Uvod

Multipla skleroza (MS) je idiopatska kronična upalna i degenerativna bolest središnjeg živčanog sustava (SŽS) čije glavno obilježje su brojna demijelinizacijska oštećenja, tzv. plakovi, po kojima je zbog gliozne sklerozacije lezija bolest i dobila naziv. Predstavlja najčešći uzrok netraumatske neurološke onesposobljenosti kod mladih odraslih osoba. U svijetu od MS boluje oko 2,5 milijuna ljudi, u Europi ima oko 500.000, a u Hrvatskoj oko 6000 oboljelih. Multipla skleroza je bolest mlađe odrasle dobi, pri čemu je 2 − 3 puta češća u žena nego u muškaraca. Može se pojaviti već u dječjoj dobi, no uglavnom se pojavljuje između 18. i 50. godine života, najčešće u trećem desetljeću života. Rijetko se dijagnosticira nakon 65. godine života, iako je i to moguće naročito u bolesnika  u kojih se bolest dugotrajno polagano razvijala supklinički, dakle bez izraženih kliničkih simptoma.

Geografska rasprostranjenost bolesti u svijetu pokazuje općenito pad gradijenta rizika od sjevera prema jugu. Učestalost bolesti koja se kreće od 80 do 100 oboljelih na 100.000 stanovnika uobičajena je u zemljama zapadne Europe, Sjeverne Amerike, i Australije. No i u tim područjima postoje tzv. „clusteri“ ili žarišta bolesti gdje je učestalost oboljelih od MS  značajno veća i kreće se oko 300 oboljelih na 100.000 stanovnika. U Hrvatskoj je najveća prevalencija MS zabilježena na području Gorskog Kotara u općinama Čabar i Delnice te u središnjem dijelu Istre u općinama Pazin, Tinjan, Žminj, Sv.Lovreč i Kanfanar.

Rizični čimbenici multiple skleroze – genetika ili okolišni čimbenici?

Postoje čvrsti dokazi autoimune patogeneze koju karakterizira migracija perifernih T i B-stanica u SŽS, gdje reagiraju na jedan ili više neidentificiranih mijelinskih ili neuronskih antigena te potiču i održavaju upalni proces koji uzrokuje demijelinizaciju, gubitak aksona i na kraju odumiranje neurona.

Uzrok multiple skleroze još uvijek je nerazjašnjen. Smatra se da je MS multikomponentna bolest posredovana autoimunim poremećajem koji je potaknut infekcijom i superponiran na genetsku predispoziciju. Postoje čvrsti dokazi autoimune patogeneze koju karakterizira migracija perifernih T i B-stanica u SŽS, gdje reagiraju na jedan ili više neidentificiranih mijelinskih ili neuronskih antigena te potiču i održavaju upalni proces koji uzrokuje demijelinizaciju, gubitak aksona i na kraju odumiranje neurona. Istraživanja su pokazala da okolišni rizični čimbenici imaju važnu ulogu u patogenezi MS-a, a to se odnosi na infekcije (osobito Epstein Barrovim virusom), smanjenu izloženost sunčevoj svjetlosti (smanjena razina vitamina D u krvi), pušenje i dr., ali još nije u potpunosti razjašnjena uzročno-posljedična veza.

Multipla skleroza se ne smatra nasljednom bolešću, ali pojedine osobe pokazuju sklonost tj. predispoziciju za obolijevanje koja je poligenskog karaktera, povezana s HLA-DR i HLA-DQ lokusom koji imaju najjaču povezanost s rizikom obolijevanja od MS. Ispitivanjem genskih polimorfizama cjelokupnog genoma dokazano je postojanje utjecaja više od 103 genska lokusa HLA što potvrđuje uključenost više rizičnih gena koji su od značaja za genetsku arhitekturu MS. Bolest se najčešće javlja sporadično; u dvojajčanih blizanaca učestalost pojavljivanja bolesti iznosi tek 2%, a kod jednojajčanih, dakle kod osoba s potpuno istom genetskom osnovom, samo 25 − 30%.

Imunopatogeneza multiple skleroze

Suvremeni koncept imunopatogeneze MS-a temelji se na vrlo kompleksnoj interakciji T i B limfocita. Smatra se da je inicijalni događaj u patogenezi multiple skleroze aktivacija autoreaktivnih CD4+ T limfocita na periferiji koja dovodi do gubitka tolerancije prema antigenima mijelina. Jedan od bitnih čimbenika aktivacije je prepoznavanje izvjesnih antigena na površini antigen prezentirajućih stanica (APC) koje osiguravaju neophodnu kostimulaciju T limfocita pružajući kostimulacijski signal. Pretpostavlja se da je većina ovih antigena u vidu peptida virusnog podrijetla, kao što su peptidi podrijetlom od humanog herpes virusa 6 (HHV6), Epstein-Barrovog virusa (EBV) te Chlamidiae pneumoniae. Peptidni fragmenti ovih mikroorganizama aktiviraju autoreaktivne T limfocite specifične za mijelin bazični protein (MBP) – najzastupljeniji protein mijelinske ovojnice, posredstvom mehanizma molekularne mimikrije. Aktivirani autoreaktivni T limfociti eksprimiraju na svojoj površini adhezijske molekule koje im omogućavaju adheriranje na endotel krvno-moždane barijere (KMB). Istodobno, aktivirani T limfociti proizvode matriksne metaloproteinaze (MMP) – enzime koji omogućavaju stvaranje otvora u KMB čime se narušava semipermeabilnost KMB, a to pak omogućava ulazak aktiviranih T limfocita u  moždani parenhim. Unutar SŽS-a autoreaktivni T limfociti se reaktiviraju i otpočinju sekreciju proupalnih citokina koji pridonose daljnjem narušavanju semipermeabilnosti KMB i determiniraju formiranje inflamatorne lezije. Na animalnom modelu multiple skleroze, eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu (EAE), demonstrirano je da su proinflamatorne Th1 i Th17 stanice nosioci upalnog procesa u multiploj sklerozi. Profil citokinske sekrecije Th17 stanica je polimorfan, a osnovni citokin je interleukin 17 (IL-17) koji je vrlo potentan proinflamatorni citokin. Posljedica reaktivacije T limfocita unutar SŽS-a je produkcija inflamatorih medijatora, demijelinizacija i neurodegenaracija.

Iako se u patogenezi MS-a često ističe dominantna uloga T limfocita, neosporno je da B stanice mogu pridonijeti patogenezi MS-a na različite načine: kao antigen prezentirajuće stanice koje kostimuliraju autoreaktivne T limfocite, zatim kao izvor autoantitijela na različite komponente mijelina, aksona i neurona čime pridonose demijelinizaciji i aksonalnom oštećenju, nadalje kao regulatorne stanice koje luče citokine i tako utječu na aktivnost regulatornih T stanica modulirajući T-stanični odgovor. Postoji još jedna važna uloga B limfocita, a to je ektopična neolimfogeneza koja podrazumijeva formiranje ektopičnih limfoidnih struktura sličnih folikulima koji se mogu naći u meningama bolesnika s MS-om, nazivaju se tercijarni limfni folikuli i sadrže B limfocite i plazma stanice. Smatra se da ovi intrameningealni folikuli mogu biti izvorom latentne infekcije EBV-om čija moguća uloga u razvoju MS-a nije dovoljno istražena, no postoje određeni dokazi da bi opetovana reaktivacija latentne EBV infekcije mogla biti okidač za pokretanje autoimune kaskade.

Iako se smatra da je multipla skleroza primarno autoimuna bolest, postoje i suprotna mišljenja koja sugeriraju hipotezu da je u MS primarni proces neurodegeneracija i oligodendropatija, a da se autoimuni proces i upala javljaju naknadno, kao sekundarni fenomeni.

Inflamatorna lezija patognomonična za MS je demijelinizacijski plak. Stvaranje plaka započinje nakupljanjem upalnih mononuklearnih stanica koje infitriraju perivaskularne prostore i okolnu bijelu tvar. Analiza ovog upalnog infiltrata pokazala je da se sastoji prvenstveno od T i B stanica pri čemu  je važno istaknuti da limfocitna infitracija ne zahvaća cjelokupni moždani parenhim iako je mijelinski bazični protein (MBP) široko prisutan, već samo određena mjesta na kojima će uvjetovati nastanak demijelinizacijskog plaka. 

Slika 2: Demijelinizacijski plak  (Dostupno na: http://neuropathology-web.org/index.html)

A: perivaskularni limfociti u aktivnom MS plaku

B: periventrikularni plakovi (obdukcijski nalaz)

Poznato je da lokalizacija lezija u MS-u može biti varijabilna i vrlo je bitan čimbenik koji determinira kliničku prezentaciju bolesti. Razlika u distribuciji lezija među MS bolesnicima još je jedna zagonetka ove bolesti koja se povezuje s genskom konstitucijom bolesnika.

Kliničke manifestacije multiple skleroze

Multiplu sklerozu karakterizira velika heterogenost u kliničkim manifestacijama koje obuhvaćaju motoričke, osjetne, vizualne simptome, simptome i znakove oštećenja moždanog debla i malog mozga, poremećaje sfinktera, kao i simptome i znakove poremećaja seksualnih funkcija, umor, kognitivne i psihijatrijske poremećaje.

Akutni jednostrani optički neuritis jedan je od ranih i vrlo značajnih simptoma bolesti, a karakteriziran je djelomičnim ili potpunim gubitkom vida. Obilježen je klasičnim trijasom: postupni gubitak vida, bol u oku pri pokretu očne jabučice i promijenjena percepcija boja (diskromatopsija). Sva tri simptoma nisu uvijek prisutna. Nakon nekoliko dana ili tjedana vid se oporavlja ali obično zaostaju djelomična oštećenja, najčešće u vidu centralnog ili paracentralnog skotoma.

Motorički simptomi su karakterizirani ispadom funkcije mišića što se manifestira motoričkom slabošću udova (parapareze, tripareze, tetrapareze). Posljedica su oštećenja piramidnih ili kortikospinalnih putova. Čest nalaz su oslabljeni ili odsutni trbušni refleksi što može biti važan rani simptom bolesti. Nešto kasnije javljaju se i drugi znakovi piramidnog oštećenja – miotatska hiperrefleksija do klonusa, patološki refleksi i spastičnost.

Osjetni poremećaji su karakterizirani smanjenjem površinskog ili eksteroceptivnog osjeta (poremećaj taktilnog osjeta, poremećaj osjeta toplo – hladno i osjeta boli). Često je izražen poremećaj dubokog ili proprioceptivnog osjeta (poremećaji osjeta vibracije ili paleoestezije, osjeta kretanja ili kinestezije) te poremećaj održavanja dijelova tijela (posturalni osjet). Simptomima osjetnog ispada često su pridruženi ili se samostalno javljaju podražajni fenomeni u vidu parestezija (osjećaj trnjenja, mravinjanja) kao i kriva interpretacija dodira poput disestezija ili alodinije (dodir se osjeća kao bol). Neki simptomi multiple skleroze pokazuju paroksizmalan karakter. Tipičan primjer je pozitivan Lhermitteov znak koji karakterizira prolaženje parestezija niz tijelo prilikom sagibanja glave.

Česti simptomi u bolesnika s multiplom sklerozom su dvoslike (diplopije), nistagmus intencijski tremor, ataksija i dizartrija, a nastaju zbog demijelinizacijskog oštećenja moždanog debla i malog mozga. Paroksizmalne atake dizartrije i ataksije su vrlo karakteristične za multiplu sklerozu te ih neki autori smatraju patognomoničnim.

Smetnje mikcije su zastupljene u više od polovice bolesnika s multiplom sklerozom. Disfunkcija mokraćnog mjehura se može manifestirati kao urgencija mokrenja, inkontinencija (nemogućnost zadržavanja mokraće), polakisurija (učestalo mokrenje), nokturija (učestalo noćno mokrenje), ili kao blokada tj. nemogućnost mokrenja usprkos prisutnog poriva za mokrenje. Kljenuti analnog sfinktera pojavljuju se znatno rjeđe.

Bolesnici s multiplom sklerozom pokazuju izvjesne promjene u kognitivnom funkcioniranju, s tim da se kognitivna disfunkcija kod MS-a razlikuje se od kognitivnih oštećenja kod degenerativnih demencija. Najčešće zahvaćene kognitivne domene u MS-u su: poremećaj pažnje, brzina obrade informacija, egzekutivne funkcije, kratkoročno pamćenje i vizuospacijalne funkcije, dok su jezične funkcije relativno očuvane. Kognitivni poremećaji se javljaju u svim stadijima bolesti uključujući klinički izolirani sindrom (CIS), kao i svim kliničkim fenotipovima MS-a, s tim da su raspon i težina kognitivnih oštećenja više izraženi u progresivnim oblicima.

Klinički fenotipovi multiple skleroze

Prema najnovijoj klasifikaciji, spektar kliničkih fenotipova u multiploj sklerozi obuhvaća tri osnovna fenotipa:

• relapsno remitentna multipla skleroza (RRMS),
• sekundarno progresivna multipla skleroza (SPMS) i
• primarno progresivna multipla skleroza (PPMS).

Svi klinički fenotipovi se dalje mogu podijeliti u dva podtipa:

• aktivni i
• neaktivni oblik.

Procjena aktivnosti bolesti temelji se na kliničkoj procjeni prisutnosti relapsa ili dokazu novih/aktivnih lezija na T2 sekvencama magnetske rezonance (MR) mozga. Dodatna podskupina kod bolesnika s progesivnim oblikom  MS (SPMS i PPMS) je skupina bolesnika kod kojih je utvrđeno postojanje progresije bolesti tijekom određenog vremenskog perioda nezavisno od relapsa, za razliku od bolesnika koji su u stabilnoj fazi. Ova nova definicija MS fenotipova koja se temelji na aktivnosti bolesti i kliničkoj progresiji je od velikog značaja za prognozu bolesti i odabir terapije.

Klinički izolirani sindrom (CIS) je dio spektra MS fenotipova, a označava prvu kliničku prezentaciju upalne demijelinizacijske bolesti koja je sugestivna na MS. Najčešće se, nakon kraćeg ili duljeg perioda, razvojem novog karakterističnog simptoma ili pojavom novih tipičnih demijelinizacijskih lezija na MR-u, dijagnosticira kao MS. CIS se tipično manifestira simptomima optičkog neuritisa, inkompletnog transverzalnog mijelitisa ili moždanog debla i/ili malog mozga. Ponekad se MS inicijalno može prezentirati i simptomima koji uključuju kognitivne poremećaje, poput disfazije ili u vidu epileptičkih napadaja, što se povezuje s demijelizacijskim lezijama u cerebralnom korteksu.

Slika 5: Klinički izolirani sindrom (CIS) – tipične prezentacije

(Dostupno na: https://www.slideshare.net/clinically-isolated-syndromes)

Radiološki izolirani sindrom (RIS) se prema najnovijoj klasifikaciji ne svrstava u dio spektra MS fenotipova, jer nalaz demijelinizacijskih lezija na MR mozga, bez prisustva kliničkih simptoma i znakova nije dovoljan kriterij za postavljanje dijagnoze MS.

Relapsno remitirajuća multipla skleroza (RRMS)

Relapsno remitirajući oblik bolesti u početku se javlja kod 80 − 90% bolesnika, a obilježen je smjenjivanjem relapsa i remisija. Relaps (šub, egzacerbacija) označava pojavu novih ili pogoršanje već postojećih neuroloških ispada koji su ili subjektivno doživljeni ili se mogu objektivizirati neurološkim pregledom u odsustvu infekcije ili povišene temperature (pseudorelaps), a traju najmanje 24 sata. Oporavak može biti potpun ili može zaostati rezidualni deficit nakon oporavka, a periode između relapsa karakterizira odsustvo progresije bolesti (remisija). Da bi se dva neurološka događaja smatrala odvojenim relapsima, od početka prethodnog relapsa do početka slijedećeg mora proći najmanje 30 dana. Relapsi se pojavljuju u različitim vremenskim periodima s prosječnom godišnjom stopom oko 1 i zahvaćaju različite dijelove SŽS-a. Zbog toga je osnovna karakteristika RRMS diseminacija neuroloških ispada u vremenu i prostoru i ona čini osnovni klinički dijagnostički kriterij multiple skleroze. U početnoj fazi bolesti remisije su potpune i ne ostavljaju rezidualna oštećenja. No s napredovanjem bolesti, uslijed ireverzibilnog oštećenja mijelinske ovojnice, oštećenja aksona i nedovoljne remijelinizacije, dolazi do akumulacije neuroloških ispada što označava prijelaz u drugi fazu bolesti, tzv. sekundarno progresivnu MS.

Sekundarno progresivni oblik multiple skleroze (SPMS)

Karakteristika sekundarno progresivnog oblika multiple skleroze je kontinuirano pogoršanje s progresivnom akumulacijom onesposobljenosti nakon inicijalno relapsno remitirajućeg tijeka.

U SPMS relapsi su manje česti i abortivni ili sasvim izostaju, a glavno obilježje je značajna kumulativna onesposobljenost kao rezultat difuznog oštećenja koje zahvaća aksone te bijelu i sivu moždanu tvar. Dodatno, atrofija kralježnične moždine i sive moždane tvari izraženije su u progresivnoj multiploj sklerozi, što ukazuje na činjenicu da je neurodegenerativni proces dominantan proces u progresivnoj multiploj sklerozi. Takav razvoj MS-a pokazuje oko 70 − 80% neliječenih RRMS bolesnika unutar 15 − 18 godina, ovisno o težini same bolesti. U bolesnika u kojih je liječenje poduzeto rano, značajno manji broj bolesnika razvija ozbiljniji oblik SPMS-a.

Primarno progresivni oblik multiple skleroze (PPMS)

Manji dio bolesnika (10 − 20%) ima primarno progresivni oblik MS-a koji karakterizira progresivna akumulacija neurološkog deficita od početka bolesti, ponekad s epizodama stagnacije simptoma. Kriteriji za dijagnozu PPMS uključuju:

1. Progresiju neurološkog deficita tijekom godinu dana utvrđenu retrospektivno i prospektivno.

2. Prisutnost 2 od 3 navedena kriterija:

a) Pozitivan nalaz MR mozga (najmanje jedna T2 hiperintenzivna lezija u najmanje jednoj karakterističnoj regiji (periventrikularno, jukstakortikalno ili infratentorijalno)

b) Pozitivan nalaz MR kralježnične moždine (najmanje dvije T2 hiperintenzivne lezije)

c) Pozitivan nalaz u likvoru (intratekalna sinteza oligoklonalnih IgG vrpci ili povišen IgG indeks)

Progresivni oblici MS klasificiraju se u četiri skupine:

• Aktivna s progresijom (kada osoba ima relapse bolesti i progresivno pogoršanje)
• Aktivna bez progresije (kada osoba ima relapse bolesti u određenom vremenskom periodu)
• Neaktivna s progresijom (kada osoba ima progresivno smanjenje brzine hoda)
• Neaktivna bez progresije (stabilna faza bolesti)

Literatura

1. Douglas I, Kesselring J, Rompani P, Singhal BS, Thompson A. Multiple sclerosis. In: Neurological disorders: a public health approach. Xth ed. Geneva: World Health Organization, 2006:85–94.
2. Koch-Henriksen N, Sřrensen PS: The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology (review). Lancet Neurol 2010; 9:520–532.
3. Barcellos LF, Kamdar BB, Ramsay PP, DeLoa C, Lincoln RR, Caillier S, et al. Clustering of autoimmune diseases in families with a high-risk for multiple sclerosis: a descriptive study. Lancet Neurol 2006;5:924–31.
4. Grigoriadis N, van Pesch V; ParadigMS Group. A basic overview of multiple sclerosis immunopathology. Eur J Neurol 2015; 2:3–13. 
5. Prat E, Martin R. The immunopathogenesis of multiple sclerosis. J Rehabil Res Dev 2002; 39(2):187–99.
6. Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annu Rev Immunol 2005; 23:683–747.
7. Kutzelnigg A, Rauschka H, Stadelmann C, et al.:Pathological substrate of disease progression in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2004, 154:189.
8. Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N. Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy. Clin Rev Allergy Immunol 2012;42:26–34.
9. Mc Donald I, Compston A. Symptoms and signs. In: McAlpine’s Multiple Sclerosis.  4th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005:285–346.
10. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sorensen PS, Thompson AJ, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology  2014; 83:278–86.      
11. Lublin FD. New multiple sclerosis phenotypic classification. Eur Neurol 2014; 72:1-5. 
12. Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012;11:157–69.  
13. Brownlee WJ, Miller DH. Clinically isolated syndromes and the relationship to multiple sclerosis. J Clin Neurosci 2014;21:2065–71.
14. Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 2015;14:183–93.
15. Iwanowski P, Losy J. Immunological differences between classical phenothypes of multiple sclerosis. J Neurol Sci 2015;349:10–4
16. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292–302.
17. Thompson AJ, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol; 2017;17:162–73.
18. Dobson R, Ramagopalan S, Davis A, Giovannoni G. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes: a meta-analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude. J Neurol Neurosurg Psych 2013;84:909–14.
19. Torkildsen O, Myhr KM, Bo L. Disease-modifying treatments for multiple sclerosis – a review of approved medications. Eur J Neurol. 2016;23:18–27.
20. Ford CC et al. A prospective open-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2006; 12:309–20.
21. Miller A, Spada V, Beerkircher D, Kreitman RR. Long-term (up to 22 years), open-label, compassionate-use study of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14(4):494–9.
22. Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff M et al. Glatiramer acetate during early pregnancy: A prospective cohort study. Mult Scler 2016; 22:81–6.