Učinak pioglitazona na čimbenike kardiovaskularnog rizika

Kod većine bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 prisutna je umjerena do teška inzulinska rezistencija koja je povezana s višestrukim metaboličkim promjenama (debljina, dislipidemija, hipertenzija, endotelna disfunkcija, prokoagulantno stanje), a svi oni predstavljaju važne čimbenike rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti.

Šećerna bolest tipa 2 predstavlja kroničnu progresivnu bolest povezanu s povećanim morbiditetom i mortalitetom koji je uzrokovan mikrovaskularnim (retinopatija, neuropatija, nefropatija) i makrovaskularnim (srčani udar, moždani udar, amputacije ekstremiteta) komplikacijama kao odraz ubrzanog procesa ateroskleroze koji je osobito agresivan u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2.

Dijabetes danas predstavlja vodeći uzrok sljepoće i terminalnog zatajenja bubrega u razvijenim zemljama i bolesnici sa šećernom bolesti tipa 2 imaju 2,5 − 4 puta veći rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Presječne studije su pokazale da jedna trećina do jedne polovine svih bolesnika s dijabetesom ima neki oblik organskog oštećenja.

Kod većine bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 prisutna je umjerena do teška inzulinska rezistencija koja je povezana s višestrukim metaboličkim promjenama (debljina, dislipidemija, hipertenzija, endotelna disfunkcija, prokoagulantno stanje), a svi oni predstavljaju važne čimbenike rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti. U istraživanjima je pokazano da sam molekularni mehanizam inzulinske rezistencije ubrzava proces razvoja ateroskleroze na temelju čega su proizašle pretpostavke da lijekovi koji poboljšavaju inzulinsku osjetljivost smanjuju kardiovaskularni rizik u šećernoj bolesti tipa 2.

Pioglitazon - lijek za poboljšanje inzulinske osjetljivosti

Pioglitazon predstavlja jedini pravi lijek za poboljšanje inzulinske osjetljivosti (engl. insulin sensitizer). Osim što smanjuje glukozu u krvi, djeluje i na smanjenje inzulinske rezistencije (za 35 − 40%) u skeletnim mišićima, jetri i adipocitima, smanjuje plazmatsku koncentraciju triglicerida, povećava HDL kolesterol, konvertira male guste aterogene LDL čestice u veće čestice te smanjuje krvni tlak. Također smanjuje slobodne masne kiseline, adipocitokine i druge upalne markere i prokoagulantne faktore te povećava plazmatsku koncentraciju adiponektina. Sve ove promjene predstavljaju kardiovaskularni benefit.

Antiaterosklerotski učinci pioglitazona

Brojne studije su utvrdile kardiovaskularnu korist pioglitazona. U velikim kliničkim studijama pioglitazon je značajno smanjio incidenciju velikih kardiovaskularnih događaja (nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara i kardiovaskularnu smrt) u tipu 2 šećerne bolesti. Meta analiza koja je uključivala 19 randomiziranih kliničkih studija našla je statistički značajnu redukciju u kompozitnim ishodima nefatalnog infarkta miokarda, moždanog udara ili ukupne smrtnosti. CHICAGO studija (Carotid Intima-Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone) je pokazala da pioglitazon usporava progresiju zadebljanja intime medije karotidnih arterija u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2. Nadalje se pokazalo da pioglitazon smanjuje volumen ateroma u koronarnim žilama i smanjuje rizik od restenoze u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 nakon implantacije koronarnog stenta.

PERISCOPE studija (Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonography Coronary Obstruction Prospective Evaluation) je uspoređivala učinak pioglitazona i glimepirida na progresiju ateroskleroze koronarnih krvnih žila u bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti. Rezultati su pokazali da je u skupini ispitanika liječenih pioglitazonom došlo do smanjenja srednjeg postotka volumena ateroma za 0,16% (95% CI 0,57 do 0,25%) za razliku od skupine ispitanika liječenih glimepiridom gdje je došlo do porasta srednjeg postotka volumena ateroma za 0,73% (95% CI 0,33 do 1,12).

Klinički dokazi povoljnog kardiovaskularnog učinka pioglitazona

PROactive studija je obuhvatila 5238 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 s postojećom kardiovaskularnom bolesti; samo liječenje je trajalo 2,9 godina, a bolesnici su bili randomizirani u dvije skupine, jedna skupina je primala pioglitazon, a druga placebo. Na kraju studije kompozitni ishod za veliki neželjeni kardiovaskularni događaj (nefatalni moždani udar, nefatalni srčani udar i ukupnu smrtnost ) je bio značajno snižen za 16% (HR =0.84, p=0.027) u skupini koja je uzimala pioglitazon. S druge strane je PROactive studija pokazala da je pioglitazon povećavao incidenciju kongestivnog zatajenja srca, ali ne i mortaliteta povezanog sa zatajenjem srca (11% povećanje rizika od kongestivnog zatajenja srca u skupini liječenih pioglitazonom u usporedbi s placebo skupinom) koji se tumačio povećanom retencijom tekućine u tih bolesnika.

U studiji IRIS 2876 ne-dijabetičkih bolesnika s inzulinskom rezistencijom s nedavnim (unutar 6 mj.) ishemičnim moždanim udarom ili tranzitornom ishemičkom atakom je randomizirano u skupinu koja je primala pioglitazon ili placebo u ukupnom trajanju od 4,8 godine. Rezultati su pokazali da je pioglitazon za 24% smanjio fatalni/nefatalni moždani udar kao i srčani udar (HR=0.76, p=0.007). Rezultati ove studije demonstriraju da pioglitazon smanjuje kardiovaskularni rizik neovisno o učinku na sniženje glukoze jer se primjenjivao kod bolesnika koji nisu imali šećernu bolest tipa 2.

Studije PROacive i IRIS su potvrdile kardiovaskularnu korist od primjene pioglitazona u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 s poznatom kardiovaskularnom bolesti.

TOSCA-IT studija predstavljala je randomiziranu, prospektivnu, otvorenu studiju u koju je uključeno 3028 bolesnika s loše reguliranom šećernom bolesti tipa 2 (HbA1c između 7,0 i 9,0%) na maksimalnim dozama metformina koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala pioglitazon ili sulfonilureju kao dodatak metforminu. Većina bolesnika u studiji nije imala prethodnu kardiovaskularnu bolest. Rezultati studije nisu potvrdili statistički značajnu razliku u kardiovaskularnim ishodima između skupine liječene pioglitazonom i sulfonilurejom u bolesnika bez prethodno utvrđene kardiovaskularne bolesti. Međutim, autori su se ogradili i utvrdili tehničke nedostatke u izvedbi same studije (raniji završetak studije prije dostignutog planiranog broja događaja, visok postotak isključenih bolesnika u skupini liječenih pioglitazonom...). Iako rezultati TOSCA-IT studije ne pokazuju dodatni kardiovaskularni benefit pioglitazona utvrdilo se da je skupina liječena pioglitazonom imala dugotrajnije sniženje HbA1c s manjim rizikom od hipoglikemija u odnosu na skupinu liječenu sulfonilurejom.

Zaključno možemo reći da je pioglitazon učinkovit lijek koji povećava inzulinsku osjetljivost s dodatnim kardiovaskularnim i metaboličkim benefitom te da predstavlja možda najbolji odabir u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 s već preboljelim kardiovaskularnim događajem (moždani udar, infarkt miokarda i akutni koronarni sindrom). Pioglitazon uzrokuje dugotrajnu i učinkovitu glukoregulaciju uz poboljšanje glikemije natašte, funkcije beta-stanice te poboljšanje lipidnog profila.Također treba imati na umu da pioglitazon nije lijek za svakoga imajući na umu moguće nepoželjne događaje (frakture i zatajenje srca) o čemu treba voditi brigu prilikom odabira bolesnika.

Literatura

1. He Z, King GI.,Microvascular complications of diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 2004;33:215-38
2. Haffner SM, Lehto S, Roennemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.
3. Morgan CI.,Currie CJ,Stott NC, et al. The prevalence of mutiple diabetes-related complications. Diabet Med 2000;17:146-51
4. Abdul-Ghani et al. Pioglitazone and CV risk in T2DM: is it good for all?Ann Transl Med 2018;6(10)192
5. Goldberg RB, Kendall DM, Deeg MA, et al. A comparison of lipid and glycemic effect of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2005;28:1547-54.
6. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. Jama 2006;296:2572-81.
7. Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A, et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomized, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:887-97.
8. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA; 2007,298(10):1180-1188.
9. Zou C, Hu Honglin. Use of pioglitazone in the treatment of diabetes:effect on cardiovascular risk. Vascular Health and Risk Managment;2013:9:429-433.
10. Derosa G. Efficacy and tolerability of pioglitazone in patients with type 2 diabetes mellitus:comparison with other oral antihyperglycaemic agents. Drugs.2010 Oct 22;70(15):1945-61.