Adiponektin

Adiponektin danas smatramo jednim od čimbenika metaboličkog sindroma. Ostali poznati čimbenici su povišena inzulinska rezistencija, prekomjerna težina, hipertenzija, hiperlipidemija, steatoza jetre, povećana koagulabilnost krvi.

Adiponektin je jedan o upalnih čimbenika porijeklom iz adipocita - stanica masnog tkiva. Poimanje masnog tkiva danas se uvelike promijenilo te ga smatramo „tvornicom“ za proizvodnju citokina, ali i endokrinim organom. Adiponektin je važan medijator upale, a tako i čimbenik u endotelnoj zaštite. Niska razina adiponektina povezuje se povećanim rizikom nastanka endotelnog oštećenja i posljedično kardiovaskularnih bolesti, ali također i s nastankom kroničnih komplikacija šećerne bolesti te lošijim tijekom nekih kroničnih bolesti. Povišene vrijednosti smatraju se zaštitnima (1).

Adiponektin danas smatramo jednim od čimbenika metaboličkog sindroma. Ostali poznati čimbenici su povišena inzulinska rezistencija, prekomjerna težina, hipertenzija, hiperlipidemija, steatoza jetre, povećana koagulabilnost krvi (2). Također s metaboličkim sindromom danas se povezuje povišena razina jetrenih enzima i mokraćne kiseline. U osoba s metaboličkim sindromom očekuje se snižena razina adiponektina. Bolesnici s metaboličkim sindromom imaju povećani rizik endotelnog oštećenja te nastanka mikrovaskularnih i makrovaskularnih komlikacija šećerne bolesti. 

Uloga adiponektina

Uloga adiponektina nije jednoznačna i do kraja definirana i za naglasiti je da se ne radi samo o jednom od citokina iz masnog tkiva.

Adiponektin u cirkulaciji odlazi u razna tkiva kao što su bubreg, mozak, pluća, srce, jetru te može biti medijator u endokrinim procesima. Spomenuta tkiva s druge strane također proizvode adiponektin i on tu djeluje lokalno na autokrine i parakrine procese (3).

Njegova uloga nije jednoznačna i do kraja definirana i za naglasiti je da se ne radi samo o jednom od citokina iz masnog tkiva. Djelovanjem na jetru, mišićno tkivo i endotel utječe na metabolizam glukoze, lipida te inzulinsku rezistenciju. U mišićnom tkivu adiponektin dovodi do fosforilacije tirozina i porasta inzulinske osjetljivosti. U jetri smanjuje oksidaciju slobodnih masnih kiselina i stvaranje glukoze i triglicerida. U endotelu utječe na adheziju monocita, trasformaciju makrofaga, inhibira proliferaciju glatkih mišićnih stanica (VSMC) te potiče stvaranje dušik oksida (NO) (4).

Snižene vrijednosti adiponektina

Snižene vrijednosti adiponektina povezuju se s debljinom, tipom 2 šećerne bolesti, povišenim krvnim tlakom, sindromom policističnih jajnika i koronarnom bolesti. Razina adiponektina je u negativnoj korelaciji s upalnim čimbenicima te se smatra inhibitorom upale i zaštitnim čimbenikom endotela. Moguće je da hiperinzulinemija i povišena razina glukokortikoida suprimira ekspresiju adiponektina.

Oblici adiponektina

U krvi se nalazi više oblika adiponektina prema molekularnoj težini: niskomolekularni, srednjemolekurani i visokomolekularni. Adiponektin niske i srednje molekularne težine povezuje se s renalnim komplikacijama, dok je za poboljšanje inzulinske osjetljivosti odgovoran adiponektin visoke molekularne težine. Zasigurno da će tu dolaziti do preklapanja zbog povezanosti inzulinske rezistencije s nastankom komplikacija šećerne bolesti (5). Pojedini učinci adiponektina posljedica su i polimorfizma gena. Za alele -11391A i +45G dokazana je povezanost s renalnim događanjima, a za +276g:T polimorfizam povezanost s povećanim rizikom kardiovaskularnih bolesti (6).

Adiponektin i šećerna bolest

Kada govorimo o šećernoj bolesti važno je naglasiti razliku u razini adiponektina u osoba s tipom 1 i tipom 2 šećerne bolesti koja se ne može objasniti razlikom u tjelesnoj masi. Nejasno je zašto u spomenutim bolestima adipociti proizvode više adiponektina i koja je njegova uloga u tim stanjima.

U šećernoj bolesti potvrđena je nizom studija uloga adiponektina u razvoju nefropatije. Adiponektin utječe na pojavu hiperfiltracije putem ekspresije endogene dušik oksid sintaze (eNOS-a), na funkciju podocita putem adenozin monofosfat proteinske kinaze (AMPK) te na razinu upalnih čimbenika mijenjajući tako funkciju endotela (7, 8). Osobito se naglašava interakcija tumor nekrozis factora-α (TNF- α) i adiponektina što ima za posljedicu razliku u razini adiponektina.

Zamijećene su razlike u razini adiponektina zavisno od tipa šećerne bolesti, prisutnosti metaboličkog sindroma, spola, prisutnosti albuminurije i bubrežne insuficijencije. Također se razlika u razini adiponektina povezuje s razinom C-peptida i nekim terapijskim intervencijama.  Zanimljivo je zapažanje da se povišene vrijednosti nalaze u stanjima kronične upale te autoimunim bolestima: reumatoidnom artritisu, eritemtoznom lupusu, astmi, tipu 1 šećerne bolesti (9). Kada govorimo o šećernoj bolesti važno je naglasiti razliku u razini adiponektina u osoba s tipom 1 i tipom 2 šećerne bolesti koja se ne može objasniti razlikom u tjelesnoj masi. Nejasno je zašto u spomenutim bolestima adipociti proizvode više adiponektina i koja je njegova uloga u tim stanjima. Neka razmišljanja su da se adiponektinski sustav razvio primarno kao zaštita u stanjima pothranjenosti što podupire činjenica da se povišena razina adiponektina nalazi kod kardijalne kaheksije, zatajenja bubrega, malignih bolesti, anoreksije, a također i u tipu 1 šećerne bolesti (10).

Značenje adiponektina u prevenciji karcinoma

U posljednje vrijeme govori se o značaju adiponektina u mogućoj prevenciji i terapiji hepatocelularnog karcinom, karcinoma pankreasa, kolona, dojke, prostate i ovarija. Mogućnost utjecaja na razinu adiponektina imala bi povoljan utjecaj u terapiji prethodno spomenutih karcinoma.

Utvrđeno je da na razinu adiponektina utječu lijekovi skupine inhibitora renin-angiotenzinskog sustava, tioglitazoni, a istraživanja ukazuju i na mogućnost povišenja razine genskom terapijom.

Kako pioglitazon djeluje na adiponektin?

Uzevši u obzir značaj adiponektina za smanjenje kardiovaskularnog rizika možemo zaključiti o značaju pioglitazona ne samo za poboljšanje inzulinske osjetljivosti i regulaciju glikemije i time prevencije mikrovaskularnih komplikacija nego i o važnosti za smanjenje kardiovaskularnog rizika.

Kao što je spomenuto, studije su ukazale na povoljan učinak pioglitazona na razinu adiponektina (11). Primjena pioglitazona dovela je u kliničkim studijama već nakon 3 tjedna do porasta koncentracije ukupnog i visokomolekularnog  adiponektina, a time i do poboljšanja inzulinske osjetljivosti u bolesnika s povišenom inzulinskom rezistencijom, bez prisutne šećerne bolesti i prekomjerne težine. Nije zamijećen utjecaj na razinu lipida (12). U jednoj drugoj studiji porast razine adiponektina zamijećen je već nakon trodnevne terapije pioglitazonom. Nakon 14 dana došlo je do porasta omjera visokomolekuranog adiponektina i ukupnog adiponektina što dovodi do porasta inzulinske osjetljivosti po primjeni pioglitazona. Nije zamijećena razlika u razini CRP, poboljšanju lipidnog profila kao ni u razini glikemije natašte (13). Porast razine cirkulirajućeg ukupnog i visokomolekuranog adiponektina te porast ekspresije adiponektinskih receptora - AdipoR2 zamijećen je i u osoba s nealkoholnom steatozom jetre (NAFLD) uz terapiju pioglitazonom (14). U studiji provedenoj  u bolesnika s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom i inzulinskom rezistencijom, pioglitazon je doveo do poboljšanja inzulinske osjetljivosti te do povećane ekspresije mRNA za adiponektin i što je također značajno povećane ekspresije transportera za glukozu (GLUT-4) u masnom tkivu (15). Uz primjenu piglitazona u pokusima na štakorima zamijećena je povećana ekspresija receptora za adiponektin u VSMC koronarnih arterija (AdipoR1 i AdipoR2). Također je došlo do sniženje razine triglicerida i kolesterola, razine inzulina natašte te ekspresije TNF-α (16).

Smatra se da je porast razine adiponektina po primjeni pioglitazona posljedica direktnog utjecaja na promotore, ali i antagoniziranja učinka  TNF-α. Ni u jednoj studiji porast razine adiponektina nije bio posljedica promjene tjelesne težine. Uzevši u obzir značaj adiponektina za smanjenje kardiovaskularnog rizika možemo zaključiti o značaju pioglitazona ne samo za poboljšanje inzulinske osjetljivosti i regulaciju glikemije i time prevencije mikrovaskularnih komplikacija nego i o važnosti za smanjenje kardiovaskularnog rizika.

Prim. dr. sci. Spomenka Ljubić, dr.med.

Sveučilišna klinika Vuk Vrhovac, Zagreb

Literatura

[1] Brooks NL, Moore KS, Clark RD, Perfetti MT, Trent CM, Combs TP. Do low levels of circulating adiponectin represent a biomarker or just another risk factor for the metabolic syndrome? Diabetes Obes Metab 2007; 9:246-58.

[2] Shetty GK, Economides PA, Horton ES, Mantzoros CS, Veves A. Circulating adiponectin and resistin level in relation to metabolic factors, inflammatory markers, and vascular reactivity in diabetic patients and subjects at risk for diabetes. Diabetes Care 2004; 27:2450-7.

[3] Keith Dadson, Ying Liu, Gary Sweeney. Adiponectin action: a combination of endocrine and autocrine/paracrine effects. Front. Endocrinol., 08 November 2011 | doi: 10.3389/fendo.2011.00062

[4] Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care 2003; 26(8):2442-50.

[5] Takashi Kadowaki, Toshimasa Yamauchi, Naoto Kubota, Kazuo Hara, Kohjiro Ueki, Kazuyuki Tobe. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest. 2006;116(7):1784–1792. doi:10.1172/JCI29126.

[6] Bacci S, Menzaghi C, Ercolino T, Ma X, Rauseo A, Salvemini L, Vigna C, Fanelli R, Di Mario U, Doria A, Trischitta V. The +276 G/T single nucleotide polymorphism of the adiponectin gene is associtaed with coronary artery disease in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2004; Aug 27(8):2015-20

[7] Ran J, Xiong X, Liu W, Guo S, Li Q, Zhang R, Lao G. Increased plasma adiponectin closely associated with vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetes Res Clin Pract 2010;88:177-83.

[8] Saraheimo M, Forsblom C, Thorn L, Vaden J, Rosengard-Barlund M, Heikkila O, Hietala K, Gordin D, Frystyk J, Groop P-H, on behalf of the FinnDiane Study Group. Serum adiponectin and progression of diabetic nephropthy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care June 2008 vol. 31 no. 6 1165-1169.

[9] Fantuzzi G. Adiponectin and inflammation: Consensus and controversey. J Allergy Clin Immunol. 2008 Feb;121(2):326-30.

[10] Behre CJ. Adiponectin: Saving the starved and the overfed. Med Hypotheses 2007;69:1290-1292.

[11] Hammarstedt A, Sopasakis VR, Gogg S, Jansson PA, Smithg U. Improved insulin sensitivity and adipose tissue dysregulation after short-term treatment with pioglitazone in non-diabetic, insulin-resistant subjectis. Diabetologia 2005; Jan 48(1): 96-104

[12] Ikeda Y, Takata H, Inoue K, Shinahara M, Inada S, Maruyama H, Osaki F, Suehiro T, Hashimoto K. Pioglitazone Rapidly Increases Serum Adiponectin Levels in Men With Normal Glucose Tolerance. Diabetes Care June 2007 vol. 30 no. 6 e48

[13] Hara K, Horikoshi M, Yamauchi T, Yago H, Miyazaki O, Ebinuma H, Imai Y, Nagai R, Kadowaki T: Measurement of the high–molecular weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. Diabetes Care 29:1357–1362, 2006

[14] Koenen TB, Cees J. Tack, Kroese JM, Hermus AR, Sweep FCG, van der Laak J, Stalenhoef AFH, de Graaf J, van Tits LJH, Stienstra R. Pioglitazone Treatment Enlarges Subcutaneous Adipocytes in Insulin-Resistant Patients. J ClinEndocrinol Metab 2009; 94: 4453–4457.

[15] Shen X, Li H, Li W, Wu X, Ding X. Pioglitazone prevents hyperglycemia induced decrease of AdipoR1 and AdipoR2 in coronary arteries and coronary VSMCs. Mol Cell Endocrinol 2012; Nov 5;363(1-2):27-35. doi: 10.1016/j.mce.2012.07.005. Epub 2012 Jul 17.

[16] Norikazu Maeda, Masahiko Takahashi, Tohru Funahashi, Shinji Kihara, Hitoshi Nishizawa, Ken Kishida, Hiroyuki Nagaretani, Morihiro Matsuda, Ryutaro Komuro, Noriyuki Ouchi, Hiroshi Kuriyama, Kikuko Hotta, Tadashi Nakamura, Iichiro Shimomura, and Yuji Matsuzawa. PPARγ Ligands Increase Expression and Plasma Concentrations of Adiponectin, an Adipose-Derived Protein. Diabetes 2001; 50: 2094-2099.