Što je SARP?

Inicijalni podatci ovog projekta za bolesnike s teškom astmom ukazivali su na perzistentne simptome i često korištenje usluga unutar sustava zdravstvene zaštite unatoč kompleksnim modelima liječenja, koji su uključivali visoke doze inhalacijskih ili peroralnih kor­tikosteroida.

SARP (The Severe Asthma Research Program) pred­stavlja grupu od 11 istraživačkih centara osnovanu od strane National Heart and Blood Institute (NHLBI).

Ciljevi ovog programa nisu samo identifikacija i karakterizacija velike sku­pine bolesnika sa teškom astmom, već i njihova komparacija sa skupinama blage i umjerene astme. Inicijalni podatci ovog projekta za bolesnike s teškom astmom ukazivali su na perzistentne simptome i često korištenje usluga unutar sustava zdravstvene zaštite unatoč kompleksnim modelima liječenja, koji su uključivali visoke doze inhalacijskih ili peroralnih kor­tikosteroida.

Metodama statističke analize finalno je obrađeno 726 bolesnika u odnosu na 34 fenotipske varijable (numeričke i kompozitne) regrutiranih u sedmogodišnjem razdoblju. Varijable su pokrivale široki spektar rutinskih procjena bole­snika s astmom, uključujući demografske podatke (spol, dob, rasa); varijable koje se prema ranijim istraživanjima pove­zuju s težinom bolesti (dob početka bolesti, duljina trajanja bolesti); elemente važećih klasifikacijskih shema (simptomi, upotreba lijekova); stanja koja kompromitiraju kontrolu astme (izlaganje duhanskom dimu, sinopulmonarne infekcije) i važna fiziološka mjerenja (plućna funkcija, atopija). Autori su pokazali da je moguće definirati podskupine (klastere) bole­snika unutar skupa teške astme refraktorne na liječenje prema važećim kriterijima American Thoracic Society (ATS). 

Fenotipovi astme svrstani u klastere

SARP je identificirao 5 podskupina (klastera) koji se međusobno razlikuju prema dobi početka astme, alergijskoj senzitizaciji, bazalnoj plućnoj funkciji, reverzibilnosti na bron­hodilataciju, upotrebi lijekova i korištenju sustava zdravst­vene zaštite. Prva dva klastera obilježena su ranim počekom atopijske astme i minimalnom ili blagom opstrukcijom dišnih putova, dok su drugi obilježeni značajnijom opstrukcijom sa različitim stupnjevima reverzibilnosti na bronhodilatacijsku terapiju (1).

Klaster 1 (15%): rani početak atopijske astme uz urednu plućnu funkciju, liječenje jednim do dva temeljna lijeka, mini­malno korištenje sustava zdravstvene zaštite.

Klaster 2 (44%): relativno rani početak atopijske astme, očuvana plućna funkcija, ali uz korištenje više temeljnih li­jekova (29% sa tri ili više lijekova) i često korištenje usluga zdravstvenog sustava.

Klaster 3 (8%): starije pretile žene s kasnim početkom neat­opijske astme, uz umjerenu redukciju FEV1 i često korištenje peroralnih kortikosteroida u liječenju egzacerbacija.

Klasteri 4 i 5 (33%): dugotrajna bolest, teška opstrukcija dišnih putova s odgovorom na bronhodilataciju, ali razlikom u mogućnosti postizanja normalnih vrijednosti (>80%), te ra­zlikom u dobi kada se bolest pojavila, atopijskoj podlozi, kao i korištenju oralnih kortikosteroida; 40-50% na oralnim kor­tikosteroidima; 25% hospitalizacija zbog teške egzacerbacije unutar jedne godine.

U navedenoj analizi klastera, kombinacija bazalnog i najboljeg FEV1 najbolje diferencira klaster 1 i 2 od težih grupa. U bole­snika s najtežim oblicima teške astme postbronhodilatacijski FEV1 determinira pripadnost klasteru 4 i 5. Važnost dobivanja prave bazalne vrijednosti FEV1 kao i maksimalnog postbron­hodilatacijskog FEV1 (4 udaha albuterola) zahtjeva daljnju evaluaciju. Klasteri 1, 2 i 4 sadrže više atopičara sa ranim početkom bolesti, što je konzistentno sa prisustvom alergijskog fenotipa u 76% bolesnika. Kasni početak astme (nakon 12. godine) i manje atopije karakterizira starije bolesnike u klasteru 3 i 5. Bolesnici s najdužim trajanjem bolesti i najnižim vrijed­nostima plućne funkcije predstavljaju najteže skupine teških asmatičara (klasteri 4 i 5). Perzistentni simptomi uz reduciranu kvalitetu života u klasterima 3 i 5 praćeni su višom pojavnošću pretilosti kod starijih bolesnika (dinamička hiperinflacija kao potencijalna etiologija dispneje). Povišena incidencija pneumonije u grupama 4 i 5, osobito 5, može biti povezana s ekspozicijom višim dozama kortikosteroida. Klaster 4 dodatno karakteriziraju klnički pokazatelji atopije (kožni test, serumski IgE), sugerirajući važnost IgE-posredovane eozinofilne upale dišnih putova. Neutrofili u sputumu povišeni su u klasteru 5, koji opisuje bolesnika s manje atopijskih obilježja, ali češćim sinopulmonarnim infekcijama. 

Usporedba SARP-a i Haldarove analize

Usporedba je u određenoj mjeri moguća sa Haldarovom anal­izom (2) klastera i kliničkih fenotipova astme. Iako postoje podudarnosti sa SARP analizom klastera, postoje i bitne ra­zlike. Obje analize identificiraju klaster 3 (10% bolesnika s teškom astmom) i 5, ali su bolesnici u klasteru 5 po SARP-u karakterizirani povišenim neutrofilima u sputumu i nižim vrijednostima plućne funkcije. Haldarova analiza opisuje dva atopijska klastera teške astme obilježena eozinofilijom u sputu­mu i simptomima. SARP analiza daje tri atopijska klastera (1, 2, 4) koja se razlikuju u bazalnoj plućnoj funkciji, odgovoru na bronhodilataciju, medikaciji, korištenju sustava zdravstvene zaštite i simptomima. Klasteri 1, 2 i 4 predstavljaju kontinuum alergijskog fenotipa kroz tri stupnja težine bolesti (najteži su u klasteru 4). 

Zaključak

Ova studija svakako nudi zanimljiv pristup procjeni feno­tipske heterogenosti kompleksne bolesti. Na temelju ovih i sličnih istraživanja koja ukazuju na značajan stupanj hetero­genosti unutar skupine asmatičara, postavlja se mogućnost da se unutar današnje definicije astme u budućnosti identi­ficira nekoliko specifičnih i homogenijih entiteta. Promjene u samoj definiciji bolesti odnosno definiciji njezinih pojednihih entiteta mogući su početak budućih etioloških studija kao i istraživanja relevantnih interakcija genetskih determinanti i okolišnih čimbenika. Čini se da će daljnji razvoj upravo kliničke i bazične imunologije i alergologije vremenom dati odgovore na sve navedeno.

Literatura

1. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE et al. Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis int he Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Feb 15; 181(4): 315-23.

2. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:218- 24.