Nesteroidni antireumatici – indikacije i mjesto u liječenju boli i upale

Mora se imati na umu da osteoartritis, kao ne-upalna reumatska bolesti u svojoj patogenetskoj osnovi sadrži elemente upale, a ponekad bolesnici doživljavaju i pojačanje simptoma, s izraženom upalnom komponentnom (tzv. evolutivna faza bolesti), kad su NSAR posebno dobra terapijska opcija. Stoga, sadašnja je klinička praksa takva da velika većina bolesnika u indikacijama OA, RA i AS uzima NSAR, što je, uz naglašavanje holističkog pristupa, podržano i u hrvatskim smjernicama, smjernicama iz drugih zemalja i međunarodnim smjernicama.

Nesteroidni antireumatici (NSAR) su lijekovi različitih kemijskih grupa koji imaju analgetski, protuupalni i antipiretski učinak. Radi se o najpropisivanojoj klasi lijekova uopće, a kliničkoj se praksi uspješno koriste već više od 50 godina. NSAR su pogodni lijekovi za liječenje boli, jer su, uz neupitnu učinkovitost, relativno jeftini i dolaze u različitim jačinama i oblicima - peroralno, parenteralno, topički, rektalno.

Prema ljestvici liječenja boli Svjetske zdravstvene organizacije (engl. skr. WHO), kao i kroz smjernice stručnih društava promovira se tro-stupanjska ljestvica analgezije u kojoj je prvi lijek izbora za blagu do umjerenu bol paracetamol. Ta je ljestvica prvotno bila osmišljena za bolesnike s malignom boli, a kasnije prihvaćena i u drugim indikacijama. Međutim, za bol blage do umjerene jačine bilo kojeg uzroka, uključivo i bol mišićno-koštanog podrijetla u praksi su prvi lijekovi izbora NSAR. Istraživanja su pokazala da su NSAR superiorniji u odnosu na paracetamol. Tako su se u sistematskim pregledu liječenja bolesnika s osteoartritisom (OA), kao najčešće zglobne bolesti, NSAR pokazali učinkovitiji nego paracetamol u smislu boljeg kliničkog odgovora (RR 1,24; 95% CI 0,10 do 1,41), kao i broja pacijenata koji su preferirali NSAR u odnosu na paracetamol (RR 2,46; 95% CI 1,50 do 4,12). Veliko istraživanje provedeno u bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA), OA i fribromijalgijom (n=1799) je pokazalo da svega 14% njih preferira paracetamol u odnosu na NSAR, dok je čak 60% preferiralo NSAR. Osim analgetskog i antipiretskog učinka, NSAR u višim dozama imaju i protuupalni učinak, koji dolazi do izražaja u upalnim reumatskim bolestima. U bolesnika s aktivnim RA koji nisu uzimali glukokortikoide i druge protuupalne lijekove NSAR su pokazali superiornost prema placebu već nakon 1-2 tjedna primjene, a slični su rezultati nađeni i u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom (AS) . Mora se imati na umu da osteoartritis, kao ne-upalna reumatska bolesti u svojoj patogenetskoj osnovi sadrži elemente upale, a ponekad bolesnici doživljavaju i pojačanje simptoma, s izraženom upalnom komponentnom (tzv. evolutivna faza bolesti), kad su NSAR posebno dobra terapijska opcija. Stoga, sadašnja je klinička praksa takva da velika većina bolesnika u indikacijama OA, RA i AS uzima NSAR, što je, uz naglašavanje holističkog pristupa, podržano i u hrvatskim smjernicama, smjernicama iz drugih zemalja i međunarodnim smjernicama. 

Mehanizam djelovanja nesteroidnih antireumatika

U zadnjih 15-tak godina primjenjuju se i selektivni COX-2 inhibitori, koji se ponekad nazivaju koksibi, a koji su razvijeni s ciljem zadržavanja analgetskog/protuupalnog učinka, ali s manje nuspojava od strane gastrointestinalnog trakta, koje nastaju pretežito pod utjecajem COX-1.

NSAR djeluju mehanizmom smanjenja produkcije prostaglandina, inhibicijom aktivacije enzima PGG/H sintaze, koja se naziva ciklooksigenaza (COX). Identificirana su dva izoformna oblika: COX-1 i COX-2. COX-1 je izražen u bazalnim uvjetima i smatra se konstitutivnim, dok je COX-2 inducibilan i javlja se u upali i drugim patološkim stanjima, jer je COX-2 primarni put kroz kojim se arahidonska kiselina pretvara u prostanoidne medijatore boli, upale i vrućice (Crofford, 2000). Neselektivni NSAR inhibiraju obje forme tog enzima. U zadnjih 15-tak godina primjenjuju se i selektivni COX-2 inhibitori, koji se ponekad nazivaju koksibi, a koji su razvijeni s ciljem zadržavanja analgetskog/protuupalnog učinka, ali s manje nuspojava od strane gastrointestinalnog trakta, koje nastaju pretežito pod utjecajem COX-1. 

Celekoksib - farmakodinamika i farmakokinetika

Celekoksib se dobro apsorbira te postiže vršnu plazmatsku koncentraciju nakon 2-3 sata, t/2 je 8-12 sati. Uzimanje lijeka s jelom, osobito obroka s visokim udjelom masti, produžava vrijeme apsorpcije lijeka za otprilike 1 sat.

Celekoksib se nakon peroralne primjene dobro apsorbira te postiže vršnu plazmatsku koncentraciju nakon 2-3 sata. Uzimanje lijeka s jelom, osobito obroka s visokim udjelom masti, produžava vrijeme apsorpcije lijeka za otprilike 1 sat. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 8-12 sati, a koncentracija u krvi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže tijekom petodnevnog liječenja.

Pri terapijskim koncentracijama vezanje lijeka na proteine plazme je oko 97%.

Izvorna tvar djeluje farmakološki, dok glavni metaboliti pronađeni u krvotoku nemaju zamijećenu COX-1 ili COX-2 aktivnost. Celekoksib se metabolizira putem citokroma P450 2C9, a manje od 1% doze izlučuje se nepromijenjeno urinom.

Celekoksib se primjenjuje u rasponu terapijskih doza od 200 do 400 mg dnevno. U navedenim dozama lijek u zdravih dobrovoljaca nije doveo do statistički značajne inhibicije COX-1 (procijenjena na osnovi ex vivo inhibicije stvaranja tromboksana B2 [TxB2]). U zdravih ispitanika, koji su u ispitivanjima s višestrukim doziranjem dobivali 600 mg celekoksiba dvaput na dan (tri puta više od najviše preporučene doze), celekoksib nije djelovao na agregaciju trombocita i vrijeme krvarenja u usporedbi s placebom. 

Učinkovitost celekoksiba

u randomiziranim kontroliranim studijama celekoksib je u preporučenim dozama od 200 mg i 400 mg dnevno ublažio bol unutar 24 sata od primjene lijeka.

Proveden je veći broj kliničkih istraživanja koja su potvrdila djelotvornost i sigurnost primjene ovog lijeka u bolesnika s OA (28 randomiziranih, dvostruko-slijepih, kontroliranih multicentričnih studija, trajanja 1-52 tjedna), s RA ( 5 randomiziranih, kontroliranih, multicentričnih studija, s nacrtom ne-inferiornosti prema naproksenu, diklofenaku, meloksikamu, nabumetonu ili biljnom pripravku (SKI306X) s analgetskim i antiartritičkim učinkom), te u bolesnika s AS (4 randomizirane, dvostruko-slijepe studije, trajanja 6-12 tjedana, s produžetkom jedne u otvorenoj varijanti, trajanja 2 godine). Sumarno, u randomiziranim kontroliranim studijama celekoksib je u preporučenim dozama od 200 mg i 400 mg dnevno ublažio bol unutar 24 sata od primjene lijeka, te je pokazao značajno višu učinkovitost od placeba, bio je barem jednako učinkovit ili učinkovitiji u odnosu na paracetamol, a imao je usporedivu učinkovitost u odnosu na neselektivne ili COX-2 selektivne NSAR. Kontinuirana primjena NSAR (celekoksib ili drugi NSAR) uspoređena s intermitentnom primjenom (na zahtjev) u smislu evaluacije radioloških promjena pokazala da je kontinuirana primjena celekoksiba (prosječna doza 243 mg/dan; n=111) ili drugog NSAR (u produžetku studije), nakon 2 godine, bila povezana s usporenjem progresije radioloških promjena na kralješnici, kvantificiranih primjenom metode SASSS (Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score). 

Nuspojave celekoksiba

Da bi se minimizirao rizik, napose onaj KV, celekoksib se, kao i drugi nesteroidni antireumatici treba uzimati u najmanjoj još učinkovitoj dozi, u što kraćem vremenskom razdoblju, a nakon pažljive evaluacije pojedinog bolesnika. Uobičajena preporučena dnevna doza je 200 mg u jednoj ili dvije podijeljene doze.

Iako, kao i drugi lijekovi, mogu uzrokovati različite nuspojave sigurnost primjene NSAR u praksi se u velikoj većini slučajeva prvenstveno odnosi na gastrointestinalne (GI) i kardiovaskularne (KV) nuspojave, što je većim dijelom, iako ne isključivo povezano s blokiranjem izoforma COX.

Celekoksib, općenito, ima dobru podnošljivost, s blagim do umjerenim tegobama od strane GI trakta, koje su i najčešće nuspojave. U meta-analizama i velikim studijama sigurnosti, incidencija kompliciranih ulkusa gornjeg dijela GI trakta je uz primjenu celekoksiba u preporučenim dozama bila značajno niža nego uz primjenu neselektivnih NSAR i slična je onoj paracetamola i drugih COX-2 selektivnih inhibitora. Istovremena primjena celekoksiba s niskom kardioprotektivnom dozom acetilsalicilne kiseline najvjerojatnije poništava povoljan učinak celekoksiba na GI trakt.

Iako je jedna studija prevencije polipa pokazala povišeni KV rizik uz primjenu celekoksiba u dnevnoj dozi od 400mg i 800 mg, to je bilo statistički značajno samo za bolesnike s prethodnom aterosklerotskom bolešću, dok druge studije nisu našle nikakvu razliku u KV riziku između celekoksiba i placeba ili neselektivnog NSAR, a meta-analize i analize iz baza podataka su glede toga nekonzistentne. Općenito se može zaključiti da je u preporučenim dozama rizik za trombotične kardiovaskularne događaje, renovaskularne i druge štetne događaje sličan onome većine NSAR.

Da bi se minimizirao rizik, napose onaj KV, celekoksib se, kao i drugi COX-2 selektivni ali i neselektivni NSAR, treba uzimati u najmanjoj još učinkovitoj dozi, u što kraćem vremenskom razdoblju, a nakon pažljive evaluacije pojedinog bolesnika. Uobičajena preporučena dnevna doza je 200 mg jedanput na dan ili u dvije podijeljene doze. U bolesnika kojima simptomi nisu dovoljno ublaženi, može se doza povećati na 200 mg dvaput na dan. Najviša preporučena doza za sve indikacije je 400 mg dnevno.

Zaključak

Celekoksib (Celiksib) je nesteroidni antireumatik (NSAR) i prvi selektivni inhibitor COX-2 koji je uveden u kliničku praksu, uopće, pa, uz veliki broj rezultata kliničkih studija, s njim postoji i najveće iskustvo u kliničkoj praksi. Sve to daje sigurnost da je lijek dobro proučen kako u smislu učinkovitosti tako i eventualnih nuspojava koje i nadalje treba pažljivo pratiti kao i kod primjene drugih nesteroidnih antireumatika. Lijek je registriran u brojnim zemljama uključivo i države Europske unije (EU). Zaključno, celekoksib (Celiksib®) ima dokazanu učinkovitost, a manji rizik za gastrointestinalne nuspojave u odnosu na tradicionalne NSAR, pa kombinacija tih obilježja predstavlja napredak u izboru terapijskih opcija za liječenje bolesnika s OA, RA i AS. 

Literatura

1. ADAPT Research Group. Cardiovascular and cerebrovascular events in the randomized, controlled Alzheimer’s disease anti-inflammatory prevention trial (ADAPT). PLoS Clin Trials 2006;1:e33.

2. Arber N, Eagle CJ, Spicak J i sur. Celecoxib for the prevention of adenomatous polyps. N Engl J Med 2006;355:885–95.

3. Bertagnoli MM, Eagle CJ, Zauber AG i sur. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomas. N Engl J Med 2006;335:873–84.

4. Bjordal JM, Klovning A, Ljunggren AE, Slordal L. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: a meta-analysis of randomised placebo controlled trials. Eur J Pain 2007;11:125–38.

5. Braun J, van den Berg R, Baraliakos X i sur. 2010 Update of the ASAS/EULAR Recommendations for the Management of Ankylosing Spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70:896-904.

6. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, Varas-Lorenzo C, Fourrier-Reglat A, Nicotra F, Sturkenboom M, Perez-Gutthann S; Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf 2012;35:1127-46.

7. Celixib (SmPC) - Sažetak opisa svojstava lijeka (datum odobrenja: 05.06.2013.)

8. Chan FKL, Lanas A, Scheiman J i sur. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet 2010;376:173-9.

9.Chen LC, Ashcroft DM. Risk of myocardial infarction associated with selective COX-2 inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16:762-72.

10. Combe B, Landewe R, Lukas C i sur. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45.

11. Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Research & Therapy 2013, 15(Suppl 3):S2.

12. Cryer B, Luo X, Assaf AR i sur. Persistence with non-selective NSAIDs and celecoxib among patients with gastroesophageal reflux disease and osteoarthritis or rheumatoid arthritis. Curr Med Res Opin 2011;27:295-302.

13. Dahlberg LE, Holme I, Høye K, Ringertz B. A randomized, multicentre, double-blind, parallel-group study to assess the adverse event-related discontinuation rate with celecoxib and diclofenac in elderly patients with osteoarthritis. Scand J Rheumatol 2009;38:133-43.

14. Dawson J, Linsell L, Zondervan K i sur. Epidemiology of hip and knee pain and its impact on overall health status in older adults. Rheumatology (Oxford) 2004;43(4):497-504.

15. DeMaria AN, Weir MR. Coxibs – beyond the GI tract: renal and cardiovascular issues. J Pain Symptom Manage 2003;25:S41–9.

16. FitzGerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004;351:1709–11.

17. Fosbøl El, Gislason Gh, Poulsen HE i sur. Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) among healthy individuals: a nationwide cohort study. Clin Pharmacol Ther 2009;85:190-7.

18. Garcia Rodriguez LA, Tacconelli S , Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-infl ammatory drugs in the general populations. J Am Coll Cardiol 2008;52:1628-36.

19.Goldstein JL, Correa P, Zhao WW i sur. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, compared to naproxen in patients with arthritis. Am J Gastroenterol 2001;96:1019-27.

20. Graham DJ, Campen D, Hui R i sur. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005;365:475–81.

21. Grazio S. Osteoartritis– epidemiologija, ekonomski aspekti i kvaliteta života. Reumatizam 2005;52(2):21-9.

22. Grazio S. Pathways of pain and possibility of personalized therapy in osteoarthritis. Fiz Rehabil Med 2012;24:20-2.

23. Grazio S, Anić B. Bol i lijekovi protiv boli u reumatologiji. Zagreb:Hrvatska liga protiv reumatizma; 2006. str. 1-34.

24. Grazio S, Anić B. Quo vadetis koksibi? Reumatizam 2005;52:17-27.

25. Grazio S, Ćurković B, Babić-Naglić Đ i sur. Smjernice Hrvatskog reumatološkog društva za liječenje osteoartritisa kuka i koljena. Reumatizam 2010;57:36-47.

26. Grazio S, Ćurković B, Vlak T i sur. u ime Hrvatskog vertebrološkog društva. Dijagnostika i konzervativno liječenje križobolje: pregled i smjernice Hrvatskog vertebrološkog društva. Acta Med Croat 2012;66:259-294.

27. Grazio S, Nemčić T, Grubišić F. Bol u reumatoidnom artritisu i ostalim upalnim neinfektivnim artritisima. U: Jukić M, Majerić Kogler V, Fingler M, ur. Bol – uzroci i liječenje. Zagreb:Medicinska naklada; 2011. str 122-34.

28. Hegazy R, Alashhab M, Amin M. Cardiorenal effects of newer NSAIDs (celecoxib) versus classic NSAIDs (ibuprofen) in patients with arthritis. J Toxicol 2011;2011:862153.

29. Herndon CM, Hutchison RW, Berdine HJ i sur. Management of chronic nonmalignant pain with nonsteroidal antiiflammatory drugs. Pharmacotherapy 2008;28:788-805.

30. Hochberg MC, Altman RD, April KT i sur. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res 2012;64:465-74.

31. Khan MA. A double blind comparison of diclofenac and indomethacin in the treatment of ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1987;14:118-23.

32. Kearney PM, Baigent C, Godwin J i sur. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-8.

33. Kimmel SE, Berlin JA, Reilly M i sur. Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial infarction. Ann Intern Med 2005;142:157-64.

34. Kuritzky L. Pain in the ambulatory setting: the role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Primary Care Special Edition 2003;7:9–12.

35. Laine L. The gastrointestinal effects of nonselective NSAIDs and COX-2-selective inhibitors. Semin Arthritis Rheum 2002;32:25-32.

36. Lanas A, Garcıa-Rodrıguez LA, Arroyo MT i sur.. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional nonaspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin,and combinations. Gut 2006;55:1731-8.

37. Lanza, FL, Chan, FK, Quigley, EM. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol 2009;104:728.

38. Luqmani R, Hennell S, Estrach C i sur. British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of rheumatoid arthritis (After the first 2 years). Rheumatology 2009;48:436-9.

39. McCormack PL. Celecoxib: a review of its use for symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Drugs 2011;71:2457-89.

40. Pincus T, Koch G, Lei H i sur. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:931-9.

41. Renda G, Tacconelli S, Capone ML i sur. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplatelet effect of aspirin in patients with osteoarthritis and ischemic heart disease. Clin Pharmacol Ther 2006;80:264-74.

42. Rostom A, Muir K, Dube C, Lanas A, Jolicoeur E, Tugwell P. Prevention of NSAID-related upper gastrointestinal toxicity: a meta-analysis of unsaid with gastroprotection and COX-2 inhibitors. Drug Health Patient Safety 2009; 1:1-25.

43. Shi W, Wang YM, Li LS i sur. Safety and efficacy of oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with rheumatoid arthritis: a six-month randomised study. Clin Drug Investig 2004;24:89-101.

44. Sieper J, Klopsch T, Richter M i sur. Comparison of two different dosages of celecoxib with diclofenac for the treatment of active ankylosing spondylitis: results of a 12-week randomized, double-blind, controlled study. Ann Rheum Dis 2008;67:323-9.

45. Singh G, Fort JG, Goldstein JL i sur. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I Study. Am J Med 2006;119:255-66.

46. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL i sur. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs. nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: The CLASS study: A randomized controlled trial. JAMA 2002;284:1247–55.

47. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, Fo wler R, Viner J, Bertagnolli MM, Arber N, Levin B, Meinert CL, Martin B, Pater JL, Goss PE, Lance P, Obara S, Chew EY, Kim J, Arndt G, Hawk E; Cross Trial Safety Assessment Group. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the cross trial sarety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.

48. Sostres C, Gargallo CJ, Lanas A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Res Ther 2013;15:S3.

49. Sowers JR, White WB, Pitt B i sur. The effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005;165:161-8.

50. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, Catton M, Hochberg MC, Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jan 25;(1):CD004257.

51. Trelle S, Reichenback S, Wandel S i sur. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011;342:c7086.

52. Ventafrida V, Saita L, Ripamonti C, De Conno F. WHO guidelines for the use of analgesic in cancer pain. Int J Tissue React 1985;7:93-6.

53. Wanders A, van der Heijde D, Landewe R i sur. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756-65.

54. Whelton A, Lefkowith JL, West CR i sur. Cardiorenal effects of celecoxib as compared with the nonsteroidal anti-inflammatory drugs diclofenac and ibuprofen. Kidney Int 2006;70:1495-502.

55. Whelton A. Renal aspects of treatment with conventional NSAIDs versus cyclooxygenase-2-specific inhibitors. Am J Med 2001;110:33S–42S.

56. White WB, Kent J, Taylor A i sur. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002;39:929-34.

57. White WB, West CR, Borer JS i sur. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a metaanalysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol 2007;99:91-8.

58. Wilner KD, Rushing M, Walden C i sur. Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2002;42:1027-30.

59. Wolfe F, Zhao S, Lane N. Preference for nonsteroidal antiinflammatory drugs over acetaminophen by rheumatic disease patients: a survey of 1,799 patients with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and fibromyalgia. Arthritis Rheum 2000; 43:378-5.

60. Zhang W, Jones A, Doherty M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2004;63:901-7.

61. Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW i sur. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis Part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage 2010;18:476-99