od spironolaktona pokazuje veću specifičnost za mineralokortikoidne receptore te se slabije veže za progesteronske i androgenske receptore.

Najčešće korišteni diuretici iz ove skupine su (stariji) spironolakton i (noviji) eplerenon. Mehanizam djelovanja im je zajednički: kompeticija s aldosteronom za vezanje na MR. Posljedično dovode do povećanja diureze i zadržavanja kalija i vodikovih iona. Za nastup i prestanak učinka ovih lijekova potrebno je nekoliko dana zbog toga što se mehanizam djelovanja temelji na promjeni ekspresije gena koji kodiraju za proteine odgovorne za prijenos elektrolita u sabirnim tubulima bubrega. Dodatan razlog za spori prestanak učinka spironolaktona je činjenica da se u organizmu ekstenzivno metabolizira u aktivne metabolite koji imaju dugo poluvrijeme eliminacije. Zbog toga se titracija doze spironolaktona i eplerenona vrši nakon što je prošlo 4-6 dana od posljednje promjene doze, i to uz prethodnu provjeru razine kalija u serumu.

Za spironolakton je karakterističan vrlo veliki raspon doziranja koji se kreće od 12,5 ili 25 mg (primjerice u sistoličkom zatajenju srca) do čak 400 mg (u nekim slučajevima ciroze jetre). S druge strane, raspon doze eplerenona je od 25 do 100 mg.

Glavna bojazan od primjene ovih lijekova je razvoj hiperkalemije i uz nju vezanih aritmija. Zbog toga su kontraindicirani kod težeg oštećenja bubrežne funkcije ili hiperkalemije, a oprez kod primjene ovih lijekova potreban je kod svih bolesnika podložnih hiperkalemiji, poput starijih osoba, osoba s dijabetesom, bolesnika koji primaju ACE inhibitore, blokatore angiotenzinskih receptora, beta blokatore, aliskiren itd.

Osnovna razlika između eplerenona i spironolaktona je u tome što je djelovanje eplerenona selektivnije. Za razliku od spironolaktona pokazuje veću specifičnost za MR te se slabije veže za progesteronske i androgenske receptore. S druge strane, spironolakton je po molekularnoj strukturi sličan progesteronu te pokazuje progesteronske i antiandrogenske efekte. Time se objašnjava činjenica da za razliku od spironolaktona eplerenon ne dovodi do ginekomastije, poremećaja menstruacijskog ciklusa i pada libida.² Nadalje, eplerenon se metabolizira primarno putem CYP3A4 enzima hepatalnog mikrosomalnog sustava pa rizik nuspojava uz eplerenon raste uz paralelnu primjenu lijekova koji inhibiraju navedeni enzim, poput azola. Dapače, primjena eplerenona je uz snažne inhibitore CYP3A4 kontraindicirana. Navedena interakcija nije opisana uz spironolakton.         

Osnovna razlika prema blokatorima ENaC je u tome što blokiraju djelovanje aldosterona i izvan bubrega, budući da su MR smješteni i u drugim tkivima, poglavito miokardu, krvnim žilama i mozgu. 

Blokatori epitelnog kanalića za natrij

Ovi se diuretici vrlo često koriste u fiksnim kombinacijama s tiazidskim diureticima u terapiji hipertenzije, jer dovode do pojačanja diuretskog učinka i smanjuju kaliurezu uzrokovanu tiazidima.

Ovoj grupi lijekova pripadaju amilorid i triamteren, a mehanizam im je zajednički: blokada epitelnog kanalića za natrij u stanicama sabirnog tubula bubrega. Time dolazi do inhibicije djelovanja aldosterona na bubreg. Zbog navedenog ranije opisani rizik od hiperkalemije uz primjenu blokatora MR vrijedi i za blokatore ENaC.

Amilorid i triamteren se razlikuju po svojoj farmakokinetici. Dok se amilorid prvenstveno eliminira u nepromijenjenom obliku, triamteren se metabolizira u jetri u aktivni metabolit koji se izlučuje urinom. Stoga, do prekomjernog učinka triamterena može doći i u zatajenju jetre i u zatajenju bubrega, dok se poluvrijeme eliminacije amilorida produljuje samo kod oštećenja bubrežne funkcije.

Triamteren i amilorid se značajno strukturno razlikuju. Triamteren je po kemijskoj strukturi pteridin, zbog čega djeluje kao slabi antagonist folne kiseline, što kod predisponiranih bolesnika (primjerice oboljelih od ciroze jetre) može dovesti do megaloblastoze. Također, za razliku od amilorida triamteren može kristalizirati u urinu i dovesti do nefropatije i nefrolitijaze, pogotovo kod osoba s anamnezom nefrolitijaze.

Uspoređujući amilorid i triamteren, može se reći da je amilorid bolje proučen te zbog toga i povoljnijih farmakokinetskih karakteristika, češće upotrebljavan.

Ovi se diuretici vrlo često koriste u fiksnim kombinacijama s tiazidskim diureticima u terapiji hipertenzije, jer dovode do pojačanja diuretskog učinka i smanjuju kaliurezu uzrokovanu tiazidima. Valja istaknuti da amilorid ima dvije posebne indikacije po kojima se bitno razlikuje od blokatora MR: litijem uzrokovani dijabetes insipidus i Liddleov sindrom. ³

Literatura

1. Up To Date database Topic 7290 Version 5.0

2. Struthers A, Krum H, Williams GH. A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone. Clin Cardiol. 2008 Apr;31(4):153-8.

3. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11^th edition, Chapter 28, Diuretics