Uvod

MS predstavlja vodeći uzrok netraumatske neurološke onesposobljenosti u mladoj odrasloj dobi te time predstavlja i značajan javnozdravstveni problem.

Multipla skleroza (MS) je kronična, upalna, imunološki posredovana, demijelinizacijska bolest središnjeg živčanog sustava. U više od 85% slučajeva bolest je u početku relapsno remitirajućeg (RRMS) tijeka dok je u oko 10% slučajeva bolest od početka primarno progresivnog tijeka. Prvi simptomi RRMS-a najčešće se javljaju u dobi između 20. i 40. godine života. U neliječenoj populaciji osoba s RRMS-om, nakon 20 godina trajanja bolesti, oko 50% bolesnika će prijeći u sekundarno progresivnu fazu bolesti. U progresivnim fazama bolesti rjeđe se javljaju nagla neurološka pogoršanja u smislu relapsa već dolazi do postepenog nakupljanja neurološkog oštećenja, pogoršanja kognitivnih sposobnosti i otežane pokretljivosti bolesnika. Sve navedeno utječe na smanjenu mogućnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti. Procjenjuje se da je oko 80% osoba s MS-om nezaposleno u sekundarno progresivnoj fazi bolesti. Također, pokazatelji kvalitete života pokazuju da osobe s uznapredovalim MS-om imaju značajno narušenu kvalitetu života u odnosu na zdrave kontrole.

Prema podacima iz 2015. godine, u Republici Hrvatskoj prevalencija MS-a iznosi 145 bolesnika na 100 000 stanovnika, uz 2.5 puta veću učestalost u ženskoj populaciji. MS predstavlja vodeći uzrok netraumatske neurološke onesposobljenosti u mladoj odrasloj dobi te time predstavlja i značajan javnozdravstveni problem. Zbog svega navedenog, rano i učinkovito liječenje MS-a je bitno kako bi se očuvala neurološka funkcija oboljelih, omogućila dobra kvaliteta života kao i redovito sudjelovanje u svakodnevnim aktivnostima.

Liječenje multiple skleroze

Lijekovi u multiploj sklerozi

Lijekovi I linije boljeg sigurnosnog profila, ali manje učinkovitosti, dok su lijekovi II linije veće učinkovitosti, ali potencijalno mogu izazvati značajnije nuspojave.

U liječenju RRMS-a koristimo lijekove koji modificiraju tijek bolesti (disease modifying therapies, DMT) s ciljem sprječavanja pojave relapsa bolesti i novih demijelinizacijskih lezija središnjeg živčanog sustava te, dugoročno, usporavanja razvoja neurološke onesposobljenosti i atrofije mozga. DMT dijelimo na lijekove I linije u koju se ubrajaju interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid i dimetil fumarat. Lijekove II linije čine natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, okrelizumab i kladribin. Takva podjela lijekova na I i II liniju temelji se na profilu učinkovitosti i sigurnosti navedenih lijekova. Općenito se može reći da su lijekovi I linije boljeg sigurnosnog profila, ali manje učinkovitosti, dok su lijekovi II linije veće učinkovitosti, ali potencijalno mogu izazvati značajnije nuspojave. Navedena podjela dovela je do tzv. eskalacijskog pristupa liječenju MS-a gdje se terapija započinje nekim od lijekova I linije. U slučaju neučinkovitosti lijeka I linije, poput prisutnosti novih demijelinizacijskih lezija na MR-u, pojava relapsa ili progresije neurološke onesposobljenosti, prekida se terapija i uvodi neki od lijekova II linije. Kod osoba s RRMS-om, kod kojih bolest započinje s teškim i učestalim relapsima ili uz veliku radiološku aktivnost, potrebno je započeti liječenje nekim od lijekova II linije. U trenutku pisanja ovog teksta, u Hrvatskoj je moguće primijeniti alemtuzumab ili kladribin kao inicijalnu terapiju u takvim slučajevima, iako je uvođenje bilo kojeg lijeka iz II linije medicinski opravdano za liječenje visoko aktivnog RRMS-a.

Početak liječenja I. linijom

Rezultati dugoročnog praćenja tih bolesnika pokazali su da je raniji početak liječenja doveo do značajno manjeg rizika od idućeg relapsa i manjeg broja novih demijelinizacijskih lezija.

Osobe s MS-om potrebno je započeti liječiti DMT-om čim prije, odnosno, odmah po postavljanju dijagnoze (slika 1). Korist od ranog liječenja MS-a dokazana je u brojnim ispitivanjima. U skupini bolesnika s prvim simptomom MS-a, klinički izoliranim sindromom, terapija interferonom beta unutar prvih 12 mjeseci od početka bolesti smanjila je dugoročni rizik od progresije neurološkog statusa. 

Dugoročno praćenje bolesnika s klinički izoliranim sindromom pokazalo je da je prognoza bolesti povoljnija što se ranije postavi dijagnoza i započne liječenje. Kavaliunas i suradnici usporedili su učinak DMT-a kod oboljelih od MS-a u populaciji koja je započela liječenje unutar jedne godine od postavljanja dijagnoze RRMS-a s populacijom koja je započela liječenje tri godine nakon postavljanja dijagnoze. Za svaku godinu odgađanja liječenja rizik od progresije bolesti rastao je za 7.4%. Slični rezultati dobiveni su analizom međunarodnog registra oboljelih od MS-a gdje je rizik od pogoršanja neurološke onesposobljenosti bio za 31% veći kod osoba koje su započele terapiju više od 14 mjeseci nakon početka bolesti za razliku od osoba koje su započele terapiju unutar 14 mjeseci od prvih simptoma. Brojni rezultati o koristi ranog liječenja dolaze i iz placebo kontroliranih randomiziranih studija učinkovitosti interferona beta i glatiramer acetata u liječenju RRMS-a. U tim studijama bolesnici su bili randomizirani u dvije skupine, placebo skupinu i skupinu koja je primala ispitivani lijek. Potom su kasnije, u otvorenoj fazi, obično nakon dvije do tri godine, svi bolesnici imali priliku biti liječeni ispitivanim lijekom. Rezultati dugoročnog praćenja tih bolesnika pokazali su da je raniji početak liječenja doveo do značajno manjeg rizika od idućeg relapsa i manjeg broja novih demijelinizacijskih lezija na kontrolnoj magnetskoj rezonanci (MR) u usporedbi sa skupinom bolesnika koji su počeli liječenje dvije do tri godine kasnije.

Procjena učinkovitosti liječenja i promjena terapije

Liječenje visoko učinkovitim DMT-om, lijekovima koji pripadaju u II liniju, treba započeti bez odgađanja, odnosno potrebno ih je koristiti i u samom početku bolesti.

Iako je dominantan pristup liječenju RRMS-a i dalje eskalacijski, odnosno započinjanje liječenja s nekim od lijekova I linije uz praćenje učinkovitosti liječenja, sve više dokaza upućuje na činjenicu da liječenje visoko učinkovitim DMT-om, lijekovima koji pripadaju u II liniju, treba započeti bez odgađanja, odnosno potrebno ih je koristiti i u samom početku bolesti. Tako je istraživanje provedeno na populaciji u Walesu pokazalo da se progresija MS-a dogodila u dvostruko kraćem vremenskom roku kod bolesnika kod kojih je terapija eskalirana za razliku od bolesnika koji su od početka liječeni lijekovima II linije. Istraživanje na skupini bolesnika u MS registrima pokazalo je da je početak terapije visoko učinkovitim DMT-om unutar dvije godine od početka bolesti smanjio rizik od progresije MS-a za 66% u usporedbi sa skupinom bolesnika kod kojih su visokoaktivni lijekovi uvedeni dvije do četiri godine nakon početka bolesti. Analizom talijanskog registra oboljelih od MS-a nađeno je da je rano liječenje visokoučinkovitim lijekovima smanjilo progresiju zabilježenu 10 godina od početka bolesti u odnosu na skupinu bolesnika koji su inicijalno započeli liječenje I linijom i kasnije eskalirani u II liniju terapije. Dugoročnim praćenjem bolesnika koji su sudjelovali u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima učinkovitosti okrelizumaba u RRMS-u pokazano je da su bolesnici koji su od početka istraživanja primali okrelizumab imali manju stopu atrofije mozga od bolesnika koji su inicijalno bili liječeni interferonom beta i tek nakon dvije godine prebačeni na terapiju okrelizumabom. Iz svega navedenog se može zaključiti da je ranije uvođenje visokoučinkovitog DMT-a povezano s boljom dugoročnom prognozom.

Liječenje progresivnih oblika MS-a

Za liječenje primarno progresivnog MS-a registriran je okrelizumab dok je za liječenje sekundarno progresivnog oblika MS-a dostupan siponimod.

U odnosu na širok izbor lijekova koji su dostupni za liječenje RRMS-a, liječenje progresivnih oblika MS-a je ograničeno. Za liječenje primarno progresivnog MS-a registriran je okrelizumab dok je za liječenje sekundarno progresivnog oblika MS-a dostupan siponimod. Međutim, i liječenje progresivnih oblika MS-a potrebno je započeti čim prije kako bi učinak na usporavanje progresije bolesti bio veći. Tako je kliničko ispitivanje u kojem je okrelizumab bio uspoređen s placebom u liječenju primarno progresivnog MS-a pokazalo da je učinak okrelizumaba bio veći kod mlađih bolesnika s kraćim trajanjem bolesti. Slični rezultati su viđeni i kod ispitivanja siponimoda u populaciji bolesnika sa sekundarno progresivnim MS-om, gdje je veći učinak nađen kod mlađih bolesnika s prisutnom radiološkom aktivnošću bolesti.

Zaključak

U liječenju MS-a vrijedi izreka da je vrijeme mozak i zato je rano uvođenje terapije imperativ.

Svi lijekovi koji se danas koriste u liječenju MS-a su prema mehanizmu djelovanja, više ili manje potentni protuupalni lijekovi. Ulazak upalnih stanica, B i T limfocita, u središnji živčani sustav kroz oštećenu krvno-moždanu barijeru, dominantan je patofiziološki mehanizam kojim nastaju demijelinizacijska oštećenja i relapsi bolesti u početku MS-a. S trajanjem bolesti i osobito u progresivnim fazama MS-a, upalne stanice se već nalaze u središnjem živčanom sustavu u obliku tercijarnih limfoidnih folikula odakle potiču daljnju upalu. Također, aktivacija mikroglije uzrokuje širenje ranije postojećih demijelinizacijskih lezija i doprinosi atrofiji mozga. S obzirom na slabu penetrantnost danas dostupnih DMT-a u središnji živčani sustav, učinak lijekova u kasnijim fazama bolesti je očekivano manji. Stoga je potrebno započeti liječenje MS-a na vrijeme, odmah po postavljanju dijagnoze, te na znakove nedovoljne učinkovitosti lijeka bez odgađanja promijeniti terapiju u neki od lijekova visoke učinkovitosti. Kod osoba s MS-om, kod kojih su prisutni negativni prognostički čimbenici, liječenje je potrebno odmah započeti s nekim od visokoučinkovitih lijekova. Na taj način možemo najbolje djelovati na smanjivanje upale u samom početku bolesti i time dugoročno poboljšati prognozu. U liječenju MS-a vrijedi izreka da je vrijeme mozak i zato je rano uvođenje terapije imperativ.

Literatura

1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 Oct 25;372(9648):1502-17. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. PMID: 18970977.
2. Gross HJ, Watson C. Characteristics, burden of illness, and physical functioning of patients with relapsing-remitting and secondary progressive multiple sclerosis: a cross-sectional US survey. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 May 18;13:1349-1357. doi: 10.2147/NDT.S132079. PMID: 28572730; PMCID: PMC5441664.
3. Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, Het al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016 Sep;9 Suppl 1:S5-S48. doi: 10.1016/j.msard.2016.07.003. Epub 2016 Jul 7. PMID: 27640924.
4. Benjak T, Štefančić V, Draušnik Ž, Cerovečki I, et al. Prevalence of multiple sclerosis in Croatia: data from national and non-governmental organization registries. Croat Med J. 2018 Apr 30;59(2):65-70. doi: 10.3325/cmj.2018.59.65. PMID: 29740990; PMCID: PMC5941291.
5.  Hartung HP, Meuth SG, Thompson AJ. Paradigm shifts: Early initiation of high-efficacy disease-modifying treatment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2021 Sep;27(10):1473-1476. doi: 10.1177/13524585211033190. PMID: 34472985.
6. Tintore M, Cobo-Calvo A, Carbonell P, et al. Effect of Changes in MS Diagnostic Criteria Over 25 Years on Time to Treatment and Prognosis in Patients With Clinically Isolated Syndrome. Neurology Oct 2021, 97 (17) e1641-e1652; DOI: 10.1212/WNL.0000000000012726
7. Jokubaitis VG, Spelman T, Kalincik T, et al. Predictors of disability worsening in clinically isolated syndrome. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2(5):479-491. doi:10.1002/acn3.187
8. Iaffaldano P, Lucisano G, Butzkueven H, et al. Early treatment delays long-term disability accrual in RRMS: Results from the BMSD network. Mult Scler. 2021 Sep;27(10):1543-1555. doi: 10.1177/13524585211010128. Epub 2021 Apr 26. PMID: 33900144.
9.  Sormani MP, Rio J, Tintorè M, Signori A,et al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2013 Apr;19(5):605-12. doi: 10.1177/1352458512460605. Epub 2012 Sep 25. PMID: 23012253.
10.  Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120. doi: 10.1177/1352458517751049. Epub 2018 Jan 20. Erratum in: Mult Scler. 2020 Apr;26(4):517. PMID: 29353550.
11. Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Association of Initial Disease-Modifying Therapy With Later Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis [published correction appears in JAMA. 2020 Apr 7;323(13):1318]. JAMA. 2019;321(2):175-187. doi:10.1001/jama.2018.20588
12. Harding, K, Williams, O, Willis, M, et al. Clinical outcomes of escalation vs early intensive disease-modifying therapy in patients with multiple sclerosis. JAMA Neurol 2019; 76: 536–541.
13. He, A, Merkel, B, Brown, JWL, et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: A retrospective observational cohort study. Lancet Neurol 2020; 19(4): 307–316.
14. Wiendl H, Gold R, Berger T, et al.; ‘Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group’ (MSTCG). Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG): position statement on disease-modifying therapies for multiple sclerosis (white paper). Ther Adv Neurol Disord. 2021 Aug 18;14:17562864211039648. doi: 10.1177/17562864211039648. PMID: 34422112; PMCID: PMC8377320.
15.  Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, et al. Five years of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis: OPERA studies open-label extension. Neurology. 2020 Sep 29;95(13):e1854-e1867. doi: 10.1212/WNL.0000000000010376. Epub 2020 Jul 20. PMID: 32690791; PMCID: PMC7682822.
16.  Lassmann H. Targets of therapy in progressive MS. Mult Scler. 2017 Oct;23(12):1593-1599. doi: 10.1177/1352458517729455. PMID: 29041864.