Definicija

Astma i kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) su najčešće kronične plućne bolesti koje predstavljaju značajan javnozdravstveni problem i jedne su od vodećih uzroka morbiditeta i mortaliteta u svijetu. Astma je heterogena bolest, karakterizirana kroničnom upalom dišnih putova i simptomima koji uključuju kratkoću daha, kašalj, stezanje i sviranje u prsima, a variraju u vremenu i intenzitetu. Za astmu je karakteristična varijabilna ekspiratorna opstrukcija protoka zraka u dišnim putovima, koja s vremenom može postati trajna. KOPB je česta bolest koja se može prevenirati i liječiti, a kod koje su prisutni trajni simptomi i trajna opstrukcija protoka zraka, kao posljedica abnormalnosti dišnih putova i/ili alveola, najčešće uzrokovanih izlaganjem štetnim česticama ili plinovima.

U većini slučajeva, svako od ova dva stanja ima različitu etiologiju, prezentira se različitim kliničkim fenotipovima, s različitim tijekom bolesti i prognozom. Međutim, kod bolesnika  ponekad mogu biti prisutne karakteristike obje bolesti pa se tada govori o preklapanju astme i KOPB-a. Egzaktna definicija pojma preklapanja astme i KOPB-a ne postoji. Globalna inicijativa za astmu (GINA) i Globalna inicijativa za KOPB (GOLD) su 2015. godine izdale zajedničku izjavu u kojoj su definirale sindrom preklapanja astme i KOPB-a (ACOS) kao ''trajno ograničenje protoka zraka s mnogim karakteristikama sličnim astmi i mnogim karakteristikama sličnim KOPB-u''. 2017. godine se pojam ''sindrom'' napustio jer se zaključilo da se ne radi o odvojenom kliničkom entitetu, već o spektru preklapajućih karakteristika astme i KOPB-a, tada pod nazivom ''Asthma-COPD overlap'' (ACO). Iste godine je Europsko respiratorno društvo (ERS) izdalo Miravitllesov ''opinion-based'' rad, koji naglašava važnost dijagnosticiranja ACO-a, prvenstveno zbog odluke o uvođenju inhalacijskih kortikosteroida (ICS) kod bolesnika s elementima KOPB-a. Autor navodi ''pet zapovijedi ACO-a'', koji uključuju pušače s astmom koji razviju ireverzibilnu opstrukciju protoka zraka, bolesnike s KOPB-om i elementima Th2 upale te one koji imaju KOPB i izrazito pozitivan bronhodilatatorni test (postbronhodilatatorni porast forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi (FEV₁) > 400 ml). Neki autori su predlagali dijagnostički protokol koji bi uključivao velike (izrazito pozitivan bronhodilatatorni test, eozinofiliju u iskašljaju i anamnezu astme) i male kriterije (visok imunoglobulin E (IgE), atopija, pozitivan bronhodilatatorni test) ACO-a.

Iako se u zadnjem desetljeću pojavio velik broj radova, mišljenja, smjernica i pokušaja definiranja samog pojma preklapanja, konkretne definicije i dalje nema. U ovogodišnjim GOLD smjernicama napušta se pojam ''asthma-COPD overlap'', ali se naglašava mogućnost koegzistencije obje bolesti kod istog bolesnika. 

Preklapanje astme i KOPB-a ne označava jedan klinički entitet, jednu bolest, već je opisni pojam skupa kliničkih karakteristika astme i KOPB-a kod jednog bolesnika, a bitno ga je poznavati i prepoznati zbog odabira adekvatne terapije.

Epidemiologija

Zbog nedovoljno jasno definiranog pojma i dijagnostičkih kriterija, globalna prevalencija preklapanja astme i KOPB-a je nepoznata. Procjenjuje se da u općoj populaciji iznosi 2-3 %, među bolesnicima s KOPB-om do 25 %, a među bolesnicima s astmom do 31 %.

Studije su pokazale da su bolesnici čija bolest ima karakteristike astme i KOPB-a češće žene, većeg indeksa tjelesne težine (BMI), lošijeg socioekonomskog statusa i niže razine obrazovanja od bolesnika s KOPB-om. Podatci su, također, pokazali da ova skupina bolesnika ima lošiju prognozu i kontrolu bolesti, lošije vrijednosti parametara plućne funkcije, više simptoma i veći stupanj egzacerbacije u odnosu na bolesnike koji imaju samo astmu ili samo KOPB.

Etiologija i patogeneza

Patološki mehanizmi nastanka astme su raznoliki, dok se o onima za nastanak KOPB-a još raspravlja. Nije poznato nastaje li preklapanje ove dvije bolesti kao posljedica jedinstvenog mehanizma ili aditivnih promjena kod bolesnika s astmom ili KOPB-om.

Najčešće se raspravlja o dvije teorije, nizozemskoj (The Dutch hypothesis) i britanskoj hipotezi nastanka ovog poremećaja. Nizozemska hipoteza datira iz 1961. godine i kaže da astma, KOPB i emfizem nastaju iz iste bolesti (kronična nespecifična bolest), iste genetske podloge, koja se različito prezentira ovisno o okolišnim čimbenicima. Primjerice, ukoliko dođe do izlaganja alergenima, razvit će se astma, ukoliko dođe do izlaganja pušenju KOPB, a preklapanje ako dođe do izlaganja više različitih okolišnih faktora. 1965. godine predstavljena je britanska hipoteza koja kaže suprotno od naprijed navedene, ona promatra astmu i KOPB (a onda i njihovo preklapanje) kao zasebne entitete, odvojene i različite patofiziologije. Do danas nema zaključka o tome koja bi teorija bila točnija, niti koji je točno patofiziološki mehanizam nastanka preklapanja astme i KOPB-a.

Faktori koji povećavaju vjerojatnost nastanka preklapanja su: hiperreaktivnost dišnih putova  (reverzibilni faktori vezani za upalu u dišnim putovima i ireverzibilni vezani za smanjenje promjera dišnih putova), genetska podloga, virusne infekcije, poremećaj rasta i razvoja pluća, anamneza astme u djetinjstvu i lošija vrijednost parametara plućne funkcije u kasnoj odrasloj dobi.

Klinička slika

Bolesnici čija bolest ima karakteristike astme i KOPB-a su najčešće stariji od 40 godina, a respiratorni simptomi se uglavnom javljaju epizodično i uključuju zaduhu u naporu, produktivni kašalj, česte respiratorne infekcije, sviranje u prsima, umaranje, a mogu se javiti i prije 40. godine života.

U anamnezi može biti prisutan podatak o izloženosti štetnim česticama ili plinovima, najčešće pušenje s više od 10 pušačkih godina (pack years), kao i podatak o astmi ili atopiji dijagnosticiranoj prije 40. godine života. Treba uzeti u obzir da se može raditi o bolesnicima s preboljelom tuberkulozom ili malom porođajnom masom (poremećaj rasta i razvoja pluća u djetinjstvu). Potrebno je detektirati i komorbiditete koji se ne razlikuju od onih kod bolesnika s astmom ili KOPB-om (npr. kronični rinosinusitis, gastroezofagealna refluksna bolest, pretilost, osteoporoza, kardiovaskularne bolesti, pothranjenost).

Fizikalni nalaz se ne razlikuje od onog kod bolesnika s astmom ili KOPB-om.

Dijagnoza

Kod bolesnika kod kojeg se na temelju anamneze i fizikalnog pregleda postavi sumnja na kroničnu plućnu bolest, potrebno je učiniti daljnju funkcijsku, laboratorijsku i radiološku obradu.

Kod bolesnika s preklapanjem astme i KOPB-a, u spirometrijskom nalazu, su prisutne trajne opstruktivne smetnje ventilacije (omjer FEV₁ i forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) nakon davanja bronhodilatatora manji od 0,7) uz pozitivan ili negativan bronhodilatatorni test. Postbronhodilatatorni porast FEV₁ za 12 % i 200 ml je karakterističan za preklapanje, ali porast za 400 ml i više, prije ide u prilog astmi, iako se može javiti i kod preklapanja.

U laboratorijskim nalazima, kod bolesnika s preklapanjem, mogu se naći povišene vrijednosti ukupnog IgE ( > 100 IU/ml), eozinofilija ( > 300 stanica/μl), pozitivan test alergološkog testiranja ili eozinofili u sputumu.

Radiološke metode ne pomažu u diferenciranju između pojedinih entiteta. Konvencionalnom radiološkom snimkom toraksa, kod bolesnika s preklapanjem, mogu se vidjeti znakovi hiperinflacije, a kompjuteriziranom tomografijom (CT) najčešće emfizematozne promjene plućnog parenhima.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza preklapanja astme i KOPB-a obuhvaća druge plućne bolesti, ali i ekstrapulmonalne poremećaje. Plućne bolesti koje treba razlikovati od preklapanja astme i KOPB-a su intersticijske bolesti pluća, plućne vaskularne bolesti, bronhiektazije i opstrukcija centralnih dišnih puteva. Od ekstrapulmonalnih poremećaja najčešća diferencijalna dijagnoza je kardijalna insuficijencija.

Terapija

1. Ciljevi terapije preklapanja astme i KOPB-a su smanjenje težine simptoma, smanjenje mortaliteta, poboljšanje kvalitete života i plućne funkcije, bolje podnošenje fizičkog napora, usporavanje progresije bolesti i smanjenje stope egzacerbacija, liječenje komplikacija i komorbiditeta.

   Nefarmakološke mjere u liječenju ovih bolesnika uključuju redovitu tjelesnu aktivnost, zdravu prehranu, gubitak na težini kod pretilih, prestanak pušenja i, koliko je moguće, izbjegavanje izlaganja poznatim štetnim čimbenicima, uključujući i alergene. Izbjegavanje izlaganja poznatim štetnim noksama, u prvom redu pušenju, predstavlja i značajan preventivni korak. Preporučuje se cijepljenje protiv gripe i pneumokoka u sezoni te provođenje plućne rehabilitacije.

   Bolesnici s preklapanjem astme i KOPB-a su isključeni iz farmakoloških studija, stoga se farmakoterapija temelji na mišljenju eksperata i cilj terapije je liječiti obje bolesti, i astmu i KOPB. Inhalacijski kortikosteroidi (ICS) čine temelj farmakološke terapije, budući da su nužni za liječenje astme.

   Inicijalna terapija preklapanja je kao terapija za liječenje astme. Preporuka GINA smjernica iz 2020. godine je da se uvedu niske do umjerene doze ICS-a. Ukoliko simptomi perzistiraju, uvodi se kombinacija dugodjelujućeg beta 2 agonista (LABA) i ICS-a. U težim slučajevima, izraženih simptoma i egzacerbacija uvodi se trojna terapija, uz LABA i ICS, i dugodjelujući antimuskarinski lijek (LAMA). Svim bolesnicima se preporučuje uvesti brzodjelujući bronhodilatator. Kod ove skupine bolesnika se ne preporučuje monoterapija bronhodilatatornim lijekovima.

   Ako inhalacijska terapija nije dovoljna, preporučuje se daljnja obrada u smislu fenotipizacije bolesnika i detektiranja određenih, potencijalno lječivih parametara. Daljnje terapijske mogućnosti uključuju inhibitore fosfodiesteraze, azitromicin ili primjenu biološke terapije (anti-IgE ili antieozinofilne terapije).

   Kao i za sve bolesnike koji koriste inhalacijsku terapiju, i ovdje je bitno naglasiti važnost edukacije inhalacijske tehnike, kao i njeno redovito provjeravanje od strane zdravstvenog osoblja.

   Liječenje egzacerbacija provodi se kao kod bolesnika s pojedinom od ovih bolesti; jasnih kliničkih studija za terapiju egzacerbacija preklapanja nema. Osnovu terapije čine brzodjelujući bronhodilatatori i sistemski kortikosteroidi.

   Praćenje ovih bolesnika isto je kao kod bolesnika s astmom ili KOPB-om, u obzir treba uzeti stupanj težine bolesti, plućnu funkciju i nedavne egzacerbacije.

    

   Da bismo više znali o pojedinim entitetima preklapanja astme i KOPB-a, kao i odabiru adekvatne terapije, potrebna su daljnja istraživanja, u koje je nužno uključiti i ovu skupinu bolesnika.

Literatura

1. Hosseini, M., Almasi-Hashiani, A., Sepidarkish, M. et al. Global prevalence of asthma-COPD overlap (ACO) in the general population: a systematic review and meta-analysis. Respir Res. 2019; 20: 229. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1198-4
2. Yanagisawa S., Ichinose M. Definition of asthma-COPD overlap (ACO). Allergol Int, 2018; 67(2), 172-178. https://doi.org/10.1016/j.alit.2018.01.002
3. Miravitlles M. Diagnosis of asthma-COPD overlap: the five commandments. Eur Respir J, 2017; 40. https://doi.org/10.1183/13993003.00506-2017
4. Sevimli N., Yapar D., Türktaş H. The prevalence of asthma-COPD overlap (ACO) among patients with asthma. Tur Thorac J, 2019; 20(2), 97-102. doi: 10.5152/TurkThoracJ.2018.18055
5. Miravitlles M. Diagnosis of asthma-COPD overlap: Is it possible global definition? Escola de Pulmologia, 2018; 24(3), 143-145. DOI: 10.1016/j.pulmoe.2018.02.002
6. Hikichi M., Hashimoto S., Gon Y. Asthma and COPD overlap patophysiology of ACO. Allergol Int, 2018; 67, 179-186.
7. Maselli D.J., Hanania N.A. Managment of asthma COPD overlap Ann Allergy Asthma Immunol, 2019; 123, 335-344.
8. Barnes P.J. Against the Dutch hypothesis: Asthma and chronic obstructive pulmonary disease are distinct diseases. Am J Respir Crit Care Med, 2006;174(3), 240‐244. doi:10.1164/rccm.2604008
9. Imaoka H., Suetomo M., Hoshino T. Dutch hypothesis and British hypothesis in bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Jour of Gen and Fam Med, 2016;17(4), 272-275.
10. GOLD 2020 Report
11. GINA 2020 Report