Uvod

Prema važećim smjernicama i preporukama stručnih reumatoloških društava, ukoliko nema kontraindikacija, liječenje bolesnika sa srednje teškim ili teškim RA započinje se metotreksatom.

Reumatoidni artritis (RA) je kronična sistemska upalna reumatska bolest koja zahvaća zglobove, ali može zahvatiti i druge organske sustave. Zglobnu bolest karakterizira upala u sinovijalnoj ovojnici zglobova, koja postupno dovodi do razaranja hrskavice i priležeće kosti. Neliječeni artritis tipično dovodi do deformiteta zglobova, gubitka funkcije, ograničenja u aktivnostima svakodnevnog života, te invaliditeta.

U novije vrijeme znatno se promijenio pristup pacijentu oboljelom od reumatoidnog artritisa. Rano prepoznavanje bolesti, te rano započinjanje liječenja lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD lijekovi), važno je u postizanju kontrole bolesti te prevenciji oštećenja zglobova. Prema važećim smjernicama i preporukama stručnih reumatoloških društava, ukoliko nema kontraindikacija, liječenje bolesnika sa srednje teškim ili teškim RA započinje se metotreksatom.

Metotreksat

Maksimalna doza MTX-a u liječenju reumatnog artritisa je 25 mg tjedno.

Metotreksat (MTX) je prvi put korišten u liječenju RA i psorijaze u 50-tim godinama prošlog stoljeća, međutim tek se retrospektivnim studijama u 1980-ima demonstrirala njegova učinkovitost i superiornost u odnosu na placebo kod pacijenata sa teškim kroničnim RA. To je dovelo do metamorfoze primjene MTX-a do sadašnjeg statusa dominantnog DMARD lijeka u liječenju ove bolesti.

 Lijek je strukturalni analog folne kiseline koji kompetitivno inhibira vezanje dihidrofoličke kiseline na enzim dihidrofolat reduktazu (DHFR) smanjujući tako sintezu folinične kiseline, aktivnog intracelularnog metabolita koji sudjeluje u brojnim untarstaničnim metaboličkim putevima. Unatoč poznavanju stanične aktivnosti MTX-a, mehanizam kojim točno dovodi do poboljšanja simptoma i znakova RA nije siguran. MTX postaje aktivan tek poliglutamacijom u stanici, procesom koji traje čak do 27,5 tjedana – upravo taj odmak odgovoran je za vrijeme koje je potrebno lijeku da postigne puni klinički učinak.

Putovi primjene i doziranje metotreksata

Na tržištu postoje peroralni pripravci lijeka (tablete od 2.5 mg), te oni za parenteralnu (intramuskularnu ili supkutanu) primjenu – otopine za injekciju u štrcaljci. Za jedan i drugi oblik lijeka primjenuje se tjedna shema doziranja. Liječenje se obično počinje peroralnim oblikom, no u određenim se indikacijama lijek može započeti parenteralno, ili se na parenteralnu primjenu prelazi sa peroralne. Subkutani se metotreksat koristi za liječenje bolesnika koji nisu u mogućnosti primijeniti lijek oralnim putem, koji zbog nuspojava na peroralni oblik odustaju od terapije ili kod kojih je peroralna primjena pokazala manjak učinkovitosti.

Doziranje MTX-a je individualno prilagođeno svakom pacijentu, ovisno o stupnju aktivnosti bolesti, dobi, tjelesnoj težini, renalnoj funkciji i ostalim komorbiditetima. Liječenje može početi dozom od 7.5 – 15 mg jednom tjedno (oralno ili parenteralno), a doza može biti povećana prema potrebama pacijenta. Maksimalna doza MTX-a u liječenju reumatnog artritisa je 25 mg tjedno. Pacijenti se prate u intervalima od 4-8 tjedana, kako klinički, tako i laboratorijski, ne bi li se na vrijeme uočile moguće nuspojave ili neželjeni učinci lijeka. Laboratorijski se prati kompletna krvna slika, hepatogram i kreatinin, obzirom da je lijek potencijalno mijelotoksičan, hepatotoksičan i nefrotoksičan. Nakon postizanja željenog terapijskog učinka, doza se može polagano smanjivati do najmanje moguće doze održavanja koja je djelotvorna.

Kada primijeniti peroralni, a kada parenteralni oblik lijeka?

Liječenje se uobičajeno počinje oralnim preparatom, a u slučaju netolerancije lijeka ili neadekvatnog kliničkog odgovora na terapiju, terapijska je opcija prelazak na parenteralnu (supkutanu) primjenu lijeka.

Najčešće nuspojave na koje se pacijenti žale prilikom peroralne primjene lijeka jesu posljedica gastrointestinalne preosjetljivosti ili nepodnošenja: mučnina, bolovi u trbuhu, nadutost, povraćanje... Upravo iz ovog razloga kliničari često oralni MTX zamjenjuju parenteralnim. Nadalje, dokazano je da bioraspoloživost oralno primijenjenog metotreksata pada s porastom doze, što se klinički očituje izostankom očekivanog učinka lijeka. Stoga je racionalno pri višim dozama lijeka primjeniti parenteralni preparat.

Jedno kliničko randomizirano istraživanje na 375 pacijenata dokazalo je veću učinkovitost potkožno primijenjenog MTX-a, u usporedbi s oralno primijenjenim lijekom – statistički značajno veća proporcija pacijenata na parenteralnom obliku lijeka postigla je ACR 20 odgovor (poboljšanje simptoma RA za 20% prema ACR kriterijima odgovora) u 16. tjednu liječenja. Korist od prelaska sa peroralne terapije na parenteralnu primjenu lijeka dokazana je i u jednoj studiji koja je procjenjivala strategije liječenja u RA – zapaženo je smanjenje aktivnosti bolesti u pacijenata koji na maksimalno tolerirane oralne doze lijeka nisu uspjeli postići remisiju, a prevedeni su na potkožnu primjenu lijeka u istoj dozi.

U zaključku, prema važećim smjernicama stručnih društava za reumatologiju, DMARD terapija izbora u reumatoidnom artritisu jest, ukoliko nema kontraindikacija, metotreksat. Liječenje se uobičajeno počinje oralnim preparatom, a u slučaju netolerancije lijeka ili neadekvatnog kliničkog odgovora na terapiju, terapijska je opcija prelazak na parenteralnu (supkutanu) primjenu lijeka.

Literatura

1. Hamilton RA, Kremer JM. Why intramuscular methotrexate may be more efficacious than oral dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36:86.
2. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis 2014; 73:1549.
3. Hoekstra M, Haagsma C, Neef C, et al. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31:645
4. Braun J, Kästner P, Flaxenberg P, et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum 2008; 58:73.
5. Bakker MF, Jacobs JW, Welsing PM, et al. Are switches from oral to subcutaneous methotrexate or addition of ciclosporin to methotrexate useful steps in a tight control treatment strategy for rheumatoid arthritis? A post hoc analysis of the CAMERA study. Ann Rheum Dis 2010; 69:1849.
6. Lopez-Olivo MA, Siddhanamatha HR, Shea B, et al. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD000957.
7. Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994; 37:1492.
8. Weinblatt ME, Weissman BN, Holdsworth DE, et al. Long-term prospective study of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. 84-month update. Arthritis Rheum 1992; 35:129.
9. Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis: treat now, not later! Ann Intern Med 1996; 124:773.
10. Fuchs HA, Kaye JJ, Callahan LF, et al. Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease. J Rheumatol 1989; 16:585.
11. Saag KG, Yazdany J, Alexander C, et al. Defining quality of care in rheumatology: the American College of Rheumatology white paper on quality measurement. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63:2.
12. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69:964.