Farmakologija klopidogrela

Klopidogrel je danas jedan od najčešće propisivanih lijekova na recept. Indiciran je u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom, odnosno rjeđe kao monoterapija, za redukciju neželjenih aterotrombotskih kardiovaskularnih događaja u bolesnika s preboljelim infarktom miokarda (s ili bez učinjene perkutane koronarne intervencije s implantacijom endovaskularne proteze), bolesnika s preboljelim cerebrovaskularnim inzultom, dokazanom perifernom aterosklerotskom opstruktivnom bolešću arterija, odnosno u onih bolesnika koji su alergični ili ne toleriraju acetilsalicilnu kiselinu. Po strukturi je tienopiridin, inhibitor agregacije trombocita koji djeluje ireverzibilnim vezanjem na P2Y12 receptor na površini trombocita, pri tome sprečavajući vezanje ADP-a za isti i posljedičnu aktivaciju glikoprotein (GP) IIb/IIIa kompleksa. Klopidogrel je po svojoj strukturi inaktivni predlijek in vitro i potrebna je njegova biotransformacija putem izoenzima jetrenog citokroma P450 (CYP) u aktivne metabolite. Više CYP izoenzima je uključeno u taj kompleksan dvostupanjski proces (primjerice CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, CYP2B6, CYP1A2), a kao važniji se ističe CYP2C19. Budući da klopidogrel svakodnevno rabi veliki broj bolesnika (s obzirom na učestalost kardiovaskularne patologije) primijećeno je da svi ne reagiraju očekivano na primijenjenu terapiju. Naime opisan je razvoj značajno varijabilnog farmakodinamskog odgovora s posljedičnim manjim stupnjem inhibicije agregacije trombocita (tzv. klopidogrelske rezistencije) koja u konačnici može dovesti do povišenog rizika ponovnog neželjenog kardiovaskularnog događaja. Razlozi tom slabom odgovoru mogu biti multifaktorijalni (primjerice nepridržavanje preporučenoj terapijskoj shemi, neadekvatna doza lijeka, prateći komorbiditet), a kao prvi, istražena je razlika u aktivnosti kao i polimorfizam različitih izoenzima CYP. Istraživanjem polimorfizma CYP2C19, izoenzima koji se smatra važnijim u bioaktivaciji klopidogrela, pokazano je da nosioci alela s reduciranom funkcijom CYP2C19 (primarno homozigoti no iznenađujuće i heterozigoti), a koji rabe klopidogrel, imaju značajno nižu koncentraciju aktivnih metabolita klopidogrela s posljedično smanjenom inhibicijom agregacije trombocita i višim stupnjem velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja, kao što su restenoze endovaskularnih proteza i ponovni infarkt miokarda (1).
Kao sljedeći potencijalni razlog istražene su interakcije drugih lijekova koji se rabe konkomitantno u liječenju te skupine bolesnika. Budući da su inicijalno zapažene potencijalne interakcije klopidogrela i omeprazola (lijeka iz skupine inhibitora protonske pumpe) (2), istraživanja su u posljednjih pet godina usmjerena upravo prema tom području. Naime, omeprazol, a također i drugi inhibitori protonske pumpe (IPP) jednako se tako metaboliziraju putem jetrenog sustava CYP450 i to primarno putem izoenzima CYP2C19 i CYP3A4 koje inhibiraju in vitro.

Farmakologija IPP-a

IPP su također jedni od najpropisivanijih lijekova. Zbog njihovog moćnog antisekretornog učinka, lijekovi su izbora za liječenje gastroezofagealne ref luksne bolesti (GERB), peptičke ulkusne bolesti kao i za prevenciju neželjenih gastrointestinalnih nuspojava kod bolesnika koji rabe antiagregacijsku terapiju. Posljednje skupne smjernice Američkoga kardiološkog društva i Američkog gastroenterološkog društva jasno preporučuju dodavanje IPP-a dvostrukoj antiagregacijskoj terapiji onim bolesnicima kod kojih je učinjena perkutana koronarna intervencija, u svrhu prevencije potencijalne ulkusne bolesti odnosno krvarenja iz gastrointestinalnoga trakta, ako imaju umjereni do povišeni rizik za razvoj istih (ranija anamneza ulkusne bolesti/krvarenja iz probavnoga trakta, dob bolesnika viša od 60 godina, dodatna primjena nesteroidnih antireumatika, a posebice u kombinaciji
s kortikosteroidima, antikoagulansima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, odnosno prisutnost simptoma dispepsije ili GERB-a).

Potencijal za interakcije s drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima CYP2C19 (primjerice klopidogrel, varfarin, diazepam) proizlazi iz kompetitivne saturacije ili izravne inhibicije toga izoenzima IPP-ovima. U početku se smatralo da je to posljedica grupnog efekta svih IPP-a no daljnjim se istraživanjem dokazalo da taj potencijalni učinak ipak znatno varira unutar grupe. Iako IPP-ovi dijele mnoge strukturne i funkcionalne sličnosti te farmakokinetička svojstva, ipak postoje razlike u potencijalu inhibicije izoenzima CYP2C19 in vitro s danas još uvijek ne u potpunosti jasnim kliničkim značenjem.

Budući da se omeprazol i esomeprazol primarno metaboliziraju putem izoenzima CYP2C19 time je i njihov potencijal inhibicije istoga najveći, a time i interakcije s drugim lijekovima s naglaskom da je najizraženiji kod omeprazola. Lansoprazol je također snažan inhibitor CYP2C19 in vitro no primarno se metabolizira putem CYP3A4 tako da je stupanj interakcije s drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C19 znatno manji. Slično vrijedi i za rabeprazol, a opisano je vrlo malo interakcija ovoga lijeka s drugima koji koriste put izoenzima CYP2C19. Pantoprazol se također metabolizira putem CYP2C19, no zbog znatno manjeg afiniteta prema istome i daljnje sekundarne biotransformacije putem nesaturabilne sulfatne konjugacije, najslabije je potentni inhibitor CYP2C19 i time izaziva najmanje interakcija (slika 1.).

Utjecaj IPP na farmakodinamiku klopidogrela

Budući da se i klopidogrel i IPP-ovi metaboliziraju putem CYP2C19, a inhibicija ovog izoenzima IPP-om može dovesti do smanjenog stvaranja aktivnih metabolita klopidogrela s posljedičnim porastom broja neželjenih kliničkih ishoda, unatrag nekoliko godina je objavljeno više radova na tu temu s različitim zaključcima.

Prema rezultatima više studija pokazan je jasan inhibitoran učinak omeprazola na željeni antiagregacijski učinak klopidogrela (određen putem tzv. indeksa reaktivnosti trombocita mjerene stupnjem fosforilacije vazodilator stimuliranog fosfoproteina - PRI VASP ili ADP-om inducirane agregabilnosti trombocita) u bolesnika koji su rabili klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu nakon ugradnje koronarne endovaskularne proteze (3-8). S druge strane takav učinak nije opisan kod konkomitantnog korištenja drugih IPP-a (primarno pantoprazola, a u manjem broju studija i lansoprazola te esomeprazola) s klopidogrelom. Tako je primjerice recentna opservacijska nerandomizirana studija iz 2010. jasno pokazala da konkomitantno korištenje pantoprazola u kombinaciji s klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom ne utječe na antiagregacijski učinak klopidogrela u ranoj fazi nakon implantacije endovaskularne proteze (7). Stoga je formulirana hipoteza da dodavanje određenog IPP-a (omeprazola) dvojnoj antiagregacijskoj terapiji klopidogrela i ascetilsalicilne kiseline, može dovesti do smanjenja zaštitne uloge klopidogrela u sprječavanju ponovnog koronarnog incidenta odnosno tromboze endovaskularnih proteza.

Utjecaj interakcije IPP-a i klopidogrela na kliničke ishode bolesnika

Većina zabrinjavajućih podataka o potencijalnom negativnom učinku IPP-a na željeni antitrombotski učinak klopidogrela dolazi iz opservacijskih studija odnosno kongresnih sažetaka i preliminarne analize randomizirane dvostruko slijepe studije koja je prekinuta prije postizanja ciljnoga uzorka zbog bankrota sponzora. Rezultati tri velike opservacijske studije pokazuju mali, ali značajno povišen rizik (do 25%) za razvoj raznih neželjenih kardiovaskularnih događaja, kao što su ponovni akutni koronarni incident ili smrt (9-11).

Dodatno, analizom nekih od tih studija, objavljeno je da rizik nije posljedica grupnoga efekta IPP-a, nego da je najčešće vezan uz primjenu omeprazola te da nije vezan uz uporabu pantoprazola (10). Činjenica je, da je potencijalno negativan učinak IPP-a u sve tri studije moguće vezan i uz komorbiditet bolesnika; naime bolesnici kojima je propisivan IPP su u pravilu češće bolovali i od drugih kroničnih bolesti koje povećavaju rizik od kardiovaskularnih incidenata odnosno mogu utjecati i na metabolizam klopidrogrela kao što su dijabetes melitus, kongestivno zatajenje srca, periferna vaskularna bolest, kronična bubrežna bolest ili kronična opstruktivna plućna bolest. Zanimljiv je i rezulatat recentne nizozemske kohortne studije na dosad najvećem objavljenom broju bolesnika, čak 5734 (12). Ponovno je potvrđena slična opservacija da bolesnici koji konkomitantno rabe IPP uz klopidogrel imaju povišen rizik za razvoj neželjenih kardiovaskularnih (IM, nestabilna angina pektoris, CVI) i gastrointestinalnih događaja kao i ukupne smrtnosti. U ovoj studiji navedeni je rizik bio vezan uz sve tipove IPP koji su bili primijenjeni. No, autori ipak dvoje o izravnom utjecaju IPP-a na farmakodinamiku klopidogrela, a neželjene ishode pripisuju pratećim komorbiditetima bolesnika.

Alarmantni podaci su također prezentirani putem kongresnih sažetaka prema kojima uporaba IPP-a u bolesnika nakon perkutane koronarne intervencije značajno povisuje rizik velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja nakon 12-to mjesečnog praćenja (13-14). U svim tim studijama svi su testirani IPP-ovi (»grupni efekt« uključujući i pantoprazol) bili povezani s navedenim povišenim rizikom. Post hoc analizom jedne randomizirane studije došlo se i do zaključka da uporaba IPP-ova, neovisno o uporabi klopidogrela, dovodi do povećanog rizika od neželjenih kardiovaskularnih događaja, mada je isto tako zaključeno da IPP-ovi ne inhibiraju klopidogrelov »kardioprotektivni« učinak (15).

No prije donošenja jasnih zaključaka treba kritično promotriti rezultate prethodno navedenih studija. Većinom se radilo o retrospektivnim analizama opservacijskih studija, bez jasne kontrolne skupine, koje su u startu različito postavljene. Također, u obzir nisu uzeti mnogostruki dodatni čimbenici koji su mogli utjecati na ishod, poput primjene lijekova iz slobodne prodaje (acetilsalicilna kiselina, omeprazol), redovitosti uzimanja propisane terapije, adipozitet bolesnika i pušenje, a primijećeno je da se IPP-ovi češće propisuju u osoba s više pratećih komorbiditeta (»bolesnijih« bolesnika) koji sami neovisno povisuju rizik od povećane agregabilnosti trombocita (primjerice dijabetes melitus ili kronična bubrežna bolest). Dodatnu je pomutnju u raspravu uvela i postavka da IPP-ovi neovisno povisuju rizik od neželjenih kardiovaskularnih događaja nakon perkutane koronarne intervencije što je kasnije prema rezultatima dvije opservacijske studije i opovrgnuto (9, 16). Kao i rezultat post hoc nerandomizirane analize kojima nije nađena povezanost kombinacije klopidogrela i IPP-a uz neželjene kardiovaskularne događaje, pa i u onih bolesnika s alelom reducirane funkcije CYP2C19 (17). Finalno prema rezultatima tri kohortne studije nema jasne povezanosti IPP-a s povezanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji koriste klopidogrel nakon preboljelog infarkta miokarda s ili bez perkutane koronarne intervencije (18-20). S obzirom na sve navedeno europska EMEA je preporučila da se u podatke o lijekovima s djelatnom tvari klopidogrel uključi podatak o potrebi izbjegavanja njihove istovremene primjene s IPP-ovima, osim ako to nije apsolutno neophodno. No slijedeći recentna istraživanja i dostupne podatke taj stav je donekle ublažen pa je naknadno upozorenje o izbjegavanju istovremene primjene »suženo« samo na klopidogrel i omeprazol odnosno esomeprazol. Američka FDA je preporučila da svi liječnici reevaluiraju potrebu za konkomitantnim korištenjem IPP-a u bolesnika koji moraju koristiti klopidogrel kao i da se u podatke o lijekovima s djelatnom tvari klopidogrel, uključi podatak o potrebi izbjegavanja njihove istodobne primjene s lijekovima koji inhibiraju CYP2C19 (primjerice omeprazol, esomeprazol).

Zaključak

Prema dosadašnjim podacima, ako je lijek iz skupine IPP-a jasno indiciran u bolesnika koji rabi klopidogrel, čini se za sada najsigurnije izabrati pantoprazol ispred ostalih predstavnika skupine, zbog najmanje izražene inhibicije CYP2C19, nedokaznog negativnog farmakodinamskog kao i kliničkog učinka.

Premda spomenuta upozorenja svakako treba prihvatiti, ne treba smetnuti s uma ni kritičko iščitavanje postojeće literature. Dosadašnji neuniformni i dijelom suprotstavljeni dokazi jasno ne dovode u vezu uporabu IPP-a s neželjenim kardiovaskularnim događajima u bolesnika koji rabe klopidogrel. Također nisu istraženi i drugi potencijalni uzroci interakcije IPP-a i klopidogrela kao što su moguće usporenje apsorpcije klopidogrela kao posljedice promjene kiselosti želučanog sadržaja. Ne treba zaboraviti da su IPP jasno indicirani za prevenciju neželjenih GI nuspojava u bolesnika s rizičnim čimbenicima za iste koji koriste dvojnu antiagregacijsku terapiju.

Prema dosadašnjim podacima, ako je lijek iz skupine IPP-a jasno indiciran u bolesnika koji rabi klopidogrel, čini se za sada najsigurnije izabrati pantoprazol ispred ostalih predstavnika skupine, zbog najmanje izražene inhibicije CYP2C19, nedokaznog negativnog farmakodinamskog kao i kliničkog učinka. U slučaju dvojbene indikacije antagonisti H2 receptora bi mogli pružiti zadovoljavajuću alternativu. Za konačne preporuke svakako treba pričekati rezultate dosljedno provedenih randomiziranih i kontroliranih dvostruko slijepih studija snažne statističke vrijednosti.

Literatura

1. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, Walker JR, Antman EM, Macias W, Braunwald E, Sabatine MS. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360:354.
2. Gilard M, Arnaud B, Le Gal B, Abgrall JF, Boschat J. Inf luence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost. 2006;4:2508.
3. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, Le Gal G, K Lacut, Le Calvez G, Mansourati J, Mottier D, Abgrall JF, Boschat J. Inf luence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51:256.
4. O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, Murphy SA, Bates ER, Rozenman Y, Michelson AD, Hautvast RW, Ver Lee PN, Close SL, Shen L, Mega JL, Sabatine MS, SD Wiviott SD. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009; 374:989.
5. Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M, Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos 2004; 32:821.
6. Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, Kreiner G, Christ G, Jilma B. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009; 157:148.
7. Neubauer H, Engelhardt A, Kruger JC, Lask S, Börgel J, Mügge A, Endres HG. Pantoprazole Does Not Inf luence the Antiplatelet Effect of Clopidogrel - A Whole Blood Aggregometr y Study Following Coronary Stenting. J Cardiovasc Pharmacol 2010;56:91.
8. Cuisset T, Frere C, Quilici J, Poyet R, Gaborit B, Bali L, Brissy O, Morange PE, Alessi MC, Bonnet JL. Comparison of omeprazole and pantoprazole inf luence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PACA (Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association) prospective randomized study. J Am Coll Cardiol
2009; 54:1149.
9. Ho PM, Maddox TM, Wang L, Fihn SD, Jesse RL, Peterson ED, Rumsfeld JS. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA. 2009;301:937.
10. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, Szmitko PE, Austin PC, Tu JV, Henry DA, Kopp A, Mamdani MM. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009;180:713.
11. Stanek EJ, Aubert RE, Flockhart D. National study of the effect of individual proton pump inhibitors on cardiovascular outcomes in patients treated with clopidogrel following coronary stenting: the Clopidogrel Medco Outcomes Study. www.theheart.org/display-Item.do?primaryKey=967345&type=ppt
12. van Boxel OS, van Oijen MGH, Hagenaars MP, Smout AJ, Siersema PD. Cardiovascular and Gastrointestinal Outcomes in Clopidogrel Users on Proton Pump Inhibitors: Results of a Large Dutch Cohort Study. Am J Gastroenterol 2010; 105:2430.
13. Wood S. Possible »class effect« for proton-pump inhibitors on top of clopidogrel therapy. www.theheart.org/article/96705.do
14. Socitey for cardiovascular angiography and interventions, SCAI statement on »a national study of the effect of individual proton pump inhibitors on cardiovascular outcomes in patients treated with clopidogrel following coronary stenting: the Clopidogrel Medco Outcomes Study.« www.scai.org/drlt.aspx?PAGE _ID=5870
15. Dunn S, Macaulay T, Brennan D. Baseline proton pump inhibitor use is asociated with increased cardiovascular events with and without use of clopidogrel in the CREDO trial. Circulation 2008;118:S_815.
16. Stanek EJ, Aubert RE, Flockhart DA. Proton pump inhibitors in the absence of clopidogrel therapy do not affect cardiovascular outcomes in coronary stent patients. Presented at American Heart Association scientific forum on qualit y of care and outcome research, April 24 2009; http://www.medcoresearch.com/ servlet/JiveServlet/download/1169-6-1082/QCOR_PPI_and_Plavix_FNI.pdf
17. O'Donoghue ML, Braunwald E, Antma EM, Murphy SA, Bates ER, Rozenman Y, Michelson AD, Hautvast RW, Ver Lee PN, Close SL, Shen L, Mega JL, Sabatine MS, Wiviott SD. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised
trials. Lancet. 2009;374:989.
18. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, Quteineh L, Drouet E, Méneveau N, Steg PG, Ferrieres J, Danchin N, Becquemont L. French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators, Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med.
2009;360:363.
19. Collet JP, Hulot JS, Pena A, Villard E, Esteve JB, Silvain J, Payot L, Brugier D, Cayla G, Beygui F, Bensimon G, Funck-Brentano C, Montalescot G. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. 2009;373:309.
20. Ramirez JF, Selzer F, Chakaprani R. Proton pump inhibitor and clopidogrel combination is not associated with adverse clinical outcomes after PCI: the NHLBI