Uvod

Kardiovaskularne bolesti (KVB) uz zatajenje srca (ZS) i kronična bubrežna bolest (KBB) česta su komorbidna stanja sa značajnim utjecajem na ishode takvih bolesnika.

Kronična bubrežna bolest obilježena je dugoročnim i progresivnim pogoršanjem bubrežnih funkcija, uključujući one ekskrecijske, endokrine i homeostatske. Kardiovaskularne bolesti najčešće u konačnici uvode u srčano zatajivanje koje može biti različitog oblika (srčano popuštanje s reduciranom ejekcijskom frakcijom - HRrEF, s umjereno reduciranom ejekcijskom frakcijom - HFmrEF i s očuvanom ejekcijskom frakcijom - HFpEF) te se prezentirati klinički različitim intenzitetom (klinički stadiji NYHA I-IV). Komorbiditet ova dva ključna organa - kardiorenalni sindrom (KRS) povezan je s lošijim ishodima, povećanim brojem hospitalizacija, velikim troškovima zbrinjavanja kroz nadomještanje bubrežne funkcije dijalizom ili transplantacijom bubrega, znatno smanjenom kvalitetom života i višim stopama mortaliteta.

Epidemiologija

Prevalencija i incidencija KBB u bolesnika s KVB i srčanim popuštanjem su visoke i u stalnom su porastu. Prema ADHERE registru (Acute Decompensated Heart Failure National Registry), 91% pacijenata u akutnom zatajenju srca imalo je bubrežno oštećenje, a čak 64% svih uključenih imalo je  neki stadij kronične bubrežne bolesti. U svih pacijenata sa srčanim popuštanjem, prevalencija kroničnih bubrežnih bolesnika je oko 50%.

Cilj ovog preglednog članka je pružiti kratak pregled epidemiologije, patofiziologije, dijagnostičkih postupaka, strategije liječenja i prognozu bolesnika kardiorenalnim sindromom.

Patofiziologija kardiorenalnog sindroma

Već i rani stadiji bubrežne bolesti predstavljaju nezavisan faktor rizika za razvoj KVB, a pacijenti s prethodno oštećenom bubrežnom funkcijom imaju veći rizik od progresije bubrežne bolesti ako razviju srčano popuštanje.

Osim tradicionalnih zajedničkih čimbenika rizika za nastanak KVB i KBB kao što su životna dob, šećerna bolest, arterijska hipertenzija, dislipidemija, debljina, pušenje, poremećaji disanja u spavanju i posljedično tome difuzna aterosklerotska bolest, velik utjecaj u pogoršanju bolesti srca i bubrega imaju i tzv. netradicionalni čimbenici rizika. Oni su posljedica bubrežnog oštećenja, a tu spadaju anemija, albuminurija, upala, malnutricija, poremećaji metabolizma kalcija i fosfata, hiperhomocisteinemija i trombogeni učinci koji vode u daljnju progresiju KBB i KVB. Već i rani stadiji bubrežne bolesti predstavljaju nezavisan faktor rizika za razvoj KVB. Također, pacijenti s prethodno oštećenom bubrežnom funkcijom imaju veći rizik od progresije bubrežne bolesti ako razviju srčano popuštanje. No, za naglasiti je da uzrok kardiorenalnog sindroma nije uvijek bolest srca, već do istog mogu dovesti  primarno bubrežne bolesti sa sekundarnim zahvaćanjem srca ili pak sistemske bolesti koje zahvaćaju oba organa. Stoga se izdvaja 5 tipova kardiorenalnog sindrom ovisno o primarnoj bolesti i brzini nastanka bolest:

• KRS tip 1 – kada naglo pogoršanje srčane funkcije dovede do akutne bubrežne ozljede.
• KRS tip 2 – kada kronične srčane funkcionalne abnormalnosti dovedu do progresivne kronične bolesti bubrega.
• KRS tip 3 –kada  naglo pogoršanja funkcije bubrega uzrokuje akutnu srčanu disfunkciju.
• KRS tip 4 - stanje kronične bolesti bubrega koje doprinosi smanjenju srčane funkcije, srčanoj hipertrofiji i/ili povećanom riziku od neželjenih srčanožilnih događaja.
• KRS tip 5 - sustavni poremećaji koji uzrokuju i srčanu i bubrežnu disfunkciju.

Hemodinamske promjene

Poremećena srčana funkcija, kao što je smanjeni minutni volumen ili povećan sistemski vaskularni otpor, dovodi do smanjene perfuzije bubrega i brzine glomerularne filtracije (GFR). Navedeno rezultira bubrežnom hipoperfuzijom, oštećenjem tubula i smanjenim izlučivanjem natrija, što u konačnici dovodi do zadržavanja tekućine i kongestije.

Neurohormonalna aktivacija

Aktivacija neurohormonalnih sustava, posebice renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) i simpatičkog živčanog sustava, igra ključnu ulogu u KRS-u. Kao odgovor na smanjenu bubrežnu perfuziju, aktivira se RAAS, što dovodi do vazokonstrikcije, retencije natrija i vode i povećanog sistemskog vaskularnog otpora. Pretjerana simpatička aktivnost dodatno pridonosi vazokonstrikciji i zadržavanju natrija, održavajući začarani krug srčane i bubrežne disfunkcije.

Upala, oksidativni stres i endotelna disfunkcija

Kronična upala i endotelna disfunkcija istaknute su značajke KRS-a. Upalni medijatori, kao što su citokini i kemokini, pojačani su u srčanom i bubrežnom tkivu, što dovodi do endotelne disfunkcije, oksidativnog stresa i fibroze. Endotelna disfunkcija ugrožava regulaciju bubrežnog protoka krvi i remeti osjetljivu ravnotežu između vazodilatacijskih i vazokonstrikcijskih čimbenika, pridonoseći oštećenju bubrega.

Tubuloglomerularni poremećaj povratne sprege

Poremećaji u tubuloglomerularnoj povratnoj sprezi, autoregulacijskom mehanizmu koji održava bubrežni protok krvi i glomerularnu filtraciju, opaženi su u KRS-u. Promijenjena reapsorpcija natrija i povećani tubularni tlak mogu oslabiti bubrežnu autoregulaciju, što dovodi do smanjenog bubrežnog protoka krvi i glomerularne filtracije, te u konačnici pogoršanja srčane funkcije.

Remodeliranje srca i fibroza

Kronična srčana disfunkcija i remodeliranje značajno utječu na funkciju bubrega. Remodeliranje srca, karakterizirano hipertrofijom lijevog ventrikula, fibrozom i promijenjenim sastavom izvanstaničnog matriksa, ishemička bolest srca, valvularne bolesti srca, perikarditis, aritmije, sve to oštećuje funkciju ventrikula, smanjuje minutni volumen i pridonosi bubrežnoj kongestiji, povećanom bubrežnom venskom tlaku i smanjenoj bubrežnoj perfuziji.

Dijagnostički pristup

Visokoosjetljivi srčani troponini (hs-cTnT, hs-cTnI) zlatni su standard u dijagnostici kardijalne patologije i to najčešće u detekciji akutnog koronarnog sindroma (AKS).

Klinička procjena i simptomatologija

Dijagnostički pristup kardiorenalnom sindromu (KRS) uključuje sveobuhvatnu procjenu i srčane i bubrežne funkcije kako bi se utvrdila prisutnost i ozbiljnost sindroma.

Biomarkeri

Visokoosjetljivi srčani troponini (hs-cTnT, hs-cTnI) zlatni su standard u dijagnostici kardijalne patologije i to najčešće u detekciji akutnog koronarnog sindroma (AKS). No, poznato je da se povećane serumske vrijednosti troponina mogu zabilježiti u više od dvije trećine pacijenata s KBB-om na dijalizi, čak i u odsustvu kardiovaskularnih bolesti.

Natriuretski peptidi, kao što je moždani natriuretski peptid (BNP) i N-terminalni pro-B-tip natriuretski peptid (NT-proBNP), obično se koriste za procjenu srčanog stresa i volumnog preopterećenja. Povišene razine ovih biomarkera ukazuju na prisutnost srčane disfunkcije. Osim toga, markeri bubrežne funkcije, kao što su kreatinin u serumu i procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR), važni su za procjenu oštećenja bubrega i praćenje napredovanja bolesti. Iako se većinom u svakodnevnom radu oslanjamo na kreatinin kao glavni bubrežni biomarker, noviji podaci govore o manjkavosti istog jer ne oslikava tubularnu (dis)funkciju. Klasična procjena bubrežne funkcije osim mjerenja serumskog kreatinina, eGFR-a, te elektrolita u krvi, uključuje i procjenu urinarnih parametara kao što su izlučivanje urina, proteinurija i razine natrija u mokraći. Analiza urina i mikroskopija mogu pružiti uvid u prisutnost upale ili ozljede bubrega.

Modaliteti imaginga

Ehokardiografija daje vrijedne informacije o srčanoj strukturi, funkciji i hemodinamici. Može procijeniti ejekcijsku frakciju lijeve klijetke (LK) uz procjenu kontraktilnosti miokarda obje klijetke (segmentalna i longitudinalna brzina deformacije, kontrastne pretrage srca), dimenzije srčanih šupljina, valvularne abnormalnosti, procjenu end-dijastoličkog tlaka punjenja LK i sistoličkog tlaka u plućnoj arteriji. Snimanje bubrega, uključujući ultrazvuk, može procijeniti veličinu bubrega, prisutnost hidronefroze i vaskularne abnormalnosti. Ultrazvučno procjenjujemo volumni status, tj. stupanj kongestije.

Dodatna dijagnostika

U nekim slučajevima mogu biti potrebna invazivna hemodinamska mjerenja za točnu procjenu srčane i bubrežne funkcije. Kateterizacija plućne arterije ili napredne tehnike praćenja hemodinamike mogu se koristiti za usmjeravanje terapijskih intervencija. Najčešće je neizostavna i koronarografija (MSCT koronarografija i/ili invazivna) u smislu procjene koronarne bolesti i modalitetima liječenja iste. Ovisno o kliničkom scenariju, mogu biti potrebna dodatna ispitivanja, MR srca, CT dijagnostika i biopsija bubrega ili pretrage iz područja nuklearne medicine. Ove pretrage mogu pružiti dodatne informacije o srčanoj i bubrežnoj funkciji, ishemiji, fibrozi ili temeljnim etiologijama.

Terapijski modaliteti

Terapijski pristup u KRS-u usmjeren je na liječenje i srčane i bubrežne disfunkcije, s fokusom na optimizaciju ravnoteže tekućine, poboljšanje srčane funkcije i očuvanje bubrežne funkcije.

Terapijski pristup u KRS-u usmjeren je na liječenje i srčane i bubrežne disfunkcije, s fokusom na optimizaciju ravnoteže tekućine, poboljšanje srčane funkcije i očuvanje bubrežne funkcije.

Optimizacija medikamentozne terapije srčanog popuštanja

Medikamentozna terapija srčanog popuštanja koja smanjuje sistemski vaskularni otpor i potiče diurezu ima i kardioprotektivne i renoprotektivne učinke te u nekim slučajevima blagotvorni učinak na dugoročne ishode.

Diuretici

Diuretici Henleove petlje i tiazidski diuretici su standardna terapija u srčanom popuštanju, a koriste za ublažavanje simptoma preopterećenja tekućinom i kongestije. Kliničke studije do sada pokazale su da diuretici nemaju učinak na morbiditet i sprečavanje progresije srčanog popuštanja. Diuretici mogu izazvati prolazni porast kreatinina, a u kroničnoj bubrežnoj bolesti vidljiva je i tzv. diuretska rezistencija. Često su potrebne više doze nego u populaciji s urednom renalnom funkcijom, stoga je nužna pažljiva titracija terapije diureticima uz izbjegavanje prekomjerne deplecije volumena, hiponatremije i hipokalemije.

Inhibitori renin-angiotenzin-aldosteronskog (RAAS) sustava

Lijekovi kao što su inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori angiotenzin receptora (ARB) stupovi su liječenja hipertenzije, srčanog popuštanja te su poznata njihova renoprotektivna svojstva u smanjenju proteinurije. RAAS inhibitori mogu dovesti do hiperkalemije i porasta kreatinina stoga postoji oprez u propisivanju ovih lijekova u pacijenata s kroničnom bubrežnom bolesti. Do porasta u kreatininu dolazi zbog vazodilatacije eferentne arteriole na razini nefrona, no porast kreatinina do 30% se tolerira i smatra benignim u pacijenata s HFrEF. Čini se da je veći oprez potreban kod pacijenata HFpEF. Sličan učinak na pogoršanje bubrežne funkcije može imati i sakubitril/valsartan u samom začetku liječenja i kod podizanja doze.

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MRA)

Iako su se antagonisti mineralokortikoidnih receptora pokazali uspješnima u reduciranju mortaliteta i broja hospitalizacija u pacijenata s HFrEF, isto nije potvrđeno u pacijenata s HFpEF. Podataka o korištenju ovih lijekova u pacijenata s uznapredovalom bubrežnom bolesti nema te se kao takvi koriste s velikim oprezom. U pacijenata sa stadijem 1-3 kronične bubrežne bolesti potrebno je prilagođavati dozu u odnosu na razinu kalija.

Beta-blokatori

Beta-blokatori uz simptomatske učinke, imaju i blagotvorne učinke na dugoročne ishode smanjujući broj hospitalizacija i mortalitet u pacijenata sa ZS i KBB (stupanja 1-3). Kod pacijenata na kroničnoj hemodijalizi, karvedilol se pokazao kao beta-blokator izbora smanjujući mortalitet i rizik nagle smrti.

Inhibitori natrij-glukoza kotransportera-2 (SGLT2 inhibitori)

EMPEROR-Reduced i EMPEROR-Preserved, dvije kliničke studije koje su ispitivale korisnost empagliflozina u srčanom popuštanju s reduciranom ejekcijskom frakcijom (HFrEF) i srčanom popuštanju s očuvanom ejekcijskom frakcijom (HFpEF), pokazale su protektivne kardijalne i renalne učinke (poput usporavanja pada glomerularne filtracije, odgode empagliflozina u oba tipa srčanog popuštanja neovisno o tome ima li pacijent šećernu bolest. Studije su uključivale  i pacijente s eGFR <20ml/min, a slične rezultate pokazao je dapagliflozin (DAPA-HF studija, minimalna eGFR 30ml/min). Također, po uvođenju SGLT i očekivan je prolazni porast vrijednosti kreatinina.

Korekcija anemije

Jedan od bitnih čimbenika u nastanku i pogoršanju bolesti srca i krvnih žila u bolesnika s KBB  je i anemija, koja se javlja već u ranom stadiju kronične bolesti bubrega, normocitna je i normokromna. Kao pridruženo stanje ili komplikacija drugih kroničnih bolesti, može biti posljedica manjka željeza, vitamina B12 ili folne kiseline, no primarni uzrok anemije je manjak eritropoetina.

Statini

Liječenje statinima kod bolesnika s blažim oblikom bubrežnog zatajivanja ima kardioprotektivni učinak uz malen rizik od neželjenih nuspojava. Međutim, ostaje otvoreno pitanje potrebe liječenja dislipidemija kod bolesnika ovisnih o dijalizi. Bolesnicima s KBB ne treba prilagođavati dozu lijeka kod liječenja atorvastatinom i fluvastatinom. Prilagodba doze je obvezna kod liječenja drugim statinima u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min.

Terapija uređajima (“device-ima”)

Srčana resinkronizacijska terapija koja uključuje implantaciju biventrikularnog pacemakera ili defibrilatora za poboljšanje ventrikularne sinkronizacije u bolesnika sa zatajenjem srca i abnormalnostima provođenja optimizira srčanu funkciju i time ublažuje kongestiju i poboljšavaju bubrežnu perfuziju. Implantabilni kardioverter-defibrilatori (ICD) su uređaji koji prate i isporučuju električne šokove kako bi prekinuli po život opasne aritmije. U bolesnika s RS-om i visokim rizikom od iznenadne srčane smrti, implantacija ICD-a može biti korisna u smanjenju aritmijskih događaja i poboljšanju ukupne srčane funkcije. Ventrikularni pomoćni uređaji (VAD), odnosno mehaničke pumpe koji se sve češće koriste kao “bridging” metoda do transplantacije srca poboljšavaju kardiorenalni status.

Terapijske opcije sa strane bubrega

Stroga kontrola unosa tekućine i natrija neophodna je za održavanje euvolemije i sprječavanje preopterećenja tekućinom u bolesnika s KRS. Mogu se preporučiti modifikacije prehrane i restrikcija tekućine. U teškim slučajevima KRS-a s refraktornim preopterećenjem tekućinom ili teškom bubrežnom disfunkcijom, može biti potrebna nadomjesna bubrežna terapija (hemodijaliza ili peritonealna dijaliza) za poboljšanje ravnoteže tekućine i metaboličke kontrole.

 

Koordinirana skrb i multidisciplinarni pristup

Suradnja između kardiologa, nefrologa i drugih zdravstvenih djelatnika ključna je za optimalno liječenje KRS-a. Multidisciplinarni pristup osigurava sveobuhvatnu procjenu, individualizirane planove liječenja i pažljivo praćenje srčanih i bubrežnih parametara. Redoviti kontrolni pregledi, praćenje statusa tekućine, elektrolita, bubrežne i srčane funkcije ključni su za prilagodbu terapije i optimiziranje liječenja.

Bolesnike s KRS-om treba poticati da usvoje zdrav način života koji uključuje redovitu tjelesnu aktivnost, prestanak pušenja i uravnoteženu prehranu s niskim udjelom natrija i zasićenih masti. Ove izmjene mogu pomoći u kontroli kardiovaskularnih čimbenika rizika i poboljšati ukupne ishode.

Zaključak

Ovaj pregledni članak želi naglasiti fiziološku bidirekcijsku povezanost srca i bubrega. Poboljšano razumijevanje temeljnih mehanizama, strategije ranog otkrivanja i liječenja čimbenika rizika (hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) i individualizirani planovi liječenja prilagođeni specifičnim potrebama ovih pacijenata ključni su za poboljšanje ishoda i smanjenje tereta kardiorenalnog sindroma. Bitno je naglasiti važnost multidisciplinarnog pristupa za optimizaciju skrbi za ove složene pacijente, s naglaskom na važnosti individualizirane strategije liječenja prilagođene specifičnim potrebama svakog bolesnika.

Literatura