Uvod

Lijek zaustavlja proliferaciju djelujući specifično na S-fazu mitoze stanica što u konačnici dovodi do smanjene proizvodnje upalnih stanica.

Metotreksat je imunosupresivni lijek koji se u medicini primjenjuje unatrag više od 70 godina. Višedesetljetna primjena metotreksata omogućila je da se upoznaju brojni povoljni učinci, ali i da  istraže i minimaliziraju nepovoljne nuspojave lijeka. Mehanizam djelovanja metotreksata ostvaruje se kroz antagonizam u ciklusu folne kiseline. Lijek zaustavlja proliferaciju djelujući specifično na S-fazu mitoze stanica što u konačnici dovodi do smanjene proizvodnje upalnih stanica koje su odgovorne za štetne učinke i razvoj bolesti, tj. lijek ima citostatski učinak.

Indikacije

Metotreksat se u reumatološkim i imunološkim indikacijama primjenjuje u značajno manjim dozama i dužim razmacima.

Zbog svojih protuupalnih svojstava metotreksat se široko koristi u različitim granama medicine. Lijek je indiciran za liječenje upalnih reumatskih bolesti, određenih sustavnih autoimunih bolesti, ali i za liječenje zloćudnih bolesti. Premda se metotreksat ubraja u citostatike, on se u reumatološkim i imunološkim indikacijama primjenjuje u značajno manjim dozama i dužim razmacima nego u hematološkim i onkološkim bolestima.

Doziranje

Najčešće se počinje s primjenom 10 do 15 mg metotreksata jednom tjedno.

U tumorskoj medicini metotreksat se daje u visokim dnevnim dozama, nekada i nekoliko dana za redom u sklopu različitih protokola te se kombinira s ostalim citostaticima. Za razliku od tumorskih indikacija, reumatološki bolesnici uzimaju lijek jednom tjedno jer se pokazalo da takav način primjene također ostvaruje povoljne i poželjne učinke protiv bolesti. Maksimalna doza metotreksata u reumatološkim i imunološkim indikacijama iznosi 25 mg jedan puta tjedno, no ona se vrlo rijetko koristi. Najčešće se počinje s primjenom 10 do 15 mg metotreksata jednom tjedno, a ovisno o toleranciji i učinkovitosti lijeka njegova se doza smanjuje i povisuje iz kontrole u kontrolu.

Zlatni standard liječenja upalnih reumatskih bolesti

Lijek se obavezno uzima s folnom kiselinom i to najčešće 5 mg jednom tjedno, dva dana nakon uzetog metotreksata.

Metotreksat je u većini slučajeva zlatni standard tj. lijek izbora kod bolesnika koji boluju od upalnih reumatskih bolesti zglobova čiji je najčešći predstavnik reumatoidni artritis. Lijek se ubraja u skupinu lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drug – DMARD) tj. njegova primjena bi trebala spriječiti pojavu nepopravljivih koštano-zglobnih promjena i oštećenja – erozija. Lijek se obavezno uzima s folnom kiselinom i to najčešće 5 mg jednom tjedno, dva dana nakon uzetog metotreksata. Lijek se može primjenjivati sam tj. u monoterapiji ili u kombinaciji s ostalim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti (npr. sulfasalazin, leflunomin, hidroksiklorokin, biološkim lijekovima i sl.).

Posebna upozorenja

Gastrointestinalne nuspojave se mogu smanjiti uzimanjem lijeka na pun želudac ili uz primjenu lijekova protiv mučnine koji se uzmu pola sata prije metotreksata.

Četiri do šest tjedana nakon prvog uvođenja metotreksata u terapiju, bolesnik treba prekontrolirati laboratorijske nalaze i to kompletnu krvnu sliku te jetrene probe (transaminaze – AST, ALT i GGT). Jetreno oštećenje prilikom novouvedenog lijeka je moguće, no ono se javlja vrlo rijetko. Ako se utvrdi laboratorijsko jetreno oštećenje, onda dozu metotreksata treba smanjiti ili u potpunosti prekinuti pogotovo ako se radi o ozbiljnom oštećenju jetrene funkcije. Kasnije se laboratorijski nalazi prate u intervalima od 3 do 6 mjeseci, ovisno o stanju osnovne bolesti i planiranim terminima kontrola. Rijetke nuspojave metotreksata su želučano nepodnošenje lijeka te mučnine i povraćanje. Gastrointestinalne nuspojave se mogu smanjiti uzimanjem lijeka na pun želudac ili uz primjenu lijekova protiv mučnine koji se uzmu pola sata prije metotreksata.

Ponekad bolesnik može tjednu dozu metotreksata podijeli u dvije ili tri doze koje treba uzeti tijekom istog dana (npr. 15 mg podijeliti u 3 doze od 5 mg koje treba uzeti tijekom jednog dana u tjednu).

Također rijetka nuspojava metotreksata je i pojačano ispadanje kose, što se u većini slučajeva umanji kada sa smanji tjedna doza metotreksata. S obzirom na to da su osobe oboljele od upalnih reumatskim bolesti vrlo često ženskog spola u generativnoj dobi, one ne bi nikako smjele ostati trudne tijekom liječenja metotreksatom zbog štetnog učinka lijeka na plod u sva tri tromjesečja trudnoće. Ne preporuča se dojenje tijekom uzimanja metotreksata. Svaka bolesnica generativne dobi dobije upute od svog vodećeg liječnika o potencijalnim štetnim učincima lijeka na trudnoću, te uputu o provođenju metoda kontracepcije (po mogućnosti mehaničke) tijekom uzimanja metotreksata. Uredna trudnoća je moguća nakon prekida metotreksata te prebacivanja bolesnice na neki zamjenski lijek za liječenje njene upalne reumatske bolesti. U većini provedenih studija nije zabilježen negativni utjecaj metotreksata na plodnost muškaraca koji uzimaju lijek, niti na pojavu malformacija rođene djece čiji su očevi uzimali metotreksat tijekom začeća.

Formulacija lijeka za oralnu i potkožnu primjenu

Kod razvoja nuspojava (najčešće probavnih smetnji i mučnina) ili slabije učinkovitosti, tablete metotreksata se mogu zamijeniti injekcijama (štrcaljkama).

Kod većine bolesnika liječenje metotreksatom započinje se s peroralnim oblikom tj. preporučuju se tablete. Trenutačno u Hrvatskoj na raspolaganju postoje tablete od 2,5 mg. Kod razvoja nuspojava (najčešće probavnih smetnji i mučnina) ili slabije učinkovitosti, tablete metotreksata se mogu zamijeniti injekcijama (štrcaljkama) različitih dozaža koje se također primjenjuju u tjednim intervalima uz nadoknadu folne kiseline. Većina bolesnika koji prijeđu s tableta na injekcije (štrcaljke) vrlo dobro toleriraju lijek i vrlo brzo nauče samoprimjenjivati lijek u potkožnim injekcijama.

Komedikacija

Većina bolesnika s reumatoidnim artritisom koji započnu liječenje biološkim lijekovima (monoklonska protutijela) ostat će na kombiniranoj terapiji s metotreksatom.

Kombinacije drugih lijekova i metotreksata vrlo često su neizbježne s obzirom na to da bolesnici često boluju i od nekih drugih bolesti (kao što su šećerna bolest, povišen krvni tlak, srčane i druge bolesti). U većini slučajeva kombinacija nekoliko različitih lijekova neće uzrokovati manju ili veću koncentraciju metotreksata u krvi niti jetreno laboratorijsko oštećenje.

Metotreksat se može kombinirati i paralelno uzimati s drugim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti (DMARD) ako je upalna reumatska bolest u aktivnoj fazi i ako to propiše vodeći liječnik. Također će većina bolesnika s reumatoidnim artritisom koji započnu liječenje biološkim lijekovima (monoklonska protutijela) ostati na kombiniranoj terapiji s metotreksatom. Sam lijek poboljšava učinkovitost i produžuju životni vijek bioloških lijekova tako da sprečava stvaranje protutijela na monoklonska protutijela koja vode gubitku učinkovitosti biološke terapije tijekom vremena. Konzumacija alkoholnih pića nije u potpunosti zabranjena kada se ta pića uzimaju rijetko i prigodno te ne bi trebala imati interakciju s lijekom. Svakodnevno konzumiranje velikih količina alkohola može utjecati na koncentraciju lijeka u krvi, prvenstveno zbog toksičnog oštećenja jetre alkoholom. 

Perspektiva

U liječenju upalnih reumatskih bolesti i reumatoidnog artritisa težimo remisiji ili niskoj aktivnosti bolesti.

Unatoč postojanju brojnih lijekova za liječenje upalnih reumatskih bolesti pa tako i za reumatoidni artritis, prema dosadašnjim saznanjima ne postoji lijek koji će dovesti do potpunog izlječenja reumatoidnog artritisa. Ipak uz trenutačne lijekove, među koje se ubraja i metotreksat, bolesnici mogu postići značajno poboljšanje i smirivanje kliničkih simptoma i znakova bolesti. Stanje potpunog odsustva znakova bolesti naziva se remisija, a kada su prisutni samo blaži znakovi bolesti onda se to naziva stanjem niske aktivnosti. U liječenju upalnih reumatskih bolesti i reumatoidnog artritisa težimo remisiji ili niskoj aktivnosti bolesti, to je cilj liječenja. Veliki se naglasak stavlja na redovito uzimanje metotreksata prema preporukama vodećeg liječnika i preporukama iz uputa o lijeku koji dolazi s preparatom. Redovito uzimanje tableta ili primjena potkožnih injekcija metotreksata u tjednim intervalima dovodi do stabilizacije bolesti i postizanja željenog cilja - remisije. Većina bolesnika preferira primjenu tjednog metotreksata u odnosu na slične lijekove iz skupine temeljnih antireumatika upravo zbog praktičnosti i uzimanja jednom tjedno u odnosu na druge lijekove od kojih se neki uzimaju i 2 do 3 puta dnevno, što ih ipak čini manje praktičnim od metotreksata.

Zaključno o metotreksatu

Lijek spada u skupinu citostatika i imunosupresiva, no njegova je doza daleko manja nego kada se koristi za liječenje onkoloških bolesnika. Višedesetljetna prisutnost lijeka omogućila je da se prepoznaju povoljni učinci i uoče te smanje nuspojave. Obavezno se lijek uzima jednom tjedno, nikako češće, do maksimalne doze od 25 mg i obavezno uz nadomjesnu terapiju folnom kiselinom. Postoje dvije varijante metotreksata – tablete ili injekcije (štrcaljke) za tjednu primjenu. Redovita primjena u tjednim intervalima uz nadoknadu folne kiseline povećava šansu da bolest uđe u stanje remisije. Nikako se ne smije uzimati tijekom trudnoće zbog štetnog utjecaja na razvoj ploda, niti tijekom dojenja. Unatoč dolasku novijih lijekova ostao je zlatni standard za liječenje upalnih reumatskih bolesti (reumatoidni artritis) te određenih sustavnih autoimunih bolesti vezivnog tkiva.

 

Literatura

1. Shinde CG, Venkatesh MP, Kumar TM, et al. Methotrexate: a gold standard for treatment of rheumatoid arthritis. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2014 Dec;28(4):351-8. doi: 10.3109/15360288.2014.959238.
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ et al. (2020) EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685–699. 
3. Vial T, Patat AM, Boels D et al. (2019) Adverse consequences of low-dose methotrexate medication errors: data from French poison control and pharmacovigilance centers. Jt Bone Sp 86(3):351–355. 
4. Zangi HA, Ndosi M, Adams J et al. (2015) EULAR recommendations for patient education for people with inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 74(6):954–962. 
5. Giraudet-Le Quintrec JS, Mayoux-Benhamou A, Ravaud P et al (2007) Effect of a collective educational program for patients with rheumatoid arthritis: a prospective 12-month randomized controlled trial. J Rheumatol 34(8):1684–1691
6. Piperno M, Pfeffer L, Donjon A et al. (2016) Efficiency of an education program on the safety knowledge and skills of patients with rheumatoid arthritis treated by biologics. Jt Bone Sp 83(2):233–234. 
7. Burma MR, Rachow JW, Kolluri S et al. (1996) Methotrexate patient education: a quality improvement study. Arthritis Care Res: Off J Arthritis Health Prof Assoc 9(3):216–222. 
8. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty E et al. (2020) 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of reproductive health in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Rheumatol 72(4):529–556.