Uvod

Ključna je uporaba odgovarajuće djelatne tvari (ili kombinacije djelatnih tvari) u pouzdanom i adekvatnom uređaju, uz kontinuiranu edukaciju bolesnika s ciljem ispravne primjene lijeka.

Uobičajeno, lijek se sastoji od aktivne supstance i pomoćnih tvari. Najrašireniji načini primjene lijeka su peroralni ili parenteralni, uz pokoji izuzetak (masti, kreme, čepići…). Pulmološki lijekovi se u pravilu primjenjuju u potpunosti drugačije – inhalacijom. Idealno je to zamišljen način primjene – topičko djelovanje aktivne tvari tamo gdje djelovati treba, bez prevladavajućeg sistemskog efekta što smanjuje mogućnost neželjenih nuspojava, koje su kod inhalacijske terapije pretežno lokalne. Premda imaju isti cilj – liječenje pulmološkog bolesnika, djelatne tvari inhalacijskih lijekova su različite i zahtijevaju veliko znanje te promišljanje o svakom bolesniku i njemu najboljem lijeku pojedinačno. No, i najbolji lijek koji se primjeni neispravno dovodi do neuspjeha u liječenju.

Dobro je poznato da i kod najjednostavnijih lijekova, npr. tablete za hipertenziju dobar dio pacijenata iz raznih razloga ne postiže ciljane vrijednosti tlaka. Kod inhalacijske terapije, uz prisutnost mnoštva raznih inhalera, situacija je znatno gora. Stoga je uporaba odgovarajuće djelatne tvari (ili kombinacije djelatnih tvari) u pouzdanom i adekvatnom uređaju, uz kontinuiranu edukaciju bolesnika s ciljem ispravne primjene lijeka, ključna.

U nastavku ćemo prikazati nekoliko najvažnijih studija rađenih na lijeku DuoResp Spiromax, s najbitnijim rezultatima i zaključcima, bez obrazlaganja svih studijskih uvjeta i analiza. Svi podatci za dodatno proučavanje studija su dostupni u popisu literature.

Studije smo podijelili (i grupirali) prema najznačajnijim karakteristikama koje pokazuju prednosti lijeka DuoResp Spiromax:

• Precizna i ujednačena isporuka doze
• Poboljšani ishodi liječenja
• Intuitivan dizajn i dobra inhalacijska tehnika
• Jednostavan za podučavanje
• Visoko zadovoljstvo bolesnika
• Opredjeljenje bolesnika za inhaler

Precizna i ujednačena isporuka doze (1)

Na učinkovitost DuoResp Spiromaxa ne utječu varijacije u snazi inspiratornog protoka, pad inhalera ili korištenje u vlažnom/suhom okolišu. Promjene položaja uređaja kod inhalacije nisu značajne – lijek se potencijalno može ispravno inhalirati i u ležećem položaju.

Inhaler Spiromax je inhaler suhog praha (DPI), dizajniran da izgledom podsjeća na MDI (metered dose inhaler), ali unutarnja konfiguracija inhalera se značajno razlikuje od MDI. Lijek se dostavlja putem preciznog X-ACT sistema, a sam uređaj ima vrlo jednostavnu uporabu: otvori, udahni, zatvori, uz okus laktoze koji pacijentu daje povratnu informaciju o ispravnoj inhalaciji. Značajan dodatak jest i brojač doza.

Cilj ovog istraživanja je bio ispitati konzistentnost isporučene doze lijeka budezonid/formoterol putem inhalera Spiromax u različitim uvjetima primjene, kao i utjecaj utjecaj brzine inspiratornog protoka prilikom uporabe inhalera kod pacijenata s astmom i KOPB-om.

Prema rezultatima, inhaler Spiromax postiže ujednačene isporuke doze u kontroliranim laboratorijskim uvjetima. Konzistentnost ukupne isporučene doze je održana kada je inhaler Spiromax bio izložen promjenama temperature (od -20 do +40 °C), vlažnosti (28% - 76%), inspiratornog protoku zraka (30 - 90 L/min) te orijentacije (± 45°, ± 90 °), tijekom pripreme/udaha te ispuštanja i oštećenja.

Nakon treninga uporabe inhalera Spiromax svi pacijenti su bili u mogućnosti postići minimalni inspiratorni protok >30 l/min, koji je potreban za efektivnu primjenu lijeka.

Poboljšani ishodi liječenja (2−5)

Adherencija je procijenjena suboptimalnom u obje skupine bolesnika – samo 34,4 % bolesnika s astmom je imalo dobru adherenciju, a više od 30 % je postiglo rezultat indikativan za lošu adherenciju.

N. Roche i suradnici su objavili opservacijsku studiju iz stvarnog života, u koju je uključeno 1101 pacijent s astmom te 560 s KOPB-om. Studija je rađena u 10 europskih zemalja, uključujući i Hrvatsku, a uvršteni su bolesnici koji su liječeni bilo kojom ICS/LABA fiksnom kombinacijom. Studija je uključivala jednu posjetu liječniku s ispunjavanjem Upitnika o kontroli astme (ACT) i testa procjene KOPB-a (CAT) nakon minimalno 3 mjeseca korištenja fiksne kombinacije ICS/LABA. Dobro kontrolirana astma je definirana s ACT zbrojem > 19, što je bio rezultat za 62 % ispitanika s astmom. Istodobno, zadovoljavajuće malo simptoma procijenjenih CAT rezultatom manjim od 10 je imalo svega 16 % KOPB pacijenata. Primarni cilj studije bio je presjek stanja kontrole astme te opterećenje simptomima bolesnika s KOPB-om u bolesnika liječenih fiksnom kombinacijom IKS/LABA primijenjenog putem DPI. Sekundarni ciljevi su bili adherencija u liječenju procijenjena po MMAS-8 upitniku (Morisky Medicaton Adherence Scale), te pregled zdravstvenog statusa ispitanika baziran na EQ-5D-3L (EuroQol 5 dimensional 3-level) upitniku. Adherencija je procijenjena suboptimalnom u obje skupine bolesnika – samo 34,4 % bolesnika s astmom je imalo dobru adherenciju, a više od 30 % je postiglo rezultat indikativan za lošu adherenciju. Kod bolesnika s KOPB-om više od 50 % je imalo dobru adherenciju, što je sukladno drugim ranijim studijama gdje stariji bolesnici (KOPB grupa) pokazuju bolju adherenciju. Obje grupe ispitanika su imale značajne komorbiditete (više u KOPB grupi), a uočeni zdravstveni status je bio bolji u grupi bolesnika s astmom. 

Stanje je poboljšano kod pacijenata s astmom, kao i kod pacijenata s KOPB-om. Većina pacijenata (87,1 %) je nastavila liječenje s inhalerom BF Spiromax nakon završetka studije. Podnošljivost inhalera BF Spiromax je bila dobra.

J. Voorham i suradnici su proveli retrogradnu kohortnu studiju iz stvarnog života pacijenata s astmom i KOPB-om, u kojoj su uspoređivali 385 pacijenata (njih 253 s astmom i 132 s KOPB-om) prebačenih na terapiju budezonid/formoterol (BF) Spiromaxom s neke druge fiksne ICS/LABA kombinacije (budezonid/formoterol Turbuhaler, flutikazon propionat/salmeterol Accuhaler/Discus) s kontrolnom skupinom koja je uključivala 1091 bolesnika kojima nije promijenjen lijek (njih 743 s astmom i348 s KOPB-om). Podaci su prikupljeni iz dvije baze podataka primarne medicine u UK-u (Optimum Patient Care Research Database i Clinical Practice Research Datalink), s ukupnim periodom opservacije od minimalno 2 godine. Primarni cilj studije je bio odrediti proporciju pacijenata koji su postigli kontrolu bolesti – koristeći RDC (risk domain control) algoritam. Sekundarni ciljevi su bili: stopa egzacerbacija, uporaba SABA-e (kratkodjelujući β2 agonist) i stabilnost tretmana kroz postignuti RDC, a bez promjene terapije održavanja. S obzirom na primarni cilj – postignuće kontrole bolesti, dokazana je jednaka učinkovitost BF Spiromax u odnosu na BF Turbuhaler. Pacijenti s astmom kojima je terapija iz raznih razloga promijenjena u BF Spiromax su imali značajno veću redukciju uzimanja SABA-e, manje egzacerbacija i veću stabilnost tretmana u usporedbi s s kontrolnom skupinom bolesnika koja je  i dalje koristila BF Turbuhaler. Kod pacijenata s KOPB-om nije primijećena značajna razlika između ove dvije grupe bolesnika.

A. Gillissen i suradnici su objavili neintervencijsku, prospektivnu studiju koja je trajala 12 tjedana, pri čemu je uključeno 3943 pacijenta (obuhvaćeno 2707 bolesnika s astmom i 1236 bolesnika s KOPB-om) liječenih s budezonid/formoterol (BF) Spiromax ili zamijenjenih s drugih ICS/LABA fiksnih kombinacija na BF Spiromax. Cilj studije je bila procjena zadovoljstva pacijenata, grešaka kod uzimanja inhalera i kontrola bolesti kod pacijenata liječenih s inhalerom BF Spiromax. Kod uključivanja u studiju, 0,1 % pacijenata je bilo zadovoljno ili vrlo zadovoljno prethodno korištenim inhalerom. Nakon 12 tjedana studije u kojoj je korišten isključivo BF Spiromax, udio pacijenata koji su bili zadovoljni ili vrlo zadovoljni ovim inhalerom porastao je na 88,8% u 12. tjednu korištenja BF Spiromaxa. Ukupno, 62,1 % pacijenata prethodno liječenih drugim inhalerom preferira BF Spiromax u odnosu na raniji inhaler. Učestalost bilo koje greške kod uporabe inhalera BF Spiromax opservirana  u 12. tjednu je bila manja u odnosu na početak ispitivanja (11,9 naspram 25,5 %). Nakon 12 tjedana 77,4 % pacijenata je procijenilo da ima poboljšano ukupno zdravstveno stanje u odnosu na početak studije. Liječnici su procjenjivali težinu bolesti, a bolesnici ozbiljnost simptoma. Stanje je poboljšano kod pacijenata s astmom, kao i kod pacijenata s KOPB-om. Većina pacijenata (87,1 %) je nastavila liječenje s inhalerom BF Spiromax nakon završetka studije. Podnošljivost inhalera BF Spiromax je bila dobra.

Intuitivan dizajn i dobra inhalacijska tehnika (6−9)

Pacijenti su ocijenili Spiromax kao najjednostavniji inhaler za uporabu u 73,1% slučajeva, Easyhaler u 12,6 % i Turbuhaler u 14,3% slučajeva.

N. Sandler i suradnici su proveli ukriženu (crossover) studiju na jednom studijskom radilištu tijekom jedne posjete. Ispitivana je vještina korištenja inhalera, greške u uporabi i preferencije korištenjem demonstracijskih inhalera - Spiromax, Easyhaler i Turbuhaler, kod zdravih odraslih finskih volontera. Ispitivana skupina je činila ukupno 120 dragovoljaca, većinom studenata i visokoobrazovanih djelatnika iz obližnjeg studentskog kampusa, koji nisu prethodno u terapiji koristili niti jedan od navedenih inhalera (tzv. inhaler-naivni ispitanici). Provedena je evaluacija proporcije sudionika koji su postigli potrebnu vještinu uporabe inhalera (definiranu kao odsustvo grešaka kod primjene, a proveo ju je zdravstveni radnik) u trostupanjskom pristupu: 1) intuitivna uporaba (bez uputa), 2) nakon čitanja upute za primjenu inhalera i 3) nakon instrukcije zdravstvenih radnika. Potom su ispitanici popunili upitnik o preferenciji inhalera te ocijenili zadovoljstvo. Spiromax je ispravno korišten u 37,5 % ispitanika u prvom koraku te u 93,3 % u drugom, u usporedbi s 0 % i 58,3 % ispitanika koji su ispravno koristili inhaler Easyhaler te 9,2 % i 76,7 % ispitanika prilikom korištenja inhalera Turbuhaler. Kod sva tri inhalera je postignuta visoka razina vještine primjene u koraku 3. Najčešća greška kod primjene inhalera Spiromax se odnosi na orijentaciju uređaja. Ispitanici najčešće nisu protresli Easyhaler, a kod inhalera Turbuhaler najčešća greška je bila u pripremi inhalera za inhalaciju. Pacijenti su ocijenili Spiromax kao najjednostavniji inhaler za uporabu u 73,1% slučajeva, Easyhaler u 12,6 % i Turbuhaler u 14,3% slučajeva.

Pojašnjenje zdravstvenih djelatnika kako koristiti inhaler je jasno unaprijedilo uporabu svih uređaja, te je neophodno kod propisivanja lijeka. Optimalni dizajn uređaja svakako igra ulogu u lakšem svladavanju vještine inhalacije te dovodi do unaprjeđenja suradnje pacijenta.

Per Rönmark i suradnici su proveli neintervencijsku presječnu studiju kroz jednu posjetu na jednom studijskom radilištu s „inhaler-naivnim“ švedskim volonterima. Ukupni broj ispitanika je bio 115, jednake spolne distribucije, pretežno visokoobrazovanih, randomiziranih po dobi i spolu. Ispitanici su koristili svaki uređaj (Spiromax, Easyhaler i Turbuhaler) intuitivno – bez instrukcija te nakon čitanja uputa za uporabu. Provedena je anketa o preferenciji inhalera nakon uporabe svih uređaja. Vještina rukovanja inhalerom (npr. priprema doze) i ispravnost inhalacije je definirana kao odsustvo greške kod primjene, a što je ocijenio zdravstveni radnik. Primarni cilj je bio postići zadovoljavajuću vještinu primjene inhalera nakon čitanja uputa za uporabu. Prema rezultatima studije, više pacijenata koji su koristili Spiromax je upotrebljavalo inhaler bez greške u odnosu na Easyhaler ili Turbuhaler – i to intuitivno (redom 44 %, 0 % i 10 %) te nakon čitanja uputa za primjenu (redom 99 %, 56 % i 81 %). Manje pacijenata je imalo ≥ 1 greške kod uporabe inhalera Spiromax nego kod drugih inhalera. Postotak ispitanika koji je imao greške kod inhalacije, nakon čitanja upute za uporabu, je varirao od 21 % za Spiromax do 40 % za Easyhaler. Nakon čitanja uputa, vještina uporabe inhalera je bila brojčano manja kod starijih ispitanika (> 60 godina) u odnosu na mlađe, kod sva tri inhalera. Većina ispitanika je preferirala Spiromax s obzirom na rukovanje inhalerom (59 %) te intuitivnost/jednostavnost primjene (61 %).

D. B. Price i suradnici su napravili evaluacijsku studiju ispravne inhalacijske tehnike te održavanja ispravnog inhaliranja lijeka DuoResp (budezonid/formoterol (BF) Spiromaxu usporedbi s Symbicort (BF) Turbuhaler kod pacijenata s astmom. Studija je odrađena u dvije faze – inicijalna ukrižena te longitudinalna. U inicijalnoj fazi (obuhvaćeno 493 ispitanika) pacijenti su randomizirani u 6 stupanjski protokol treninga s praznim inhalerima Spiromax i Turbuhaler. Pacijenti koji su demonstrirali ≥ 1 inhalacijsku grešku s trenutnim inhalerom, a potom su postigli dobru inhalacijsku tehniku su bili kandidati za longitudinalnu fazu (395 bolesnika). U longitudinalnoj fazi su randomizirani na BF Spiromax ili BF Turbuhaler. Tijekom ukrižene faze više pacijenata je doseglo ispravnu inhalacijsku tehniku nakon 3 trening koraka s inhalerom Spiromax (94 %) u odnosu na Turbuhaler (87 %). U longitudinalnoj fazi, tijekom 12 tjedana, nije bilo statistički značajne razlike održavanja dobre inhalacijske tehnike. Kontrola astme je poboljšana u obje grupe, bez značajnih razlika. Eksploracijska analiza je pokazala da je vjerojatnost dobre inhalacijske tehnike koju je provjerio ekspert značajno viša kod pacijenata koji su koristili Spiromax u odnosu na pacijente koji su upotrebljavali Turbuhaler.

Jednostavan za podučavanje (8)

Prema rezultatima, od 516 sudionika, njih 113 (22 %) je demonstriralo dobru inhalacijsku vještinu prije treninga s inhalerom Spiromax u usporedbi s 20 (4%) s inhalerom Turbuhaler.

Zdravstveni radnici bi trebali evaluirati i uputiti pacijenta u ispravno korištenje inhalera, no u stvarnosti često niti sami ne znaju ispravno rabiti inhalacijske uređaje. Stoga su S. Bosnic-Anticevich i suradnici proveli studiju o stupnju vježbe potrebne za svladavanje i održavanje ispravne tehnike inhalacije pri korištenju dva različita inhalera suhog praha, DPI-a (Dry powder inhalers). Studija je randomizirana, otvorena, ukrižena, provedena na dodiplomskim zdravstvenim radnicima koji su prošli šest-stupanjski postupak treninga (intuitivnost uporabe, informacijski listić za pacijente, instrukcijski video, individualni rad s ekspertom te potom dva ponavljanja individualnog treninga) za uporabu inhalera Turbuhaler (kao etabliranog uređaja) i inhalera Spiromax (tada novog inhalera, prema ranijim izvještajima lakšeg za upotrebu). Uključeni su studenti 1. i 2. godine medicine, farmacije i sestrinstva s više fakulteta u Australiji. Potrebna vještina rukovanja inhalerom (odsustvo grešaka) je evaluirana po ekspertima na svakom koraku. Održavanje dobre vještine uporabe inhalera je procijenjeno nakon 4 ± 1 tjedan (2. posjeta) te 8v±v2 tjedna (3. posjeta) nakon inicijalnog treninga. Prema rezultatima, od 516 sudionika, njih 113 (22 %) je demonstriralo dobru inhalacijsku vještinu prije treninga s inhalerom Spiromax u usporedbi s 20 (4%) s inhalerom Turbuhaler. Prosječni broj pokušaja potreban za pravilnu inhalacijsku tehniku je bio 2 pokušaja za Spiromax te 3 pokušaja za Turbuhaler. Veći broj ispitanika je održao dobru tehniku s inhalerom Spiromax u usporedbi s inhalerom Turbuhaler u 2. i 3. posjeti (redom 64 % naspram 41 % te 79 % naspram 65 %).

Visoko zadovoljstvo bolesnika (2, 5, 10)

Generalno, razlike između sekundarnih ishoda u obje grupe su bile malene, uz napomenu boljih rezultata lijeka DuoResp na PASAPQ upitniku u pogledu prikladnosti uporabe (upute za uporabu, trajnost inhalera, lakoća držanja kod uporabe), preferiranja uređaja na početku i u 12. tjednu studije te voljnosti daljnje primjene lijeka.

J. C. Virchow i suradnici ispitivali su efikasnost i sigurnost budezonid/formoterol Spiromax (160/4,5 mcg) u usporedbi s budezonid/formoterol Turbuhaler (160/4,5 mcg). Radi se o multicentričnoj, randomiziranoj, kontroliranoj, dvostruko slijepoj i placebo kontroliranoj studiji, provedenoj na 605 pacijenata (adolescenata i odraslih) s perzistentnom astmom, trajanja 12 tjedana. Postignut je primarni cilj – dokazana je jednaka učinkovitost inhalera Spiromax u odnosu na Turbuhaler, s obzirom na promjenu (poboljšanje u obje skupine) jutarnjeg PEF-a u periodu od 12 tjedana. Sekundarni ciljevi su uključivali: preferencije pacijenata i lakoća uporabe inhalera kroz rezultate upitnika o zadovoljstvu te preferiranom inhaleru (PASAPQ – Patient Satisfaction and Preference Questionnaire for Inhalation Devices), promjena večernjeg PEF-a u odnosu na ishodišnji, „through“ FEV₁, postotak 24 satnih perioda bez simptoma i bez potrebe za udahom bronhodilatatora za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue use) te sigurnost primjene lijeka. Generalno, razlike između sekundarnih ishoda u obje grupe su bile malene, uz napomenu boljih rezultata lijeka DuoResp na PASAPQ upitniku u pogledu prikladnosti uporabe (upute za uporabu, trajnost inhalera, lakoća držanja kod uporabe), preferiranja uređaja na početku i u 12. tjednu studije te voljnosti daljnje primjene lijeka.

Opredjeljenje bolesnika za inhaler (2, 5−8, 10, 11)

Ispitanici su ocijenili inhaler Spiromax s najvišom sveukupnom ocjenom između 10 inhalera.

Brojna su ispitivanja potvrdila opredjeljenje bolesnika za inhaler Spiromax u odnosu na ostale inhalere s kojima su ispitivanja bila provedena (2, 5−8, 10)

J. Schreiber i suradnici su u 2020. godini proveli najnovije ispitivanje po pitanju opredjeljenja bolesnika za inhaler Spiromax u usporedbi s ostalim inhalerima. Riječ je o prospektivnoj, otvorenoj, transverzalnoj (cross-section) studiji koja je uključila 105 pacijenata s astmom (58 %) i KOPB-om (42 %), a provedena je tijekom jedne posjete u jednom centru. Objektivno je procijenjena inhalacijska tehnika i greške s 10 različitih placebo inhalera, koji su najčešći u upotrebi u Njemačkoj. Za svaki inhaler pacijent je testirao rukovanje, procijenio značajke inhalera i naveo koje inhalere preferira najviše, a koje najmanje. Prosječno je za svih 10 testiranih inhalera bilo potrebno 1,22 pokušaja za uporabu bez greške. Inhaler s najmanjim potrebnim brojem pokušaja je bio Turbuhaler (1,02), potom Nexthaler (1,04), Diskus (1,07) i Spiromax (1,10). Valja napomenuti kako su ispitanici već imali ranijih iskustava s nekim od ispitanih inhalera. Tako je 16,94 % bolesnika imalo ranije iskustvo s korištenjem Turbuhalera, 4,92 % s inhalerom Diskus, 3,83 % s inhalerom Nexthaler te je 1,64 % ispitanika ranije koristilo inhaler Spiromax. Pacijenti stariji od 60 godina naspram mlađih, te pacijenti s KOPB-om naspram onima s astmom su imali više pokušaja do ispravnog korištenja inhalera. 41 % pacijenata je izabralo inhaler koji su do tada koristili za preferirani inhaler. Kada je trebalo navesti koji inhaler od njih 10 testiranih preferiraju, 20 % pacijenata je izabralo Spiromax, 15 % Nexthaler, 14 % Turbuhaler ili pMDI. Najmanje preferirani uređaje je bio Elpenhaler (0%). Selekcijom 7 najvažnijih značajki inhalera pacijenti su odabrali lakoću korištenja kao najvažniju, potom kratko vrijeme inhalacije i niski otpor kod inhalacije. Također su ispitanici ocjenjivali 9 karakteristika inhalera te je izračunata sveukupna ocjena - kao prosjek zbroja svih karakteristika. Ispitanici su ocijenili inhaler Spiromax s najvišom sveukupnom ocjenom između 10 inhalera.

Zaključak

Uz sve pokazane prednosti Spiromax inhalera, zdravstveni radnici su i dalje ključni u jasnoj komunikaciji s pacijentima, izradi pisanog plana liječenja i edukaciji o inhalacijskoj tehnici uz kontrolu uzimanja lijeka na svim kontrolnim pregledima.

Literatura

1. Giorgio Walter Canonica, Jan Arp, Johan Rene´ Keegstra i sur. Spiromax, a New Dry Powder Inhaler: Dose Consistency under Simulated Real-World Conditions. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. Volume 28, Number 5, 2015, Pp. 309–319
2. J. Christian Virchow, Roberto Rodriguez-Roisin , Alberto Papi i sur. A randomized, double-blinded, doubledummy efficacy and safety study of budesonide–formoterol Spiromax® compared to budesonide–formoterol Turbuhaler® in adults and adolescents with persistent asthma. BMC Pulmonary Medicine (2016) 16:42
3. Nicolas Roche, Vicente Plaza, Vibeke Backer i sur. Asthma control and COPD symptom burden in patients using fixed-dose combination inhalers (SPRINT study). npj Primary Care Respiratory Medicine (2020) 30:1
4. Jaco Voorham, Nicolas Roche, Hicham Benhaddi i sur. Real-world effectiveness evaluation of budesonide/formoterol Spiromax for the management of asthma and chronic obstructive pulmonary disease in the UK. BMJ Open 2018;8:e022051
5. Adrian Gillissena, Christian Gessnerb, Klaus Hechenbichler i sur. Patient Satisfaction and Clinical Outcomes with Budesonide plus Formoterol Spiromax for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Real-World, Observational Trial. Respiration, Published online: November 2, 2018. p.1-10
6. Niklas Sandler, Jenny Holländer, Disa Långström i sur. Evaluation of inhaler handling-errors, inhaler perception and preference with Spiromax, Easyhaler and Turbuhaler devices among healthy Finnish volunteers: a single site, single visit crossover study (Finhaler). BMJ Open Resp Res 2016;3: e000119
7. Per Rönmark, Birgitta Jagorstrand, Guilherme Safioti i sur. Comparison of correct technique and preference for Spiromax®, Easyhaler® and Turbuhaler®: a single-site, single-visit, crossover study in inhalernaïve adult volunteers. European Clinical Respiratory Journal, Published online: 22 Oct 2018.
8. Sinthia Bosnic-Anticevich, Christina Callan, Henry Chrystyn i sur. Inhaler technique mastery and maintenance in healthcare professionals trained on different devices. Journal of Asthma, ISSN: 0277-0903 (Print) 1532-4303 (Online) Journal homepage: http://www.tandfonline.com/loi/ijas20
9. David B. Price, Vicky Thomas, P. N. Richard Dekhuijzen i sur. Evaluation of inhaler technique and achievement and maintenance of mastery of budesonide/formoterol Spiromax® compared with budesonide/formoterol Turbuhaler® in adult patients with asthma: the Easy Low Instruction Over Time (ELIOT) study. BMC Pulmonary Medicine (2018) 18:107
10.  Job van der Palen, Isa Cerveri, Nicolas Roche i sur. DuoResp® Spiromax® adherence, satisfaction and ease of use: findings from a multi-country observational study in patients with asthma and COPD in Europe (SPRINT). Journal of Asthma, ISSN: 0277-0903 (Print) 1532-4303 (Online) Journal homepage: https://www.tandfonline.com/loi/ijas20
11. Jens Schreiber, Tina Sonnenburg and Eva Luecke. Inhaler devices in asthma and COPD patients – a prospective cross-sectional study on inhaler preferences and error rates. BMC Pulmonary Medicine (2020) 20:222