Mehanizam djelovanja metotreksata

Velike i male doze metotreksata se razlikuju po mehanizmu djelovanja, ali i toksičnim učincima na stanice.

Metotreksat je antiproliferacijski lijek iz skupine analoga folne kiseline (1). Sintetiziran je 1945. godine sa svrhom liječenja tumora (2). Kao analog folne kiseline, metotreksat sprječava sintezu nukleotida, izgradnju nukleinskih kiselina u jezgri stanica i prepisivanje gena (2). Posljedično tome ovaj lijek djeluje protiv umnažanja stanica i sazrijevanja njihove funkcije, te se koristi u velikim koncentracijama u liječenju više vrsta tumora od pedesetih godina prošlog stoljeća (2, 3). Metotreksat djeluje i neovisno o metabolizmu folne kiseline (1), jer istodobna primjena folne kiseline s metotreksatom ne umanjuju protuupalna svojstva ovog lijeka (4), koja se zasnivaju na smanjenju provodnje signala za umnažanje limfocita T, sprječavanju aktivnosti antioksidacijskih sustava i onemogućavanju prilagodbe imunoloških stanica okolišnim čimbenicima (1, 3). Tek nedavno se prepoznala aktivnost metotreksata kao inhibitora aktivnosti JAK/STAT (od engl. The Janus kinase/signal transducer and activator of transcription) puta, kojim se provodi signal za upalni i specifični imunološki odgovor (5). Time se danas potvrđuje pripadnost metotreksata skupini lijekova koji mijenjaju tijek reumatske bolesti (DMARDs od engl. Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) (6) i objašnjava učinak malih tjednih pulsnih doza primijenjenih na usta ili potkožno (do 25 − 30 mg/tjedan) (6). Velike i male doze metotreksata se razlikuju po mehanizmu djelovanja, ali i toksičnim učincima na stanice, koji se uglavnom pripisuju uplitanju metotreksata u metabolizmom folne kiseline, pogotovo kod velikih doza lijeka (5).

Onkološka primjena metotreksata

U liječenju hematoloških tumora koštane srži i perifernih limfatičnih organa, osteosarkoma te u neoperabilnih karcinoma glave i vrata metotreksat se primjenjuje uvelikom dozama (10 − 30 mg/dan, najčešće u ciklusima od pet dana) (7). Metotreksat se također koristi za liječenje raka maternice, dojke, pluća, trofoblastičnog karcinoma posteljice, destruirajućeg trofoblastičnog adenoma, grozdaste potajnice (mola hydatidosa) te za prekid izvanmaternične trudnoće, pogotovo nepoznatog sijela (7, 8).

 

Reumatološka primjena metotreksata

Metotreksat predstavlja “zlatni standard” u liječenju RA, ublažava kliničke znakove i simptome, ali još važnije sprječava radiografsko napredovanje bolesti i invaliditet.

U nižim dozama (£ 25 mg/tjedan) metotreksat ima široku primjenu u liječenju autoimunih, upalnih i/ili reumatskih bolesti uz znatno nižu citotoksičnost, manje neželjenih učinaka i bolji sigurnosni profil, nego u visokim dozama primjenjivanim u liječenju tumora (6). U skladu sa smjernicama Europskog saveza udruga za reumatologiju (EULAR, the European Alliance of Associations for Rheumatology) indikacije za metotreksat su široke i obuhvaćaju liječenje polimiozitisa i dermatomiozitisa (9), vaskulitisa velikih (10) i srednje velikih krvnih žila (11, 12), reumatske polimialgije (13), sistemskog eritemskog lupusa (14), sistemske skleroze (15), sindroma SAPHO (od engl. Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis and Osteitis) (16), perifernog sinovitisa/artritisa u sklopu spondiloartritisa (17) i sarkoidoze u smislu lijeka, koji štedi primjenu glukokortikoida tj. u bolesti teškoj za liječenje (18). Metotreksat je temeljni lijek za liječenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa (19) i ujedno najčešće korišteni lijek za liječenje reumatoidnog artritisa (RA) (20). Metotreksat predstavlja “zlatni standard” u liječenju RA (20), koji ublažava kliničke znakove i simptome, ali još važnije sprječava radiografsko napredovanje bolesti i invaliditet (21).

Važnost titriranja doze

U praksi je vrlo važno titrirati dozu metotreksata, koju bolesnik podnosi bez kliničkih i laboratorijskih znakova toksičnosti, a sa zadovoljavajućim učinkom.

U bolesnika s RA-om lijek se uvodi odmah po dijagnozi, a metotreksat je lijek prve linije (22). Početna doza metotreksata u liječenju RA je 10 mg/tjedno, po mogućnosti oralno (23), a doziranje lijeka se temelji na aktivnosti bolesti i odgovoru na liječenje s ciljem postizanja remisije ili niske aktivnosti bolesti (22). U praksi je vrlo važno titrirati dozu metotreksata i utvrditi koncentraciju lijeka u monoterapiji, koju bolesnik podnosi bez kliničkih i laboratorijskih znakova toksičnosti i sa zadovoljavajućim učinkom, jer metotreksat je vrlo učinkovit, kada se koristi po trenutnim preporukama liječnika (23, 24). Puna djelotvornost metotreksata postiže se za nekoliko mjeseci, a procjenjuje se svakih 1 − 1,5 mjeseci do stabilizacije simptoma i znakova bolesti, a zatim svaka tri mjeseca (22, 23). Početnu dozu treba brzo povećati na 15 − 20 ili čak 25 mg/tjedno u otprilike 2 − 3 mjeseca (22).

Na svakom redovitom kontrolnom pregledu, kad je odgovor liječenja nezadovoljavajući ili kad se ne postigne cilj liječenja za šest mjeseci, doza metotreksata se povećava za 2,5 − 5 mg/tjedan (22, 23), jer ne postoje pouzdani načini predviđanja odgovora pojedinog bolesnika na metotreksat prije početka terapije (25). Učestalije primjene lijeka ili naglo povećanje doze neće uzrokovati brže poboljšanje zdravlja, a može se povećati rizik od neželjenih učinaka lijeka (7). Podaci iz različitih studija u RA pokazuju da je bioraspoloživost oralnog metotreksat vrlo varijabilna (23, 24, 26), iako postoje dokazi da se može postići kontrola RA metotreksatom primijenjenim na usta s ili bez hidroksiklorokina (27). Nakon oralne primjene, metotreksat se brzo aktivno apsorbira iz proksimalnog jejunuma (1). Lijek koristi transportne bjelančevine, stoga je apsorpcija ograničena i smanjuje se s povećanjem oralnih doza (24). Bolja raspoloživost oralno primijenjenog lijeka može se postići podjelom tjedne doze na dva uzimanja u intervalu od 12 sati (26). Postizanjem stabilne remisije bolesti tijekom šest mjeseci, smanjenje terapije metotreksatom se provodi prema dozi koju je bolesnik imao, uz smanjenje od 2,5 − 5 mg svakih tri do šest mjeseci (22, 23).

Izbor načina primjene lijeka

Studija koja je uspoređivala oralne i potkožne doze metotreksata dokazala je da se postiže plato pri oralnoj primjeni metotreksata u dozama od 15 mg/tjedan u usporedbi s linearnim povećanjem bioraspoloživosti metotreksata kod potkožne primjene.

Nema točnih podataka, koju oralnu dozu metotreksata treba zamijeniti potkožnom primjenom zbog poboljšanja učinkovitosti, iako je bioraspoloživost metotreksata važan parametar za optimalno nadziranje aktivnosti RA (26, 28). Najcjelovitija studija koja je uspoređivala oralne i potkožne doze metotreksata od 10, 15, 20 ili 25 mg tjedno dokazala je da se postiže plato pri oralnoj primjeni metotreksata u dozama ³ 15 mg/tjedan u usporedbi s linearnim povećanjem bioraspoloživosti metotreksata kod potkožne primjene (24). Ovi podaci potvrđuju ranije nalaze da je apsorpcija oralnog metotreksata za 30 % manja nego kod parenteralne primjene kod doza ³ 15 mg/tjedan (28). Metotreksat primijenjen potkožno se lakše podnosi, a prelazak na potkožnu primjenu metotreksata se predlaže kod potrebe povećanja učinkovitosti lijeka, pojave gastro-intestinalnih simptoma, nepridržavanja režima liječenja, polifarmacije, pretilosti (ako su potrebne doze > 20 mg/tjedno), želje bolesnika, vrlo aktivne bolesti ili zbog isplativosti prije uporabe skupljih lijekova (7).

Učinak kombinacije metotreksata s DMARDs drugih skupina

Mala doza metotreksata nastavlja se u terapiji bolesnika s RA-om po dodatku biološkog DMARDs iz skupine inhibitora TNF-α s ciljem poboljšanja kliničkih ishoda i smanjivanja imunogeničnosti TNF-α inhibitora.

Važno je provjeriti podnosi li bolesnik s RA-om dozu metotreksata od 10 mg/tjedan, jer se ta mala doza metotreksata, nastavlja u terapiji bolesnika s RA-om po dodatku biološkog DMARDs iz skupine inhibitora TNF-α (od engl. Tumor Necrosis Factor-alpha) s ciljem poboljšanja kliničkih ishoda i smanjivanja imunogeničnosti TNF-α inhibitora (22). Testiranje metotreksata u dozama 2,5, 5, 10 i 20 mg/tjedan u kombinaciji s TNF-α inhibitorom adalimumabom je pokazalo težnju k boljim ishodima liječenja bolesnika s RA-om s povećanjem doze metotreksata u odnosu na monoterapiju adalimumabom (29). Međutim, nije bilo bitne razlike u ishodima liječenja između doze metotreksata od 10 i 20 mg/tjedan (29), moguće zbog smanjene bioraspoloživosti lijeka pri oralnoj primjeni u dozi 20 mg/tjedan (30). Nakon dvije godine liječenja, 49 % bolesnika s ranim agresivnim RA-om, koji su bili od početka liječeni kombiniranom terapijom (metotreksat 20 mg/tjedno i adalimumab 40 mg/dva tjedna) su postigli remisiju bolesti i značajno smanjenje radiografskih promjena u odnosu na bolesnike, koji su primali monoterapiju adalimumabom (31). Kombinacija metotreksata i JAK inhibitora tofacitiniba pokazala se jednako učinkovita kao kombinacija metotreksata i adalimumaba, u terapiji bolesnika s RA-om nakon šest mjeseci primjene, a sinergistički učinak metotreksata i tofacitiniba nije statistički značajno veći, ali je poželjan u usporedbi s monoterapijom tofacitinibom u liječenju umjerenog do teškog RA (32). Kombinacija metotreksata i JAK inhibitora baricitiniba je statistički značajno učinkovitija u liječenju bolesnika s RA-om nego kombinacija metotreksata i adalimumaba, vjerojatno zbog jače djelotvornosti baricitiniba u odnosu na adalimumab (33). Kombinacija metotreksata i JAK inhibitora upadacitiniba je također statistički značajno učinkovitija od kombinacije metotreksata i adalimumaba (33). Do sada nema studija koje pokazuju razliku učinkovitosti kombinirane terapije metotreksata i upadacitiniba u odnosu na monoterapiju upadacitinibom. Također, nije se dokazala statistički značajna prednost kombinacije metotreksata s drugim sintetskim DMARDs u odnosu na monoterapiju u bolesnika s RA-om, kada se uzme u obzir ravnoteža učinkovitosti i toksičnosti (34).

Perzistentnost na terapiji metotreksatom

Metotreksat koristi velikom broju bolesnika (1, 6). U retrospektivnom istraživanju na 1957 bolesnika u Poljskoj od 91 % bolesnika s RA-om, kojima je uveden metotreksat u terapiju, 80 % je nastavilo liječenje, i to uglavnom kao monoterapija uz potrebu podešavanja doze (35). Oko trećine bolesnika s RA kontinuirano je uzimalo metotreksat 25 mg/tjedan. Dvadeset jedan posto bolesnika je prekinulo terapiju zbog neželjenih učinaka metotreksata, od kojih je 13 % bolesnika prestalo uzimati lijek na vlastiti zahtjev (35).

Neželjeni učinci metotreksata i način njihovog uklanjanja

Folna kiselina štiti od medikamentne lezije jetre i povećanja serumskih transaminaza uzrokovanog metotreksatom za oko 80 %.

Najčešći blaži neželjeni učinci metotreksata primijenjenog u malim dozama su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu u 20 − 70% bolesnika (1), a mogu se pojaviti stomatitis, erozije bukalne sluznice, anoreksija, dijareja i vrijedovi želuca i dvanaestnika s ili bez krvarenja kod dugotrajnog uzimanja ili većih doza kao ozbiljne posljedice liječenja (7, 36). Poticanje malih čestih obroka, odgovarajuća hidracija, primjena inhibitora protonske crpke i folata su najvažniji u osiguravanju redovitog uzimanja lijeka i promicanju pozitivnih ishoda tijekom liječenja metotreksatom (37). Folna kiselina se uvodi u terapiju 5 mg/dan u konačnoj koncentraciji od 5 − 25 mg/tjedan, obično počevši od dana nakon tjedne primjene metotreksata s ciljemsmanjivanja rizika za nastanak gastrointestinalnih neželjenih učinaka (5, 38). Hepatotoksičnost se javlja u 70 % bolesnika s RA-om na terapiji metotreksatom, međutim rijetko u bolesnika bez čimbenika rizika, kao što su opterećena obiteljska anamneza s nasljednom bolesti jetre, konzumacijom alkohola, pretilosti, šećernom bolesti, hiperlipoproteinemijom, nedostatkom nadomještavanja folata, povijest izloženosti hepatotoksičnim lijekovima ili kemikalijama i kombiniranje metotreksata s drugim konvencionalnim DMARD-om (1). Folna kiselina štiti od medikamentne lezije jetre i povećanja serumskih transaminaza uzrokovanog metotreksatom za oko 80 % i za 60 % smanjuje odustajanje bolesnika od terapije iz bilo kojeg razloga (37). Folna kiselina može smanjiti koncentraciju homocisteina, koji predstavlja samostalni kardiovaskularni čimbenik rizika u bolesnika liječenih s metotreksatom (39).Velike doze metotreksata u onkološkoj primjeni mogu uzrokovati akutnu tubularnu nekrozu s oligurijom i anurijom (7). Međutim, niske koncentracije metotreksata koje se primjenjuju u reumatologiji, pogotovo uz nesteroidne antireumatike mogu se nakupiti u serumu uz postojeće bubrežno zatajivanje u bolesnika s RA-om i povećati sklonost infekciji i oštećivanju koštane srži (1). S obzirom na to da je bubrežno zatajivanje asimptomatsko u ranoj fazi, cistatin C može poslužiti kao nespecifični biljeg toksičnosti metotreksata za bubrežno tkivo i potrebu podešavanja terapije (40).Kod bolesnika s glomerularnom filtracijom £ 30 ml/min dozu metotreksata treba prepoloviti (1, 7). Hematološki toksički znakovi metotreksata (mijelosupresija, pancitopenija, trombocitopenija, leukopenija i megaloblastična anemija) uočavaju se rijetko u reumatoloških bolesnika, koji koriste male doze metotreksata (1), dok je nalaz megakariocita nešto češći i korigira se djelomično uzimanjem folata (4). Metotreksat može uzrokovati akutnu toksičnu leukoencefalopatiju, koja može biti prolazna ako se na vrijeme prepozna i obustavi primjena lijeka (41). Trajne su kognitivne promjene bolesnika koji uzimaju velike doze metotreksata u liječenju tumora (42). Vrlo ozbiljna alergijska reakcija na metotreksat imunosupresijskih svojstava je rijetka, ali ipak može nastati po principu reakcije preosjetljivosti tipa I. Pneumonitis može biti reakcija preosjetljivosti tipa I, umjesto toksičnog učinka lijeka ovisnog o dozi i stoga izlječiv po ukidanju metotreksata i uvođenju glukokortikoida (43). Piskanje, kašalj, dispneja kod napora ili drugi plućni simptomi javljaju se u oko 25 % bolesnika s RA-om na terapiji metotreksatom, a intersticijska bolest pluća u sklopu RA može biti uzrokovana upalnim čimbenicima, infekcijama i limfoproliferacijom (1). Međutim, metotreksat pruža neku vrstu zaštite od SARS-CoV-2 virusa, jer smanjuje izražaj receptora za ACE (od engl. angiotensin-converting enzyme) (44). Nije zabilježena povećana sklonost hospitalizaciji zbog COVID-19 u bolesnika s reumatološkim bolestima na terapiji metotreksatom (45). Tijekom akutne infekcije terapiju metotreksatom treba izostaviti, iako se lijek dugo zadržava u krvi. U bolesnika s RA-om i značajnim komorbiditetom, dugotrajnim i teškim oblikom bolesti postoji sklonost razvoju limfoma. Ranije analize su pokazale da metotreksat povećava rizik od razvoja limfoma u bolesnika s RA-om (7), međutim genetska predispozicija koja povezuje RA i limfom nije utvrđena, a bolesnici s RA-om čija aktivnost bolesti nije dobro nadzirana lijekovima imaju veću incidenciju limfoma (46). Ovaj lijek može smanjiti plodnost kod muškaraca i žena za vrijeme liječenja, te ga ne treba uzimati tri odnosno šest mjeseci prije ostvarivanja trudnoće (47). Metotreksat prolazi posteljicu i izlučuje se u majčinom mlijeku te može oštetiti plod ili dojenče (7).   

Zaključak

Metotreksat se u malim tjednim dozama do 25 − 30 mg koristi kao temeljni antireumatski lijek, koji modificira tijek bolesti u više reumatskih oboljenja, a predstavlja “zlatni standard” u liječenju RA zbog svoje snažne učinkovitosti, prihvatljivog sigurnosnog profila, mogućnosti učinkovite kombinacije s TNF-inhibitorima i JAK inhibitorima i dobre podnošljivosti uz podešavanje doze i načina primjene lijeka na redovitim liječničkim kontrolama.

Literatura

1. Wang W, Zhou H, Liu L. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: A systematic review. Eur J Med Chem. 2018;158:502-516.
2. Maksimovic V, Pavlovic-Popovic Z, Vukmirovic S, Cvejic J, Mooranian A, Al-Salami H, Mikov M, Golocorbin-Kon S. Molecular mechanism of action and pharmacokinetic properties of methotrexate. Mol Biol Rep. 2020;47(6):4699-4708.
3. Neradil J, Pavlasova G, Veselska R. New mechanisms for an old drug; DHFR- and non-DHFR-mediated effects of methotrexate in cancer cells. Klin Onkol. 2012;25 Suppl 2:2S87-92.
4. Cline A, Jorizzo JL. Does daily folic acid supplementation reduce methotrexate efficacy? Dermatol Online J. 2017;23(11):13030/qt4hf5v2vk.
5. Alqarni AM, Zeidler MP. How does methotrexate work? Biochem Soc Trans. 2020;48(2):559-567.
6. 6.     Malaviya AN. Low-Dose Methotrexate (LD-MTX) in Rheumatology Practice - A Most Widely Misunderstood Drug. Curr Rheumatol Rev. 2016;12(3):168-176.
7. Mager DR. Methotrexate. Home Healthc Now. 2015;33(3):139-41.
8. Jurkovic D, Memtsa M, Sawyer E, Donaldson AN, Jamil A, Schramm K, Sana Y, Otify M, Farahani L, Nunes N, Ambler G, Ross JA. Single-dose systemic methotrexate vs expectant management for treatment of tubal ectopic pregnancy: a placebo-controlled randomized trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(2):171-176.
9. Yang SH, Chang C, Lian ZX. Polymyositis and dermatomyositis - challenges in diagnosis and management. J Transl Autoimmun. 2019;2:100018.
10. Hellmich B, Agueda A, Monti S, Buttgereit F, de Boysson H, Brouwer E, Cassie R, Cid MC, Dasgupta B, Dejaco C, Hatemi G, Hollinger N, Mahr A, Mollan SP, Mukhtyar C, Ponte C, Salvarani C, Sivakumar R, Tian X, Tomasson G, Turesson C, Schmidt W, Villiger PM, Watts R, Young C, Luqmani RA. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):19-30.
11. Wallace ZS, Miloslavsky EM. Management of ANCA associated vasculitis. BMJ. 2020;368:m421.
12. Borhani-Haghighi A, Kardeh B, Banerjee S, Yadollahikhales G, Safari A, Sahraian MA, Shapiro L. Neuro-Behcet's disease: An update on diagnosis, differential diagnoses, and treatment. Mult Scler Relat Disord. 2019;39:101906.
13. Mahmood SB, Nelson E, Padniewski J, Nasr R. Polymyalgia rheumatica: An updated review. Cleve Clin J Med. 2020;87(9):549-556.
14. Fanouriakis A, Tziolos N, Bertsias G, Boumpas DT. Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2021;80(1):14-25.
15. Zhu JL, Black SM, Chen HW, Jacobe HT. Emerging treatments for scleroderma/systemic sclerosis. Fac Rev. 2021;10:43.
16. Vekic DA, Woods J, Lin P, Cains GD. SAPHO syndrome associated with hidradenitis suppurativa and pyoderma gangrenosum successfully treated with adalimumab and methotrexate: a case report and review of the literature. Int J Dermatol. 2018;57(1):10-18.
17. Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, de Wit M, McInnes I, Dougados M, Primdahl J, McGonagle DG, Aletaha D, Balanescu A, Balint PV, Bertheussen H, Boehncke WH, Burmester GR, Canete JD, Damjanov NS, Kragstrup TW, Kvien TK, Landewé RBM, Lories RJU, Marzo-Ortega H, Poddubnyy D, Rodrigues Manica SA, Schett G, Veale DJ, Van den Bosch FE, van der Heijde D, Smolen JS. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):700-712.
18. El Jammal T, Jamilloux Y, Gerfaud-Valentin M, Valeyre D, Sève P. Refractory Sarcoidosis: A Review. Ther Clin Risk Manag. 2020;16:323-345.
19. Selvestrel D, Lucafò M, Pugnetti L, Pagarin S, Moressa V, Pastore S, Taddio A, Stocco G, Decorti G. Responses of patients with juvenile idiopathic arthritis to methotrexate: a genomic outlook. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(10):1131-1142.
20. Shinde CG, Venkatesh MP, Kumar TM, Shivakumar HG. Methotrexate: a gold standard for treatment of rheumatoid arthritis. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2014;28(4):351-8.
21. Brinker RR, Ranganathan P. Methotrexate pharmacogenetics in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5 Suppl 61):S33-9.
22. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, Dougados M, Kerschbaumer A, McInnes IB, Sepriano A, van Vollenhoven RF, de Wit M, Aletaha D, Aringer M, Askling J, Balsa A, Boers M, den Broeder AA, Buch MH, Buttgereit F, Caporali R, Cardiel MH, De Cock D, Codreanu C, Cutolo M, Edwards CJ, van Eijk-Hustings Y, Emery P, Finckh A, Gossec L, Gottenberg JE, Hetland ML, Huizinga TWJ, Koloumas M, Li Z, Mariette X, Müller-Ladner U, Mysler EF, da Silva JAP, Poór G, Pope JE, Rubbert-Roth A, Ruyssen-Witrand A, Saag KG, Strangfeld A, Takeuchi T, Voshaar M, Westhovens R, van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-699.
23. Tornero Molina J, Ballina García FJ, Calvo Alén J, Caracuel Ruiz MÁ, Carbonell Abelló J, López Meseguer A, Moreno Muelas JV, Pérez Sandoval T, Quijada Carrera J, Trenor Larraz P, Zea Mendoza A. Recommendations for the use of methotrexate in rheumatoid arthritis: up and down scaling of the dose and administration routes. Reumatol Clin. 2015;11(1):3-8.
24. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis. 2014;73(8):1549-51.
25. Dedmon LE. The genetics of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2020;59(10):2661-2670.
26. van Roon EN, van de Laar MA. Methotrexate bioavailability. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5 Suppl 61):S27-32.
27. Heuvelmans J, den Broeder N, van den Elsen GAH, den Broeder AA, van den Bemt BJF. Effectiveness and tolerability of oral vs subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2021;61(1):331-336.
28. Hamilton RA, Kremer JM. Why intramuscular methotrexate may be more efficacious than oral dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1997;36(1):86-90.
29. Burmester GR, Kivitz AJ, Kupper H, Arulmani U, Florentinus S, Goss SL, Rathmann SS, Fleischmann RM. Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomised CONCERTO trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1037-44.
30. Zeidler H. The issue of bioavailability of oral low dose methotrexate: should we choose only 10 mg of MTX a week in conjunction with anti-TNF therapy? Ann Rheum Dis. 2014;73(8):e50.
31. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, Sharp J, Perez JL, Spencer-Green GT. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37.
32. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, Kivitz AJ, Moots RJ, Luo Z, DeMasi R, Soma K, Zhang R, Takiya L, Tatulych S, Mojcik C, Krishnaswami S, Menon S, Smolen JS; ORAL Strategy investigators. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet. 2017;390(10093):457-468.
33. Harrington R, Al Nokhatha SA, Conway R. JAK Inhibitors in Rheumatoid Arthritis: An Evidence-Based Review on the Emerging Clinical Data. J Inflamm Res. 2020;13:519-531.
34. Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, Bombardier C. Methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2010;2010(4):CD008495.
35. Świerkot J, Batko B, Wiland P, Jędrzejewski M, Stajszczyk M. Methotrexate treatment for rheumatoid arthritis in Poland: Retrospective analysis of patients in routine clinical practice. Reumatologia. 2018;56(1):3-9.
36. Tomizawa M, Shinozaki F, Hasegawa R, Shirai Y, Motoyoshi Y, Sugiyama T, Yamamoto S, Ishige N. Immunosuppressive agents are associated with peptic ulcer bleeding. Exp Ther Med. 2017;13(5):1927-1931.
37. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, Ortiz Z, Katchamart W, Rader T, Bombardier C, Wells GA, Tugwell P. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(5):CD000951.
38. Liu L, Liu S, Wang C, Guan W, Zhang Y, Hu W, Zhang L, He Y, Lu J, Li T, Liu X, Xuan Y, Wang P. Folate Supplementation for Methotrexate Therapy in Patients With Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review. J Clin Rheumatol. 2019;25(5):197-202.
39. Tekaya R, Rouached L, Ben Ahmed H, Ben Tekaya A, Bouden S, Saidane O, Bouzid K, Mahmoud I, Abdelmoula L. Variation of homocysteine levels in rheumatoid arthritis patients: relationship to inflammation, cardiovascular risk factors, and methotrexate. Z Rheumatol. 2021 Sep 27. English. doi: 10.1007/s00393-021-01092-2. Epub ahead of print.
40. VanMeerL, MoerlandM, CohenAF, BurggraafJ. Urinary kidney biomarkers for early detection of nephrotoxicity in clinical drug development. Br J Clin Pharmacol. 2014;77:947-957.
41. Salkade PR, Lim TA. Methotrexate-induced acute toxic leukoencephalopathy. J Cancer Res Ther. 2012;8(2):292-6.
42. Gibson EM, Nagaraja S, Ocampo A, Tam LT, Wood LS, Pallegar PN, Greene JJ, Geraghty AC, Goldstein AK, Ni L, Woo PJ, Barres BA, Liddelow S, Vogel H, Monje M. Methotrexate Chemotherapy Induces Persistent Tri-glial Dysregulation that Underlies Chemotherapy-Related Cognitive Impairment. Cell. 2019;176(1-2):43-55.e13.
43. Green L, Schattner A, Berkenstadt H. Severe reversible interstitial pneumonitis induced by low dose methotrexate: report of a case and review of the literature. J Rheumatol. 1988;15(1):110-2.
44. Schälter F, Dürholz K, Bucci L, Burmester G, Caporali R, Figuereido C, Cobra JF, Manger B, Zaiss MM, Schett G. Does methotrexate influence COVID-19 infection? Case series and mechanistic data. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):166.
45. Gianfrancesco M, Hyrich KL, Al-Adely S, Carmona L, Danila MI, Gossec L, Izadi Z, Jacobsohn L, Katz P, Lawson-Tovey S, Mateus EF, Rush S, Schmajuk G, Simard J, Strangfeld A, Trupin L, Wysham KD, Bhana S, Costello W, Grainger R, Hausmann JS, Liew JW, Sirotich E, Sufka P, Wallace ZS, Yazdany J, Machado PM, Robinson PC; COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry. Ann Rheum Dis. 2020;79(7):859-866.
46. Klein A, Polliack A, Gafter-Gvili A. Rheumatoid arthritis and lymphoma: Incidence, pathogenesis, biology, and outcome. Hematol Oncol. 2018;36(5):733-739.
47. Gutierrez JC, Hwang K. The toxicity of methotrexate in male fertility and paternal teratogenicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017;13(1):51-58.