Sažetak

Nekontrolirana astma dovodi do fizičke, psihičke i socijalne disfunkcije pojedinca koja se manifestira gubitkom produktivnosti, sniženim raspoloženjem, narušavanjem društvenih odnosa.

Astma je heterogena kronična upalna bolest dišnih putova koja se manifestira kratkoćom daha, piskanjem i stezanjem u prsima te kašljem. Za astmu je karakteristična varijabilnostintenziteta i učestalosti simptoma te reverzibilna bronhoopstrukcija koja se potvrđuje spirometrijski pozitivnim bronhodilatacijskim testom. Prema podacima svjetske zdravstvene organizacije, 2019. godine je od astme u svijetu bolovalo 262 milijuna ljudi, a umrla je 461 tisuća osoba. S obzirom na pobol i rastuću prevalenciju, osobito u djece, radi se o bolesti od velikog javnozdravstvenog značaja s neprihvatljivo visokim negativnim utjecajem na zdravstveni sustav, ekonomiju i društvo u cjelini. Nekontrolirana astma dovodi do fizičke, psihičke i socijalne disfunkcije pojedinca koja se manifestira gubitkom produktivnosti, sniženim raspoloženjem, narušavanjem društvenih odnosa. Prepoznavanje i liječenje komorbiditeta uvjet je za dobru kontrolu astme. U planiranju biološke terapije teške astme ključno je definiranje fenotipa koji se određuje na osnovu nalaza biomarkera.  

Uvod

Temeljni lijekovi u astmi su inhalacijski glukokortikoidi (IKS) i treba ih primjenjivati od prvog koraka u liječenju. Težina astme procjenjuje se retrospektivno prema minimalnoj dozi lijeka uz koju je bolest dobro kontrolirana.

Kod astme, kao i kod svake kronične bolesti, težimo postići dobru kontrolu bolesti. U procjeni se oslanjamo na kontrolu simptoma i procjenu budućeg rizika. Za procjenu kontrole simptoma koriste se upitnici (ACT, ACQ). Kod procjene budućeg rizika razmatraju se okolnosti koje mogu dovesti do egzacerbacije bolesti: neadekvatna kontrola simptoma, učestala primjena kratkodjelujućih beta-2 agonista (SABA), nekorištenje inhalacijskog glukokortikoida (IKS), neadekvatna inhalacijska tehnika, slaba adherencija; loša plućna funkcija (FEV1 < 60%); pušenje, izloženost alergenima, zagađenje zraka; psihički poremećaji, loši socioekonomski uvjeti; komorbiditeti; trudnoća; eozinofilija, povišen FeNO; teška egzacerbacija unatrag 12 mjeseci te mehanička ventilacija zbog astme bilo kada tijekom života.

Temeljni lijekovi u astmi su inhalacijski glukokortikoidi (IKS) i treba ih primjenjivati od prvog koraka u liječenju. Težina astme procjenjuje se retrospektivno prema minimalnoj dozi lijeka uz koju je bolest dobro kontrolirana. Blaga astma je dobro kontrolirana u koracima 1 i 2 (niska doza IKS ili antileukotrijen), umjerena u koracima 3 i 4 (niska do srednja doza IKS+LABA), dok se teška astma može kontrolirati tek prelaskom na korak 5 (visoka doza IKS+LABA).

Nekontrolirana astma, astma koja se teško kontrolira, teška astma

Kod astme koja se teško kontrolira treba provjeriti dijagnozu, ukloniti poznate okidače, prepoznati i liječiti komorbiditete.

Nekontrolirana astma obilježena je učestalim simptomima i/ili čestom potrebom za simptomatskim lijekom (SABA), ograničenjem fizičke aktivnosti, učestalim noćnim buđenjima; 2 ili više egzacerbacija u godini dana koje su zahtijevale liječenje oralnim glukokortikoidom (OKS) ili jedna egzacerbacija koja je zahtijevala hospitalizaciju. Astma bilo kojeg stupnja težine može postati nekontrolirana, a uzrok je u 80% slučajeva slaba adherencija i nepravilno uzimanje inhalacijskog lijeka.

Astma koja se teško kontrolira (engl. difficult-to-treat asthma) je nekontrolirana unatoč srednjoj ili visokoj dozi IKS uz sekundarni kontroler (beta agonist dugog djelovanja - LABA) ili uz trajnu terapiju oralnim glukokortikoidom (OKS), odnosno astma koja za postizanje kontrole simptoma i redukciju rizika egzacerbacija zahtijeva terapiju visokog intenziteta. Kod astme koja se teško kontrolira treba provjeriti dijagnozu, ukloniti poznate okidače, prepoznati i liječiti komorbiditete.

Ukoliko se astma teško kontrolira uz visoku dozu IKS+LABA, unatoč otklonjenim okidačima, prepoznatim i pravilno liječenim komorbiditetima, dobroj adherenciji i dobroj inhalacijskoj tehnici, govorimo o teškoj astmi (engl. severe asthma).

Otklonjivi okidači su aktivno i pasivno pušenje, zagađenje zraka, alergeni, iritansi, plijesni te lijekovi (beta blokatori, NSAR, ACE-i).

Komorbiditeti

Kronični rinosinuitis i nosna polipoza jasno su povezani s težim oblicima astme i češćim egzacerbacijama. Učestalost OSA u skupini teške astme je 80 do 90%.

Alergija na hranu i anafilaksija su snažni prediktori teže kliničke slike astme uz veliki rizik za egzacerbacije koje mogu biti fatalne. Taj rizik treba biti prepoznat od strane liječnika, a bolesnik treba biti detaljno informiran o svojoj bolesti i rizicima te educiran o primjeni adrenalina automatskim injektorom.

Rinitis i rinosinuitis.Većina pacijenata s astmom ima rinitis koji može biti alergijski i nealergijski, sezonski ili cjelogodišnji. Alergijski rinitis treba liječiti intranazalnim kortikosteroidom (ARIA smjernice) s ciljem kontrole nosnih simptoma. Iako su neke ranije studije pokazivale da se liječenjem rinitisa postiže bolja kontrola bolesti, smanjuje učestalost egzacerbacija i posjeta hitnoj službi, nekoliko recentnih placebo kontroliranih studija pokazuje da liječenje rinitisa nema utjecaja na ishod astme, ali da može utjecati na smanjenje respiratornih smetnji kao što je kronični kašalj. Kronični rinosinuitis i nosna polipoza jasno su povezani s težim oblicima astme i češćim egzacerbacijama.

Opstruktivna apneja u spavanju (engl. obstructive sleep apnea - OSA) je čest poremećaj disanja i potrebno ga je anamnestički i polisomnografski razlučiti od astme zbog izbjegavanja pogrešnog liječenja. Međutim, OSA ne isključuje astmu već može biti prateća bolest koja pogoršava simptome astme, uzrokuje češće egzacerbacije i smanjuje kvalitetu života. Procjenjuje se da je učestalost OSA u skupini teške astme 80 do 90%. Terapija primjenom kontinuirano pozitivnog tlaka u dišne putove (CPAP) poboljšava kontrolu astme, smanjuje hiperreaktivnost dišnih putova i poboljšava nalaze plućne funkcije.

Disfunkcija glasnica (engl. vocal cord dysfunction - VCD) je motorički poremećaj glasnica karakteriziran pretjerano izraženim laringealnim refleksom koji rezultira inspiratornim stezanjem glasnica i ograničenjem protoka zraka. Disfunkcija glasnica se manifestira kao napadaj otežanog i glasnog disanja. Čimbenici koji dovode do povećane osjetljivosti larinksa su gastroezofagealni refluks, kronični rinitis/rinosinuitis, respiratorne infekcije, iritansi. Dijagnoza se postavlja direktnom laringoskopijom, a na poremećaj se može posumnjati kod zaravnatog inspiratornog dijela spirometrijske krivulje. Disfunkcija glasnica se može javiti kao samostalna ili prateća bolest; prevalencija u teškoj astmi je 32 - 50%. U liječenju je važno prepoznati i kontrolirati okidače, a korisna je i terapija govorom.

Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) je česta u bolesnika s astmom. Lijekovi za liječenje astme (beta-2-agonisti i teofilin) opuštaju donji sfinkter jednjaka i mogu pogoršati simptome GERB-a. U skupini teške astme prevalencija GERB-a je 40 do 65%. GERB se manifestira žarenjem iza prsne kosti i bolovima u epigastriju i čest je uzrok suhog nadražajnog kašlja. Mehanizam kako GERB potiče astmu su mikroaspiracije, stimulacije jednjaka kiselinom te podražaj vagusa što rezultira bronhalnom hiperreaktivnošću i bronhokonstrikcijom. Dodatno, GERB može uzrokovati i disfunkciju glasnica i larinksa. Ukoliko higijensko dijetetske mjere i inhibitori protonske pumpe ne dovedu po poboljšanja, dolazi u obzir kirurški zahvat (fundoplikacija). Pravilnim liječenjem GERB-a reduciraju se simptomi i poboljšava jutarnji PEF. Liječenje asimptomatskog GERB-a nije dovelo do bolje kontrole simptoma kao niti do smanjenja rizika egzacerbacije, te pacijentima s loše kontroliranom astmom bez simptoma GERB-a nije indicirano empirijski davati terapiju za GERB niti rutinski raditi endoskopiju probavnog trakta.

Debljina. Astma se teže kontrolira u ljudi prekomjerne tjelesne mase. Razlog je drugačiji tip upale, prateće bolesti (OSA, GERB), promijenjena mehanika disanja, snižen kapacitet pluća, manjak fizičke spremnosti. S obzirom na to da su sipnja i nedostatak zraka česti u ljudi prekomjerne tjelesne mase, potrebna je pažnja kod postavljanja dijagnoze. Inhalacijski kortikosteroidi su temelj terapije, no plan smanjivanja tjelesne mase treba biti uključen u plan liječenja astme jer je gubitak tjelesne mase povezan s poboljšanjem kontrole bolesti, poboljšanjem plućne funkcije i općeg zdravstvenog stanja te smanjenom potrebom za lijekovima. Najupečatljiviji rezultati postignuti su kirurškim liječenjem (barijatrijska kirurgija).

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) je bolest pušača starijih od 40 godina. Prema kliničkoj prezentaciji i nalazima funkcijske dijagnostike ponekad je nije lako razlikovati od teške astme, a bolesti se mogu i preklapati. Procjenjuje se da je prevalencija KOPB-a u teškoj astmi oko 15 do 20%. Bez obzira radi li se o KOPB-u ili preklapanju bolesti najvažnija mjera liječenja je prestanak pušenja.

Alergijska bronhopulmonalna aspergiloza (ABPA) je kompleksna bolest karakterizirana ponavljajućim epizodama sipnje, migrirajućim infiltratima, bronhiektazijama, ponekad uz malaksalost, gubitak tjelesne mase i hemoptize. Kriteriji za dijagnozu su: (a) astma koja se teško kontrolira, (b) pozitivan kožni test na Aspergillus, (c) ukupna razina serumskog IgE ≥1000 IU/mL, (d) povišena specifična IgE za Aspergillus. Dodatni kriteriji mogu uključivati (a) eozinofiliju periferne krvi (> 500 st/µL), (b) prisutnost precipitacijskih serumskih antitijela ili IgG za Aspergillus, (c) odgovarajući radiološki nalaz (bronhiektazije, pleuropulmonalna fibroza; prolazne konsolidacije, noduli...). Prva linija liječenja ABPA su oralni glukokortikoidi; itrakonazol je rezerviran za pacijente sklone egzacerbacijama unatoč terapiji oralnim glukokortikoidom. U skupini teške astme pozitivan odgovor i smanjivanje učestalosti egzacerbacija postiže se omalizumabom što je potvrđeno placebo kontroliranom dvostruko slijepom studijom.

Eozinofilna granulomatoza s poliangitisom (EGPA) je nekrotizirajući granulomatozni vaskulitis malih i srednje velikih krvnih žila koji često zahvaća respiratorni sustav. Eozinofilnim infiltracijama mogu biti zahvaćeni i drugi organi (srce, bubrezi, živčani sustav, gastrointestinalni sustav, koža i mišići). Astma, koja se u pravilu teško kontrolira i zahtijeva liječenje oralnim glukokortikoidima, pojavljuje se otprilike 3 godine prije pojave vaskulitisa. Dijagnoza EGPA se postavlja na osnovu pozitivnosti najmanje 4 od 6 kriterija: (a) astma, (b) paranazalni sinusitis, (c) eozinofili u krvi >10%, (d) plućni infiltrati koji mogu biti prolazni, (e) histološki dokaz eozinofilnog vaskulitisa i (f) mononeuritis multipleks ili periferna neuropatija. EGPA se liječi sistemskim kortikosteroidima, imunosupresivima i anti IL-5 (mepolizumab).

Anksioznost i depresija češći su psihički poremećaji kod bolesnika s astmom nego u općoj populaciji. Oba poremećaja mogu dovesti do slabije adherencije i lošije kontrole bolesti s dokazano češćim posjetama hitnoj službi. Povećana incidencija i prevalencija povezuju se sa psihosocijalnim stresom. Psihijatrijski tretman je preporučljiv, no za sada bez potvrde učinka na ishod teške astme.

Disfunkcionalno disanje (DB) je heterogeno stanje koje se manifestira dispnejom, trncima oko usana i u prstima, gubitkom koncentracije i tjeskobom, a tegobe nisu objašnjive bolešću respiratornog ili kardiovaskularnog sustava. Sindrom disfunkcionalnog disanja važno je prepoznati radi izbjegavanja propisivanja nepotrebne ili pretjerane terapije. Za dijagnostiku se najčešće koristi Nijmegen upitnik, a simptomi se ublažavaju vježbama disanja.

Biomarkeri

Biomarkeri su biološke karakteristike koje se objektivno mogu mjeriti i koristiti kao indikator bioloških procesa i odgovora na liječenje. Imaju veliku ulogu u liječenju teške astme jer se na osnovu njih određuje fenotip teške astme. U području fenotipizacije još nema opće prihvaćenog konsenzusa, međutim za sada je prihvaćeno 5 fenotipova: 1) alergijska astma, 2) eozinofilna astma, 3) nealergijska astma kasne pojavnosti, 4) neutrofilna astma, 5) astma s ireverzibilnom bronhoopstrukcijom.

Na osnovu citološkog nalaza upalnih stanica u induciranom sputumu definirana su 4 fenotipa: 1) eozinofilni, 2) neutrofilni, 3) miješani, 4) pauciimuni. Zbog trenutnog izbora ciljanih bioloških lijekova za tešku astmu, najvažnije je odrediti radi li se o Th2 posredovanom obrascu upale ili ne (engl. Type-2 ili T2 high i non-Type-2 ili non-T2  high). Za Th2 posredovani obrazac upale, prisutan kod fenotipa alergijske i eozinofilne astme, karakteristični su citokini IL-4, IL-5, IL-13. Biomarkeri Th2 obrasca su: (a) povišeni eozinofili u sputumu (>2%), (b) eozinofili u perifernoj krvi (> 150 st/µL), (c) FeNO > 20 ppb, (d) preosjetljivost na alergene dokazana kožnim testom ili specifičnim imunoglobulinom E (IgE).  

Terapijske opcije u slučaju potvrde Th-2 posredovane teške astme su:

Anti IgE (omalizumab) – primjenjuje se u slučaju dokazane preosjetljivosti na barem jedan od inhalacijskih alergena, a dozira se prema tjelesnoj masi i ukupnoj vrijednosti IgE. Početna vrijednost IgE ne korelira s odgovorom na terapiju, a smanjenje broja egzacerbacija može se očekivati kod Eo > 260 st/µL i FeNO > 20 ppb.

Anti IL-5 (mepolizumab, reslizumab) i anti IL-5R (benralizumab) – primjenjuju se u slučaju eozinofilne astme uz broj Eo > 300 st/mcl. Prediktor dobrog odgovora na terapiju je viši broj eozinofila na početku liječenja, veći broj egzacerbacija u prethodnoj godini, nastup bolesti u odrasloj dobi, nosna polipoza, potreba za oralnim glukokortikoidom na početku liječenja te FEV1 < 65%.

Anti IL-4R (dupilumab) – primjenjuje se u liječenju eozinofilne astme ovisne o terapiji oralnim glukokortikoidima, a primjena je opravdana u srednje teškom do teškom atopijskom dermatitisu i kroničnom rinosinuitisu s nosnom polipozom. Bolji odgovor može se očekivati kod više vrijednosti eozinofila u perifernoj krvi i više vrijednosti FeNO.

Zaključak

Komorbiditeti imaju značajan utjecaj na kontrolu astme. U slučaju astme koja se teško kontrolira, pored provjere inhalacijske tehnike i okidača, potrebno je istražiti i liječiti komorbiditete. Ukoliko astma unatoč svemu nije dobro kontrolirana, radi se o teškoj astmi. Fenotipizacija se radi na osnovu biomarkera. Za alergijski i eozinofilni fenotip teške astme dostupna je ciljana biološka terapija.

Literatura

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Managment and Prevention, 2021. Dostupno na: www.ginasthma.org
2. World Health Organisation. Asthma World Health Organization; 2021 [pristupljeno 31.05.2021.]. Dostupno na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma
3. Medscape. Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (Churg-Strauss Syndrome) Treatment & Management [pristupljeno 31.05.2021.]. Dostupno na: https://emedicine.medscape.com/article/333492-overview
4. Broaddus, V. C., and Mason, R. J. (2016). Murray & Nadel's textbook of respiratory medicine (6th edition.). Philadelphia, PA: Elsevier Saunders.
5. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L., Bush M., Castro M., Sterk P., i sur. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343–373.
6. Gibson PG. Inflammatory phenotypes in adult asthma: clinical applications.
Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):198-206.
7. Porsbjerg C, Menzies-Gow A. Co-morbidities in severe asthma: Clinical impact and management. Respirology. 2017;22:651-661. 39.
8. Bardin P, Rangaswamy J, Yo SW. Managing comorbid conditions in severe asthma. Med J Aust. 2018;209:11-17.
9. Tay TR, Radhakrishna N, Hore‐Lacy F, Smith C, Hoy R, Dabscheck E. i sur. Comorbidities in difficult asthma are independent risk factors for frequent exacerbations, poor control and diminished quality of life. Respirology. 2016;21:1384–1390. 41.
10. Boulet LP, Boulay ME. Asthma-related comorbidities, Expert Rev Res Med. 2014; 5: 377-393.
11. Boulding R, Stacey R, Niven R, Fowler SJ. Dysfunctional breathing: a review of the literature and proposal for classification. Eur Respir Rev. 2016;25:287–294
12. Vrčić V. Komorbiditet u teškoj astmi [diplomski rad]. Zagreb: Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet; 2019.