1. S obzirom na mogućnosti preklapanja autoimunih bolesti, kolika je učestalost zajedničke koegzistencije RA i psorijaze/psorijatičnog artitisa(PsA), dva češća entiteta upalnih reumatskih bolesti?

Bolesnik može imati reumatoidni artritis i psorijatični artritis istodobno, ali vrlo rijetko. Međutim, neka obilježja psorijatičnog artritisa koja uključuju simetrični artritis malih zglobova ruku se mogu pojaviti u oba stanja. Ako bolesnik uz ove simptome ima psorijazu vjerojatno će se dijagnosticirati kao psorijatični artritis, a ne kao psorijaza plus reumatoidni artritis. Ali, ako imate oboje, terapija će, uključujući i neke lijekove, djelovati u oba stanja.

2. Radiološke razlike bolnih zglobova kod reumatskih bolesti: psorijatični artritis(PsA), reumatoidni artritis(RA), ankilozantni spondilitis(AS), osteoartritis(OA).

Jukstaartikularna koštana proliferacija je obilježje PsA. No, i PsA i OA imaju sklonost stvaranju nove kosti (osteofiti u OA, sindesmofiti i periostitis u PsA). Povremeno se mogu vidjeti entezofiti u OA perifernih zglobova i kralježnice. U OA, entezofiti u kralježnici su ravniji u odnosu na PSA, dok su u PsA vidljivi veliki premoštavajući osteofiti. Radiografske pojave Heberdenovih čvorova, koji su hibridna kombinacija entezofita distalnih zglobova i osteofita proksimalnog zgloba, obloženih hrskavicom su slični u obje artropatije.

Ostale karakteristične radiografske promjene opažene u bolesnika s teškim PsA (uključujući artritis mutilans) su resorpcija kosti i ankiloza.

Za RA su karakteristične erozije kosti (prekid kontinuiteta kosti intraartikularno) na konvencionalnom radiogramu koje rijetko nalazimo u PsA. No, ehosonografski je glavna razlika PsA i RA prisutstvo entezitisa.

Sakroileitis je u ankilozantnom spondilitisu simetričan i bilateralan, sakroilijakalni (SI) zglobovi su najprije širi, a potom se sužavaju, mogu se vidjeti subhondralne erozije, skleroza i proliferacija na ilijakalnoj strani zglobova. Na kraju se nalazi ankiloza.

Rane promjene kralježnice su obilježene malim erozijama u uglovima tijela kralježaka s reaktivnom sklerozom (engl. shiny corner znak). Potom se mogu naći spondilodiscitis, difuzna ankiloza koja daje kralježnici izgled "bambusovog štapa". Sindesmofiti se opisuju kao paravertebralna okoštavanja koja su paralelna s kralježnicom.

U psorijatičnom spondilitisu, osteofiti su veliki i asimetrični. Grublji su od sindesmofita u AS i njihova asimetrična distribucija trebala bi izazvati sumnju na psorijatičnu bolest.

3. Uz neovisne kožne promjene i/ili artrotske smetnje, koje izvanzglobne simptome možemo povezati sa PsA, te sa kojom se učestalošću i redoslijedom javljaju?

PsA se može povezati s različitim komorbiditetima, uključujući uveitis, upalnu bolest crijeva (engl. inflammatory bowel disease- IBD), infekcije, maligne bolesti, depresiju i anksioznost.

PsA povezan je s 1,7 puta većim rizikom od ulceroznog kolitisa i s 2,5 puta većim rizikom od Crohnove bolesti, a veća je učestalost i uveitisa.

Također se češće može naći bezalkoholna masna bolest jetre (NAFLD) bez obzira jesu li bolesnici na sistemskoj terapiji poput metotreksata ili ne.

Bolesnici s PsA imaju preko 40% veći rizik kardiovaskularnih bolesti. Rizik povećava pretilost, hiperlipidemija, arterijska hipertenzija i šećerna bolest. Pretilost je rizični čimbenik nastanka PsA, ali i slabijeg odgovora na terapiju. PsA povećava rizik od šećerne bolesti tip 2 za 53%. U muškaraca i žena sa psorijazom i psorijatičnim artritisom, rizik od razvoja gihta bio je gotovo pet puta veći u odnosu na osobe bez psorijaze ili psorijatičnog artritisa.

4. (Be)značajnost prehrane kod PsA?

Nijedna specifična dijeta neće izliječiti psorijazu ili PSA, ali neke dijetetske mjere mogu biti korisne. Konzumiranje hrane koja sadrži vlakna i antioksidanse može pomoći u smanjenju upale. Neke protuupalne namirnice koje mogu pomoći uključuju: bobičasto voće, zeleno, lisnato povrće, zeleni ili matcha čajevi.

Namirnice bogate vlaknima i antioksidansima su: svježe voće i povrće, cjelovite žitarice, proteini s malo masti, poput mahunarki, orašastih plodova, sjemenki i ribe. Dijeta bi također treba sadržavati zdrave masti poput ekstra djevičanskog maslinova ulja, ulja avokada te ostala biljna ulja. Hrana koju treba izbjegavati je masno crveno meso, rafinirani šećeri, prerađena hrana i mliječni proizvodi. Ova hrana može povećati upalu i pogoršati simptome psorijaze. Prerađena hrana često sadrži visoko prerađenu vrstu masti, poznatu kao trans masti, koja ne spada u zdrave masti i treba je izbjegavati. Također je potrebno izbjegavati alkoholna pića. 

5. Biološka terapija – interakcije s drugim lijekovima kroničara u ordinaciji obiteljske medicine (hypert. art., diabetes mell., asthma, KOPB...)?

Povišeni proupalni citokini u bolesnika sa psorijazom i ostalim upalnim bolestima mogu suprimirati citokrom P450 enzime (CYP), a poboljšanje bolesti može biti povezano s oporavkom supresije tih enzima što može rezultirati različitim interakcijama među lijekovima. Potencijalne posljedice su smanjena učinkovitost lijekova koji se metaboliziraju putem CYP enzima. No, ostaje pitanje kliničke važnosti navedenih interakcija. U nekim upalnim reumatskim bolestima je povišena razina interleukina 6 (IL-6), a on također suprimira CYP. Jačina supresije je ovisna o dozi što može imati posljedice za metabolizam nekih hipolipemika kao što je simvastatin kada se primjenjuje s inhibitorom IL-6 (tocilizumab) ili inhibitorom IL-12/23 (ustekinumab). Stoga je potrebno biti oprezan kod započinjanja ovih lijekova u bolesnika koji uzimaju simvastatin, varfarin i ostale lijekove koji se metaboliziraju putem CYP enzima.

No, prema dostupnim informacijama, klinički značajnih interakcija biološke terapije s često primjenjivanim lijekovima u ordinaciji obiteljske medicine nema.

6. Bioslični lijekovi u liječenju PsA - prednosti i mane?

Podatci objavljeni 2019. godine su pokazali trend smanjenja učinkovitosti biosimilara etanercepta SB4 i infliximaba CT-P13 u bolesnika s PsA. Međutim, zbog malog broja bolesnika s PsA koji su uključeni u analizu, teško je donijeti konačne zaključke te je potrebno dugotrajnije praćenje na većem broju bolesnika. Prednost biosimilara je niža cijena, što otvara mogućnosti liječenja većeg broja bolesnika. Ne postoje dokazi za veću imunogeničnost biosimilara u odnosu na referentni lijek. Za razliku od referentnih lijekova čija učinkovitost i sigurnost je ispitivana za svaku pojedinu indikaciju, podatci za biosimilare su interpolirani za određene indikacije.

7. S obzirom na povećanu sklonost infekcijama pacijenata sa PsA - mogućnosti cijepljenja, očekivana imunogeničnost i učinkovitost cjepiva. Naglasak na cijepljenja u PZZ: Tetanus, gripa, pneumokok te dodatno Hep. B čija je negativnost bitna za uvođenje terapije.

Svim kroničnim bolesnicima uključujući i bolesnike s PsA se preporučuje cijepljenje protiv sezonske gripe. Cijepljenje protiv gripe klinički je učinkovito u bolesnika s PsA koji su na terapiji anti-TNF-α, ali može potaknuti kratkotrajno pogoršanje bolesti. 

Bolesnici s PsA liječeni s anti-TNF-α mogu stvoriti antitijela kao odgovor na cjepivo protiv pneumokoka. Bolesnici koji su istovremeno liječeni s metotreksatom (MTX) imali su niže prosječne razine antitijela kao odgovor na cjepivo. Pokazalo se da MTX smanjuje odgovor nakon cijepljenja s pneumokoknim konjugiranim cjepivom, dok primjena anti-TNF-α lijekova ne mijenja odgovor na cjepivo. Stoga je pneumokokno cjepivo poželjno primijeniti prije početka liječenja s MTX-om.

Anti-TNF-α lijekovi ne mijenjaju odgovor na cjepivo protiv tetanusa te se može provesti cijepljenje prema preporukama za opću populaciju. Pasivnu imunizaciju imunoglobulinom protiv tetanusa treba razmotriti u slučajevima visokog rizika izloženosti tetanusu u bolesnika liječenih blokatorima B stanica (rituximab).

Općenito, posljednjih godina se podržava primjena cjepiva protiv gripe, pneumokoka, tetanusnog toksoida, virusa hepatitisa B (HBV), virusa hepatitisa A (HAV) i humanog papiloma virusa (HPV) u bolesnika na imunosupresivnoj terapiji. U većini studija postignuta je odgovarajuća imunoprotekcija, bez značajnijih štetnih učinaka.  

No, idealno bi bilo bolesnike cijepiti prije uvođenja imunosupresivne terapije.

8. Znajući da je PsA bolest ugl. žena, često u reproduktivnoj dobi, izbor terapije reumatskih bolesti kod trudnica te dojilja?

Prema nekim istraživanjima preko 50% žena ima poboljšanje simptoma artritisa za vrijeme trudnoće. Najmanje tri mjeseca prije začeća bi trebalo izostaviti metotreksat i ne uzimati u trudnoći. Za doze metotreksata veće od 10 mg / tjedno, studije pokazuju da je osjetljivo razdoblje za malformacije između 6-8 tjedana nakon začeća. Njegova primjena može dovesti do pobačaja, mikrognacije, kraniostenoze, abnormalnosti ekstremiteta i intrauterinog usporavanja rasta. Za leflunomid nema dovoljno podataka o teratogenosti, no preporučuje se izostaviti lijek dvije godine prije začeća ili primijeniti acetilcistein.

Za sulfasalazin nema podataka o teratogenosti te se može sigurno uzimati u trudnoći. Također se mogu koristiti male doze glukokortikoida (prednizon i prednizolon). Što se tiče anti-TNF-α lijekova za sada nema dovoljno podataka o sigurnosti tijekom trudnoće iako se pokazalo da infliksimab, adalimumab i etanercept rijetko utječu na ishod trudnoće te primjenu ovih lijekova treba razmotriti u kontekstu težine kliničke slike PsA i učinka prekida terapije na pogoršanje bolesti. Svakako ih je potrebno izostaviti 8-10 tjedana prije poroda. Certolizumab pegol se pokazao sigurnim za vrijeme trudnoće i dojenja. Važno je naglasiti da novorođenčad bolesnica koje su tijekom trudnoće liječene s anti-TNF-α lijekovima ne treba cijepiti živom vakcinom poput M. tbc, 4-5 mjeseci nakon poroda.

Za vrijeme laktacije treba izbjegavati metotreksat, leflunomid i biološke lijekove osim certolizumab pegola. Mogu se koristiti male doze glukokortikoida, a bilo bi poželjno odgoditi dojenje 4 sata od uzimanja lijeka. 

9. U tijeku aktualne pandemije koronavirusom, kod pacijenata koji boluju od PsA, zaraženih s COVID-19 infekcijom, očekivajuće promjene u terapiji s obzirom na imunosupresivno djelovanje antireumatskih lijekova?

Prema važećim preporukama nije indicirano sustavno prekidati sistemsku terapiju za vrijeme COVID-19 pandemije. No, u slučaju aktivne infekcije niti jedan od bioloških lijekova nije indiciran, odnosno treba ih izostaviti, dok se u asimptomatskih bolesnika prema nekim izvještajima može nastaviti sa sistemskom terapijom. Osim aktivne infekcije, razlog za prekid terapije bi bila dob iznad 65 godina, loše regulirana arterijska hipertenzija, šećerna bolest, debljina te kardiovaskularne ili respiratorne bolesti. Manje studije u SAD-u i Italiji su pokazale da primjena bioloških lijekova ne pogoršava ishod COVID-19 infekcije. U svakom slučaju, kliničarima je ostavljena procjena hoćeli prekinuti ili nastaviti s terapijom, naravno, sukladno kliničkom stanju pojedinog bolesnika.

10. Zadnje spoznaje mehanizma djelovanja kinolona, lijeka koji ima pozitivan učinak i kod reumatskih bolesti, i kod COVID-19?

Pretpostavljam da se misli na klorokin, a ne kinolon jer za kinolon nema nikakvih podataka o učinkovitosti ili pak primjeni u COVID infekciji.

Jedna od najvećih studija provedena u Velikoj Britaniji na 11000 hospitaliziranih bolesnika s COVID-19 infekcijom nije potvrdila učinkovitost antimalarika (hidroksiklorokina) te je lijek povučen iz ispitivanja.

Meta analiza pet studija (tri randomizirane i dvije eksperimentalne) su pokazale da su dokazi o učinkovitosti i sigurnosti hidroksiklorokina u liječenju COVID-19 ograničeni i vrlo niske sigurnosti. Hidroksiklorokin nije bio povezan s razlikom u ukupnoj smrtnosti u usporedbi sa standardnom skrbi bolesnika s COVID-19 infekcijom, a može rezultirati većom učestalošću štetnih događaja u odnosu na standardnu skrb. 

Literatura

1. Merola JF, i sur. Distinguishing rheumatoid arthritis from psoriatic arthritis. RMD Open:Rheumatic&MusculoskeletalDiseases.doi: http://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2018-000656

2. Clinical manifestations and diagnosis of psoriatic arthritis. UpToDate. 2019. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-psoriatic-arthritis

3. McGonagle D, Hermann KGA, AL Tan. Differentiation between osteoarthritis and psoriatic arthritis: implications for pathogenesis and treatment in the biologic therapy eraRheumatology (Oxford). 2015 Jan; 54(1): 29–38.

4. Baraliakos X, i sur. Imaging in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, axial spondyloarthritis, and osteoarthritis: An international viewpoint on the current knowledge and future research priorities. Eur J Rheumatol 2019; 6(1): 38-47.

5. Ory PA, Gladman DD, Mease PJ. Psoriatic arthritis and imaging. Annals of the Rheumatic Diseases 2005;64:ii55-ii57.

6. Østergaard M, Lambert RGW, Grassihttps W. 2016. https: //musculoskeletalkey.com/imaging-modalities-in-rheumatic-diseases.

7. Marasović Krstulović D,  Šimac P Komorbiditeti u psorijatičnom artritisu. Reumatizam, Vol. 64 No. suppl. 1, 2017.

8. Boyd T, Arthur Kavanaugh A. Novel Treatment Concepts in Psoriatic Arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2015;41(4):739-54.

9. Ogdie A, Yu Y, Haynes K, et al. Risk of major cardiovascular events in patients with psoriatic arthritis, psoriasis and rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Ann Rheum Dis. 2014;74:326–32.

10. Kaine J, Song  X, Kim G, Palmer JB. Higher Incidence Rates of Comorbidities in Patients with Psoriatic Arthritis Compared with the General Population Using U.S. Administrative Claims Dana. J Manag Care Spec Pharm. 2019;25(1):122-132.

11. Afifi L, i sur. Dietary behaviors in psoriasis: Patient-reported outcomes from a U.S. national survey. 2017. DOI:10.1007/s13555-017-0183-4.

12. Ford AR, i sur. (2018). Dietary recommendations for adults with psoriasis or psoriatic arthritis from the medical board of the National Psoriasis Foundation: A systematic review. DOI:10.1001/jamadermatol.2018.1412.

13. Lockett E i sur. Diet for Psoriatic Arthritis: What to Eat and Avoid. https://www.healthline.com/health/psoriatic-arthritis/diet.

14. Gupta R, Levin E, Wu JJ, Liao W, Koo J. An update on drug-drug interactions with biologics for the treatment of moderate-to-severe psoriasis. J Dermatolog Treat. 2014;25(1):87-9.

15. Serra López-Matencio JM, Martínez Nieto C, Morell Baladrón A, Castañeda S. Drug Interactions Of Monoclonal Antibodies-Clinical Perspective J Immunol Sci. (2018); 2(2): 4-7.
    
    
16. Cantini F, Benucci M, Li Gobbi F,  Niccoli L.  Biosimilars for the treatment of psoriatic arthritis.  Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(11):1195-1203.
    
    
17. Report: Vaccinating While On Biologics Requires Special Care www.psoriasis.org › press-releases
    
    
18. McMahan ZH,  Bingham III CO. Effects of biological and non-biological immunomodulatory therapies on the immunogenicity of vaccines in patients with rheumatic diseases. Arthritis Res Ther. 2014; 16(6): 506.
    
    
19. Papp KA, i sur. Vaccination Guidelines for Patients With Immune-Mediated Disorders on Immunosuppressive Therapies. JCM.2019;23(1):50–74.
    
    
20. Kurizky PS, de Castro Ferreira C, Carmo Nogueira LS, da Mota LMH. Treatment of psoriasis and psoriatic arthritis during pregnancy and breastfeeding. An Bras Dermatol. 2015;90(3):367-75.

21. Polachek A, i sur. "Outcome of pregnancy in women with psoriatic arthritis compared to healthy controls" Clin Rheumatol 2018;38:895–902.

22. Wollina U,  Fioranelli M, Goldust M, Lotti. T. Psoriatic arthritis and COVID ‐19 pandemic: Consequences in medical treatment? Dermatologic Therapy. 2020;e13743.

23. Updated: COVID-19 Recommendations.2020. https://www.psoriasis.org/user/108780.
    
    
24. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. 2020. www.thelancet.com. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6.
    
    
25. Mehra MR, Desai SS,  Kuy SR, i sur. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19.Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:e102.