Klinička vinjeta 1

Nove smjernice Europskog kardiološkog društva za liječenje dislipidemije iz 2011. godine zapravo brišu terminološku razliku između primarne i sekundarne prevencije, uvodeći u središte interesa pojam cjelokupnog kardiovaskularnog rizika.

55-godišnji muškarac dolazi na kardiološki pregled s upitom o mogućnostima i potrebi prevencije srčanog infarkta ili moždanog udara. Ne navodi smetnje koje bi upućivale na srčanu bolest, nikada nije pušio, nije pretio, ali se ne bavi redovitom tjelovježbom. U obitelji postoji povijest srčanog udara u ranoj životnoj dobi - otac, koji je bio veliki pušač, umro je u 47. godini života od infarkta. Krvni tlak nije povišen, kreće se oko 130/80 mmHg. U laboratorijskim nalazima ističu se ukupni kolesterol od 5,8 mmol/l, LDL od 4,3 mmol/l te HDL od 0,9 mmol/l. Ostali nalazi, uključujući glukozu u krvi, su neupadljivi.

Nalazi neinvazivne kardiološke obrade (fizikalni pregled, 12-kanalni elektrokardiogram, ultrazvuk srca i test opterećenja) su uredni. Postoji li indikacija za medikamentnu terapiju, uključujući acetilsalicilnu kiselinu?

Primjer iz prakse opisuje osobu nižeg kardiovaskularnog rizika, u kontekstu povijesne definicije primarne prevencije. Odgovor na pitanje o potrebi uzimanja acetilsalicilne kiseline (ASK) je složen i potrebno ga je pomnije obrazložiti.

Za razliku od jasne koristi ASK kod osoba koje su već preboljele kardiovaskularni događaj, učinci kod osoba niskog rizika manje su jasno izraženi i ponekad dvojbeni.

Metaanaliza ispitivanja primjene ASK u kontekstu primarne prevencije pokazala je da ASK smanjuje rizik infarkta miokarda za oko 30%, bez značajnog učinka na moždani udar (1). Studija na populaciji od 40.000 primarno zdravih ženskih ispitanica je dokumentirala smanjenje rizika od moždanog udara za 17%, bez značajnog učinka na infarkt miokarda (2). Prema tome, za razliku od primjene ASK kod bolesnika u sekundarnoj prevenciji, gdje nisu opažene razlike u jasno pozitivnom učinku s obzirom na spol, u kontekstu primjene kod naizgled zdravih osoba razlike su opažene s obzirom na spol, odnosno na učinak na srčani ili moždani udar. Ključna interpretacija ovih nalaza leži u ispitivanoj populaciji. Opisana ispitivanja rađena su mahom kod mlađih osoba s niskim kardiovaskularnim rizikom. Vrlo je jasno da omjer rizika i koristi od primjene ASK značajno raste s rastućom procjenom kardiovaskularnog rizika, odnosno s dobi. S druge strane, rizik nuspojava, u prvom redu krvarenja veći je kod osoba s narušenom bubrežnom funkcijom (stariji), kao i onih s loše reguliranom arterijskom hipertenziju.

Nove smjernice Europskog kardiološkog društva za liječenje dislipidemije iz 2011. godine zapravo brišu terminološku razliku između primarne i sekundarne prevencije, uvodeći u središte interesa pojam cjelokupnog kardiovaskularnog rizika (3). Pravi odgovor na pitanje upotrebe ASK u primarnoj prevenciji kod osoba nižeg kardiovaskularnog rizika leži u temeljitoj procjeni omjera koristi i rizika. Metaanalize (4,5,6) su pokazale da uzimanje ASK kod 1000 osoba tijekom godine dana prevenira 3 kardiovaskularna događaja kod žena (prvenstveno moždanih udara) i 4 kod muškaraca (prvenstveno infarkt miokarda). S druge strane, „cijena" koju plaćamo u nuspojavama jesu 2,5 krvarenja kod žena, odnosno 3 krvarenja kod muškaraca. Treba, međutim, voditi računa o tome da postoji čitav niz dodatnih čimbenika koji utječu na odluku, poput dobi, krvnog tlaka, obiteljske anamneze, povišenog kolesterola, šećerne bolesti, pušenja.

Stoga bismo danas rizik za kardiovaskularni događaj tijekom 10-godišnjeg razdoblja kod osobe opisane u prvoj kliničkoj vinjeti procijenili nižim, ali bismo, osim o potrebi za redovitom tjelovježbom (najmanje 2-3 puta tjedno), mogli dati i savjet za uzimanje acetilsalicilne kiseline, budući da je vjerojatnost koristi veća od rizika krvarenja, s obzirom na urednu renalnu funkciju i normalne vrijednosti krvnog tlaka s jedne, odnosno povišeni kolesterol i obiteljsko opterećenje s druge strane.

Klinička vinjeta 2 (sekundarna prevencija)

Primjena acetilsalicilne kiseline smanjuje rizik ozbiljnog ponovnog vaskularnog događaja (infarkta miokarda, moždanog udara, smrti od vaskularnog uzroka) za ukupno oko 25%.

67-godišnja žena s pozitivnom obiteljskom anamnezom na kardiovaskularne bolesti, pušač tijekom 30 godina, liječeni hipertoničar tijekom 10 godina, hospitalizirana je zbog akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (STEMI), početkom boli 5 sati pred dolazak u laboratorij za kateterizaciju i liječena primarnom perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) s postavljanjem stenta.

Da li optimalna medikamentna terapija pri otpustu uključuje acetilsalicilnu kiselinu?

Učinkovitost i sigurnost ASK kod bolesnika s postojećom okluzivnom aterosklerotskom bolešću dokazana je u brojnim pojedinačnim studijama, kao i u metaanalizama (5,6). Primjena ASK smanjuje rizik ozbiljnog ponovnog vaskularnog događaja (infarkta miokarda, moždanog udara, smrti od vaskularnog uzroka) za ukupno oko 25%. Ovaj broj predstavlja prosjek smanjenja rizika koji uključuje 34%-tno smanjenje rizika ponovnog nefatalnog infarkta miokarda, 25%-tno smanjenje rizika nefatalnog moždanog udara i 17%-tno smanjenje rizika od vaskularne smrti. Drugim riječima, kod visokorizičnih bolesnika s godišnjim rizikom kardiovaskularnog događaja većim od 4%, primjenom ASK moguće je spriječiti 10-20 događaja na 1000 liječenih bolesnika tijekom jedne godine. S druge strane, rizik većeg ekstrakranijalnog krvarenja (uglavnom gastrointestinalnog) iznosi 1-2 na 1000 liječenih tijekom godine dana, odnosno 1-2 hemoragijska moždana udara na 10.000 bolesnika (6,7). Stoga omjer rizika i koristi, u odsutnosti drugih pratećih bolesti ili kontraindikacija, vrlo jasno govori u prilog uzimanja ASK, budući da je učestalost komplikacija značajno niža od brojčanog smanjenja rizika neželjenog kardiovaskularnog događaja.

Na ovom mjestu valja istaknuti da je, usprkos jasnim preporukama najviše razine dokaza, postotak bolesnika koji uzimaju ovu terapiju nakon preboljelog vaskularnog događaja i dalje nedovoljan. Procjenjuje se da i danas u Sjedinjenim Državama manje od polovice osoba s ishemijskom bolešću srca uzima ASK (8). Stoga je jasno da postoji značajan prostor za poboljšanje u primjeni ove jednostavne i vrlo učinkovite te razmjerno sigurne terapije.

Zajednički komentar za obje kliničke vinjete - je li doza od 100 mg acetilsalicilne kiseline dovoljna?

Dnevna doza od svega 30 mg ASK zapravo je dovoljna za praktički 100%-tnu inhibiciju proizvodnje tromboksana nakon tjedan dana uzimanja. Međutim, ako se uzmu u obzir interindividualna odstupanja u metabolizmu, tipične doze od 75-100mg dovoljne su za praktički sve kliničke indikacije.

Učinak ASK na razinu aktivnosti trombocitne ciklooksigenaze-1 (COX-1) mogu se odrediti mjerenjem serumske razine tromboksana(9,10) i njegovih metabolita u mokraći(11). Pri tome treba voditi računa o kumulativnoj inaktivaciji COX-1 u trombocitima opetovanim dozama, saturaciji ovog učinka te selektivnosti ASK za COX-1 u niskim dozama. Iz navedenih podataka proizlazi da je dnevna doza od svega 30 mg ASK zapravo dovoljna za praktički 100%-tnu inhibiciju proizvodnje tromboksana nakon tjedan dana uzimanja. S druge strane, ako se uzmu u obzir interindividualna odstupanja u metabolizmu, tipične doze od 75-100mg dovoljne su za praktički sve kliničke indikacije.

Inzistiranje na nižoj dozi - u našim uvjetima je to tipično 100mg dnevno - opravdano je činjenicom da je odnos između doze i učestalosti krvarenja linearan. Drugim riječima, vjerojatnost glavne nuspojave, krvarenja, izravno ovisi o dozi, pa je prema tome poželjno pokušati postići maksimalan koristan učinak uz najmanji rizik za nuspojavu krvarenja.

 

Formulacija acetilsalicilne kiseline – koliko je forma važna?

Nema jasnih dokaza o prednosti želučanootpornih ili puferiranih formulacija ASK u smislu smanjenja gastrointestinalnih nuspojava; međutim, isto tako nema temeljitih dokaza o superiornosti želučanootporne formulacije u odnosu na puferiranu.

Najčešće nuspojave uzimanja ASK povezane su s probavnim sustavom, te uključuju blaže oblike, poput dispepsije, sve do težih oblika, u prvom redu krvarenja iz probavnog sustava. Kao što smo istaknuli, gastrointestinalne nuspojave ASK ovisne su o dozi te se povezuju s lokalnim učinkom na želučanu sluznicu.

Budući da je želučana sluznica glavno mjesto nastanka mogućih gastrointestinalnih nuspojava, u širokoj primjeni se nalaze galenske formulacije ASK za koje se vjeruje da smanjuju ovaj neželjeni učinak. Dvije osnovne vrste pripravaka su acidorezistentne, želučanootporne tablete (enteric-coated) i puferirane tablete ASK (buffered).

Želučanootporna tableta jest tableta obložena kombinacijom celuloze, silikona ili drugih inaktivnih pomoćnih tvari, što osigurava njezinu otpornost na dezintegraciju u želucu. Ova značajka omogućuje otapanje tablete u više neutralnoj do alkalnoj sredini duodenuma . Ovakva bi formulacija teoretski trebala zaštiti sluznicu želuca od lokalne iritacije, ali ne i sluznicu duodenuma. Jedan dio kliničkih ispitivanja pokazao je učinkovitost ovog koncepta (13,14,15), ali postoje i kontradiktorni nalazi o sigurnosti želučanootpornih tableta, koji dokumentiraju njihovu neučinkovitost u smanjivanju neželjenih gastrointestinalnih događaja, u prvom redu krvarenja (16,17).

Puferirana formulacija ASK podrazumijeva dodatak kalcijevog karbonata, magnezijevog oksida ili magnezijevog karbonata. Ove tvari smanjuju koncentraciju vodikovih iona u mikrookolišu čestica ASK. Time se skraćuje vrijeme kontakta između čestica djelatne tvari i sluznice želuca (18,19,20) , što pretpostavlja manji rizik od krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava. Rezultati prvih ispitivanja pokazivali su da je podnošljivost puferiranih tableta bolja, a štetna djelovanja ASK na sluznici želuca i duodenuma manja u odnosu na konvencionalne tablete (21,22). Isto tako, postoje i ispitivanja pokazuju povećani rizik krvarenja bez obzira na to je li korištena želučanootporna ili puferirana tableta (12,23).

Prema tome, mada postoje naznake, nema jasnih dokaza o prednosti želučanootpornih ili puferiranih formulacija ASK u smislu smanjenja gastrointestinalnih nuspojava; međutim, isto tako nema temeljitih dokaza o superiornosti želučanootporne formulacije u odnosu na puferiranu.

Klasik antiagregacijskog liječenja

Kod bolesnika s preboljelim aterosklerotskim događajem indikacija za primjenu acetilsalicilne kiseline kristalno je jasna i korist je značajno veća od mogućih nuspojava. Kod osoba koje nisu imale infarkt miokarda ili moždani udar, procjena ovisi o ukupnom kardiovaskularnom riziku, omjeru koristi i rizika, ali svakako uz uvažavanje ostalih čimbenika kardiovaskularnog profila, poput dobi, obiteljske anamneze, kolesterola, šećerne bolesti ili pušenja.

Definicija klasika općenito podrazumijeva trajnu vrijednost i bezvremensku kvalitetu, a kada se odnosi na proizvod, dobro poznatu i dugo prisutnu verziju ili model, kao razliku prema novijim i često manje provjerenim inačicama.

Drevni narodi poznavali su djelatnu tvar iz kore vrbe koju danas poznajemo pod imenom salicilna kiselina kao sredstvo za ublažavanje boli. Njezino ime potječe iz riječi salix, što je latinski izraz za vrbu.

Ljekovito djelovanje salicilne kiseline poznavali su Rimljani, azijski narodi, sjevernoamerički Indijanci te afrički Hotentoti. Nakon burne povijesti, ključni potez učinio je njemački kemičar Felix Hoffman koji je u svom laboratoriju 1897. godine čistu i stabilnu djelatnu tvar acetilsalicilnu kiselinu.

Engleski farmakolog John R. Vane je tijekom druge polovice 20. Stoljeća temeljito istražio djelovanje ASK i ustanovio da ASK inhibira sintezu prostaglandina. Za ovo je otkriće 1982. godine primio Nobelovu nagradu. Jedini analgetik koji su u kutiji za prvu pomoć astronauti Apolla 11 ponijeli sa sobom prilikom prvog slijetanja na Mjesec 1969. godine bila je ASK.

Zaključno, kod bolesnika s preboljelim aterosklerotskim događajem indikacija je kristalno jasna i korist je vrlo značajno veća od mogućih nuspojava. Kod osoba koje nisu imale infarkt miokarda ili moždani udar, procjena ovisi o ukupnom kardiovaskularnom riziku, omjeru koristi i rizika, ali svakako uz uvažavanje ostalih čimbenika kardiovaskularnog profila, poput dobi, obiteljske anamneze, kolesterola, šećerne bolesti ili pušenja. Kroz primjere kliničkih vinjeta i pregledom glavnih dokaza iz kliničkih ispitivanja i prakse pokušali smo potvrditi acetilsalicilnu kiselinu kao klasičnu, osnovnu terapiju u primarnoj i sekundarnoj prevenciji aterosklerotskih događaja.

Literatura

1. Sanmuganathan PS, Ghahramani P, Jackson PR, Wallis EJ, Ramsay LE. Aspirin for primary prevention of coronary heart disease: safety and absolute benefit related to coronary risk derived from meta-analysis of randomised trials. Heart 2001;85:265-71.
2. Ridker PM, Cook NR, Lee I-M, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293-304.
3. Reiner Z, Catapano A, de Backer G et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force on the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; doi:10.1093/eurheartj/ehr158
4. Berger JS et al. spirin for primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;295:306-313.
5. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:Suppl:234S-264S
6. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ 2002;324:71-86. [Erratum, BMJ 2002;324:141.]
7. García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S, de Abajo FJ. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies. Br J Clin Pharmacol 2001;52:563-71.
8. Frieden TR, Berwick DM. The "Million Hearts" initiative - preventing heart attacks and strokes. N Engl J Med. 2011;365:e27.
9. Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest 1982;69:1366-72.
10. Patrono C, Ciabattoni G, Patrignani P, et al. Clinical pharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation 1985;72:1177-84.
11. FitzGerald GA, Oates JA, Hawiger J, et al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man. J Clin Invest 1983;71:678-88.
12. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon J;, Sheehan J et al. Risk of aspirinassociated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348: 1413-416.
13. Weil J, Collin-Jones D, Langman M, Lawson D, Logan R et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. Br Med J 1995; 310: 827-30.
14. Hawthorne AB, Mahida YR, Cole AT, Hawkey CJ. Aspirin-induced gastric mucosa damage: prevention by enteric-coating and relation to prostglandin synthesis. Br J Clin Pharmacol 1991; 32: 77-83.
15. Cole AT, Hudson N, Liew LCW, Murray FE et al. Protection of human gastric mucosa against aspirinenteric coating or dose reduction?. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 187-93.
16. Silagy CA, McNell JJ, Donnan GA, Tonkin AM, Worsan B, Campion K. Adverse effects of low-dose aspirin in helathy elderly population. Clin Pharmacol Ther 1993; 54: 84-9.
17. Abajo FJ, Rodríguez LAG. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations. BMC Clinical Pharmacology 2001; 1:1.
18. AHFS: Anonymous. U: AHFS Drug information. Ed. American Society of Health-System Pharmacists, Inc. Bethesda, 2008; str. 2073. - 2089.
19. Graham DY, Smith JL. Aspirin and stomach. Ann Intern Med 1986; 104: 390-8.
20. Lanza FLRoxer GL, Nelson RS. Endoscopic evaluation of the effects of aspirin, buffered aspirin, and enteric-coated aspirin on gastric and duodenal mucosa. Engl J Med 1980; 303: 136-8.
21. Sabesin SM, Boyce HX Jr, King CE, Mann JA et al. Comparative evaluation of gastrointestinal intolerance produced by plain and tri-buffered aspirin tablets. Am J Gastroenterol 1988; 83: 1220-5.
22. Rogalla K, Lange R, Panijel M. Gastric tolerance of single dose unbeffered and buffered acetylsalicylic acid: a randomized comparative endoscopic study in 24 volunteers. Int J Clin Pharmacol Res 1992; 12: 133-8.
23. Rodríguez LAG. Hernández-Diaz S, de Abajo FJ. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies. Br J Clin Pharmacol 2001; 52; 563-71.