1. Bolesnici s KOPB-om u stalnoj terapiji imaju ICS. U literaturi se nalaze podaci o potencijalnoj štetnosti korištenja istih kod infekcije koronavirusom. Je li to potvrđeno i dokazano te treba li onda raditi neke modifikacije stalne terapije?

Inhalacijski glukokortikoidi (ICS) u kombinaciji s dugodjelujućim beta-2-agonistima (LABA), a nekada i dugodjelujućim blokatorima muskarinskih receptora (LAMA), imaju vrlo značajnu ulogu u liječenju dijela bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću dok kod bolesnika s astmom inhalacijski glukokortikoidi, kao monoterapija ili u kombinaciji u LABA-om predstavljaju okosnicu terapije. Literaturni podaci o štetnosti inhalacijskih glukokortikoida proizlaze iz ranijih spoznaja o povećanoj incidenciji infekcija dišnog sustava (ponajprije upala pluća) u bolesnika s KOPB-om koji koriste inhalacijske glukokortikoide. U bolesnika s KOPB-om, uz terapiju ICS-om dolazi do promjene mikrobioma u dišnom sustavu, ali opet ne i promjene u detekciji virusa (općenito) te odgovarajućeg imunološkog, antiviralnog odgovora. Najnovije studije čak upućuju da uzimanje ICS-a može biti terapijski korisno u imunološkom odgovoru na korona virusne infekcije. In vitro testovi pokazuju da budezonid (ICS) u kombinaciji s glikopironijem (LAMA) i formoterolom (LABA) imaju inhibitorni učinak na replikaciju HCoV-229E (korona virusa koji je jedan od najčešćih uzročnika “obične prehlade” u općoj populaciji). Nadalje, najnoviji podaci upućuju da ciklezonid in vitro blokira RNA replikaciju SARS-CoV-2 te citopatogeni učinak virusa. Korištenje ICS-a nedvojbeno reducira rizik od egzacerbacije bolesti. Ukoliko bolesnici s astmom i KOPB-om zbog bojazni od imunosupresije i razvoja COVID-19 bolesti prestanu uzimati ICS, značajno potenciraju rizik od egzacerbacije. Otprilike 40 – 60 % egzacerbacija KOPB-a i čak do 80 % egzacerbacija astme je potaknuto virusnim infekcijama (od kojih je veliki broj uzrokovan uobičajenim humanim koronavirusima). S obzirom na to da korištenje ICS-a značajno smanjuje stopu egzacerbacija, ICS ili smanjuju rizik od infekcije ili modulira sekundarni upalni odgovor s posljedičnim smanjenjem oštećenja pluća.

Konačno, usklađene stručne preporuke su potpuno jasne: Za vrijeme trajanja COVID-19 epidemije potrebno je nastaviti sa svim lijekovima koji su potrebni za održavanje stabilne bolesti (KOPB-a i astme), uključujući ICS, LABA, LAMA, inhibitor fosfodiesteraze-4 i azitromicin. Navedeni lijekovi reduciraju rizik od egzacerbacije bolesti i pozitivno utječu na plućnu funkciju. Do sada nema nikakvih jasnih dokaza da inhalacijski glukokortikoidi negativno djeluju na tijek COVID-19 bolesti, naprotiv moguće i poboljšavaju prognozu iste. Do definitivnih zaključaka potrebno je sačekati rezultate velikih randomiziranih studija koje su u tijeku.

2. Kakav je stav pulmologa o uvođenju peroralne kortikosteroidne terapije (OCS) kod pogoršanja kliničke slike tih bolesnika?

Preporuke stručnih društava su jasne – inicijacija pulsne oralne glukokortikoidne terapije je nužna što ranije pri egzacerbaciji KOPB-a, jer odgađanje uvođenja peroralne ili parenteralne glukokortikoidne terapije povećava rizik od razvoja vrlo teškog, moguće životno ugrožavajućeg pogoršanja bolesti.

3. Kod egzacerbacija upalnog procesa kod KOPB-a uvodimo obavezno antibiotik u terapiju. Hoćemo li kod istovremene COVID-19 infekcije dokazane kod tih oboljelih krenuti odmah s azitromicinom, s obzirom na to da se u nekoj literaturi isti spominje kao najuspješniji u liječenju?

Azitromicin ima važnu ulogu u liječenju bolesnika s infektivnim egzacerbacijama kronične opstruktivne plućne bolesti (kakvih je oko 70 %), efikasno ciljajući najčešće uzročnike: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxellu catarrhalis. Ideje o mogućem kliničkom benefitu korištenja azitromicina u monoterapiji ili kao dodatka hidroksiklorokinu u liječenju COVID-19 infekcije nemaju znanstveno uporište. Najveća opservacijska studija, provedena u SAD-u (država New York), pratila je klinički tijek u 1438 hospitaliziranih bolesnika s COVID-19 bolešću. Dotični su bili podijeljeni u 4 skupine. Oni koji su primali hidroksiklorokin u monoterapiji (271 pacijenta), hidroksiklorokin s azitromicinom (735 pacijenata), samo azitromicin (211 pacijenata) ili niti jedan od navedenih lijekova (221 pacijent). Ukupna smrtnost iznosila je 20,3 %. Uočeno je da nije bilo značajne razlike u smrtnosti među pojedinim skupinama. Primijećen je značajan broj kardijalnih nuspojava u vidu poremećaja ritma (prvenstveno ventrikularnih aritmija) u skupini pacijenata koji su primali hidroksiklorokin s azitromicinom, s obzirom na to da oba lijeka utječu na prolongaciju QTc intervala.

4. Koji je stav pulmologa o nužnosti hospitalizacije takvih bolesnika, u cilju prevencije razvoja komplikacija korona infekcije?

Velika meta-analitička studija ukazala je da je prevalencija bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću među oboljelima od COVID-19 bolesti relativno niska. Prvenstveno zahvaljujući svijesti o nužnosti socijalnog distanciranja posebno rizičnih skupina, u koje bolesnici s KOPB-om spadaju.

Bolesnici s KOPB-om imali su dvostruko viši rizik do razvoja težih oblika bolesti u odnosu na populaciju oboljelih bez KOPB-a te razumljivo, posljedično navedenom, viši rizik od fatalnog ishoda. Shodno činjenicama, a u kontekstu nedavnih iskustava, bolesnici s egzacerbacijom KOPB-a i COVID-19 infekcijom trebali bi biti hospitalizirani.

5. Postoji li generalni stav pulmologa oko dileme – pacijent s težom slikom COVID-19, respirator da ili ne?

Niz subspecijalista uključen je u postupak liječenja bolesnika s COVID-19 infekcijom. U prvom redu, specijalisti intenzivne medicine, anesteziologije i pulmologije te za sada ne postoji jedinstveni stav. U bolesnika s teškom slikom COVID-19 infekcije, koji imaju akutno hipoksemično respiratorno zatajenje uz potrebe za visokim protocima kisika, predlažu se inicijalno neinvazivni modaliteti mehaničke ventilacije (NIV i HFNC), umjesto da se izravno prijeđe na intubaciju i invazivnu mehaničku ventilaciju. Odluku o pristupu treba donijeti uravnoteženjem rizika i koristi za pacijenta, rizika izloženosti zdravstvenih radnika, uz najbolje korištenje postojećih resursa. S druge strane, odabir pravog trenutka za intubaciju i invazivnu mehaničku ventilaciju je vrlo izazovan. Najveći broj bolesnika s ARDS-om, zbog COVID-19 infekcije, zahtijevaju invazivnu mehaničku ventilaciju. Odgađanje iste do trenutka kada se pacijent teško akutno respiratorno dekompenzira nikako nije preporučljivo. Brza progresija respiratorne insuficijencije, izostanak poboljšanja, uz visoke protoke kisika > 50 L/min ili HFNC s FiO2 > 60 %, progresivna hiperkapnija, iznimno pojačan mišićni rad pri disanju i pogoršanje stanja svijesti indikacija su za promptnu intubaciju prije razvoja hemodinamske nestabilnosti i multiorganskog zatajenja.

6. U postavljanju i praćenju efekta terapije u kroničnih plućnih oboljenja spirometrija je zlatni standard među metodama. U jeku pandemije, mijenja li se što u sistemu rada s tim pacijentima, koji nisu razvili uz osnovnu bolest i kliničku sliku oboljelog od COVID-19.

Spirometrija je visoko rizična metoda za širenje SARS-CoV-2 infekcije s obzirom na to da intenzivno generira aerosol. Preporuka je svih stručnih društava, od kojih se ističe jasan stav ATS-a (engl. American Thoracic Society), da se izvođenje spirometrije u jeku COVID-19 pandemije izričito ograniči samo na slučajeve gdje je dotična pretraga od ključne važnosti za donošenje neposredne terapijske odluke, koja ima veliki klinički značaj za zdravlje pacijenta. Pri izvođenju spirometrije, za vrijeme trajanja COVID-19 epidemije, postoji nužnost poduzimanja svih zaštitnih higijensko-sanitarnih mjera u laboratorijima za plućnu funkcijsku dijagnostiku.

7. U osobnoj anamnezi bolesnika s KOPB-om praktički uvijek imamo podatke o dugogodišnjem korištenju većih količina duhanskih proizvoda. U literaturi nailazimo na podatak da je nikotin jedan od mogućih zaštitnih faktora obolijevanja od koronavirusa. Možete li pojasniti taj podatak i objasniti mehanizam njegovog vezivanja za specifične receptore?

Po pitanju rizičnih čimbenika i faktora potencijalne konstitucionalne zaštite od SARS-CoV-2 infekcije, u medijima su se pojavile informacije da uživanje duhanskih proizvoda djeluje potencijalno protektivno. Najveća studija do sada (studija je recenzirana i u objavi) iz Velike Britanije, govori u prilog povećanom riziku fatalnog ishoda aktivnih pušača u usporedbi s osobama koje nikada nisu pušile u SARS-CoV-2 infekciji. Pretpostavljeni patofiziološki model je djelomično jasan. Naime, povećana osjetljivost na infekciju moguća je zbog intenzivnijeg izražaja receptora za angiotenzin konvertirajući enzim tipa 2 (ACE2 receptor) kao glavnog receptora putem kojeg (na do sada jedinstven način) SARS-CoV-2 virus ulazi u stanice respiratorne sluznice i uzrokuje infekciju. Aktivni pušači imaju jasno pojačanu ekspresiju gena za ACE2 receptor u odnosu na bivše pušače ili nepušače. Poznato je da u aktivnih pušača, s već razvijenom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću, intenzitet ekspresije receptora je u dobrom korelatu s padom FEV1. Nerecenzirani rad iz Francuske govorio je o mogućem protektivnom učinku pušenja baziranoj na interakciji s acetilkolinskim receptorom, ali patofiziološki mehanizam nije jasan niti je studija prema preliminarnim recenzijama propisano vođena. Stoga je zaključak da u jeku COVID-19 epidemije nikako ne bi trebalo početi ili nastaviti pušiti, jer nema niti jednog dokaza da je pušenje zaštitni faktor od SARS-CoV-2 infekcije.

8. Bolesnici s dijagnozom KOPB-a redovito se cijepe protiv gripe i upale pluća izazvane S. pneumoniae. Za pretpostaviti je da će cjepivo protiv COVID-19 infekcije u dogledno vrijeme stići na tržište. Savjet pulmologa bio bi pretpostavljam cijepiti te bolesnike, no treba li pričekati, s obzirom na nepoznate efekte cjepiva i nuspojave?

Cijepljenje je drastično promijenilo ljudski život u 20. stoljeću, dovevši u visoko procijepljenoj populaciji do gotovo potpunog iščezavanja vrlo teških, nerijetko i smrtonosnih zaraznih bolesti (velike boginje, bjesnoća, akutni prednji poliomijelitis...). Današnje regulatorne agencije dovele su do činjenice da su cjepiva sada sigurnija nego li ikada ranije u povijesti te je svako cjepivo podvrgnuto iznimno rigoroznim kliničkim ispitivanjima kako bi se osigurala njegova sigurnost i djelotvornost. Cjepivo na tržište neće izaći dok ne zadovolji sve potrebne uvjete. Onog trenutka kada se pojavi na tržištu preporuka je što skorije cijepiti, ne samo osobe koje pripadaju rizičnim zdravstvenim skupinama (u koju spadaju bolesnici s KOPB-om), već i što veći postotak opće populacije. 

9. Jedan od simptoma COVID-19 infekcije je i dugotrajan, suhi, nadražajni kašalj. Za ublažavanje istog, preporuka je korištenje antitusika. Znamo da se oni kod KOPB bolesnika izbjegavaju u terapiji, jer je kašalj u sklopu te bolesti produktivan i sekret je bitno izbaciti iz plućnih puteva. Kako se ponašati kod KOPB-ovca s dugotrajnim suhim kašljem?

Korištenje antitusika nije preporučljivo u pacijenata s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću. Supresija kašlja neminovno će dovesti do nakupljanja sekreta u dišnim putevima i sekundarne infekcije. Terapijska intervencija bi trebala biti usmjerena na bolju kontrolu osnovne bolesti (potpuni prestanak pušenja, uvođenje dodatne bronhodilatacijske ili protuupalne terapije). 

10. Kakav je stav struke o potrebi testiranja na COVID-19 kroničnih plućnih bolesnika sa simptoma virusnih respiratornih infekcija, koji bi se po kliničkoj slici mogli uklopiti u COVID-19, a epidemiološka anamneza im je potpuno negativna?

U uvjetima opće epidemije, svi pacijenti sa simptoma virusnih respiratornih infekcija, koji bi se po kliničkoj slici mogli uklopiti u COVID-19 bolest, morali bi biti testirani na SARS-CoV-2 virus. Klinička slika i sumnja kliničara na COVID-19 infekciju nadilazi snagu, ne uvijek potpuno pouzdane, epidemiološke anamneze.

Literatura

1. Inhaled corticosteroids and COVID-19: a systematic review and clinical perspective, David M.G. Halpin, Dave Singh, Ruth M. Hadfield European Respiratory Journal 2020 55: 2001009.

2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2020 Report. www.goldcopd.org (Accessed on March 04, 2020)

3. Richard T. Ellison III, MD and Carlos del Rio, MD reviewing Geleris J et al. N Engl J Med 2020 May 7 Rubin EJ et al. N Engl J Med 2020 May 7 Rosenberg ES et al. JAMA 2020 May 11

4. Prevalence, Severity and Mortality Associated With COPD and Smoking in Patients With COVID-19: A Rapid Systematic Review and Meta-Analysis

5. Murthy S, Gomersall CD, Fowler RA. Care for Critically Ill Patients With COVID-19. JAMA 2020.

6. https://www.thoracic.org/professionals/clinical-resources/disease-related-resources/pulmonary-function-laboratories.php

7. Tobacco smoking and COVID-19 infection, Lancet Respir. Med., May 25, 2020

8. https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-epidemiology-virology-and-prevention

9. Cough in chronic obstructive pulmonary disease: is it important and what are the effects of treatment? Peter MA Calverley, Cough. 2013; 9: 17.

10. https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-clinical-features-and-diagnosis