Uvod

Uz sve veći broj djece kod koje su radiološki prepoznati znaci demijelinizacije, iznimno je važno poštivati kriterije za postavljanje dijagnoze pedijatrijske multiple skleroze (MS) te znati specifičnosti patogeneze upravo u ovoj populaciji. Iako se smatra da pedijatrijskih bolesnika s multiplom sklerozom ima svega 5% od ukupnog broja oboljelih, moguće je da je upravo zbog slabijeg prepoznavanja pedijatrijskih simptoma broj djece oboljele od multiple skleroze značajno veći.[1] U ranoj fazi bolesti postoji mogućnost da se radi o akutnom diseminiranom encefalomijelitisu (ADEM) ili spektrumu poremećaja optičkog neuromijelitisa (od engl. neuromyelitis optica spectrum disorders NMOSD) te je stoga poznavanje ovih entiteta jednako važno kako u izboru liječenja, tako i u dugotrajnom praćenju bolesnika. Prvi demijelinizacijski događaj se najčešće naziva klinički izoliran sindrom (od engl. clinically isolated syndrome, CIS) i potom se evolucijom bolesti postavlja definitivna dijagnoza. Učestalost klinički izoliranog sindroma u dječjoj populaciji je od 0,6 do 1,66 na 100.000 osoba godišnje,[2] a polovica oboljelih će u roku od 5 godina razviti multiplu sklerozu.[3] U dječjoj dobi, u većini slučajeva, radi se o relapsno-remitirajućem obliku multiple skleroze.[4] Iz ovih je razloga Internacionalna studijska grupa pedijatrijske multiple skleroze (od engl. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group, IPMSSG) predložila dopune u McDonald kriterijima za MS iz 2010. godine.[5]

Specifičnosti patogeneze pedijatrijske multiple skleroze

Djeca su izložena brojnim imunološkim izazovima poput izloženosti raznim virusima, bakterijama, gljivicama i parazitima tijekom prvih godina kao i tijekom školske dobi. Ponavljajuće infekcije ne samo da stimuliraju imunološki sustav nego i utječu na integritet krvno-moždane barijere što središnji živčani sustav (SŽS) izlaže perifernim imunološkim medijatorima.[6] Na žalost, patofiziologija multiple skleroze još uvijek nije dovoljno razjašnjena, no zna se da je kombinacija brojnih uzroka i faktora rizika poput stanične i humoralne imunosti, infekcija i genskih mehanizama odgovorna za patogenezu MS-a. Okolišni čimbenici poput vitamina D, prehrane i pušenja su također dokazani kao jedni od patogena u razvoju MS-a.[7] Za razliku od odraslih, u dječjoj dobi se i imunološki i neurološki sustav još razvijaju - osobito u smislu otpuštanja novih T stanica iz timusa kao i B stanica i plazma stanica iz koštane srži. Moglo bi se reći da je upravo stanično posredovana upala, koja je vođena proliferacijom limfocita i aktivacijom mikroglije, jedan od glavnih faktora patofiziologije MS-a. T stanice su prepoznate kao glavne u interakciji s antigen-specifičnim mijelinskim receptorima i s nemijelinskim i neuronalnim antigenima putem mehanizama molekularne mimikrije.[8] Iako sam proces nije još razjašnjen, znamo da CD4+ T stanice prolaze kroz narušenu krvno-moždanu barijeru i reagiraju s antigenima mijelina. Nastavno dolazi do otpuštanja upalnih citokina poput interferona gama i interleukina 17 što dovodi do imunološki posredovanog oštećenja mijelina i aksona. Kaskadno dolazi do aktivacije B stanica, stvaranja autoprotutijela i aktivacije komplementa te progresije MS-a.[9] Tijekom razvoja dječjeg imunološkog i živčanog sustava upravo su ovi procesi izuzetno važni, jer su studije pokazale da je stupanj aksonalnog oštećenja veći upravo u dječjoj dobi – moguće zbog jačih urođenih imunoloških reakcija i CD4+ odgovora u djece. Akutno oštećenje aksona u dječjoj dobi je 50% veće nego u odrasloj dobi, a stupanj oštećenja negativno korelira s dobi bolesnika. Upalno oštećenje unutar lezija također je veće u ranijoj dobi kao i broj makrofaga i mikroglije, osobito u predpubertetskoj dobi oboljele djece.[10] Na žalost, isti je i odnos između akutnog oštećenja aksona unutar lezija s Proširenom skalom stanja invaliditeta u MS-u (od eng. Expanded Disability Status Scale (EDSS)) govoreći u prilog većim oštećenjima u dječjoj dobi kao i većem broju recidiva. Na sreću, mogućnost motoričkog oporavka, a time i sporije napredovanje EDSS skale, je također veće u djece. Naš zadatak je i pomno praćenje kognitivnih sposobnosti djece oboljele od multiple skleroze jer su studije pokazale atrofiju mozga kod inicijalne prezentacije MS-a, praćenu manjim opsegom glave.[11] Ovi su podatci indikativni za mogućnost da proces oštećenja u pedijatrijskom MS-u zapravo kreće puno ranije, što otvara pitanje najranijeg uključivanja terapije koja bi zaustavila aberantne imunološke odgovore kao i razarajuće učinke same bolesti na SŽS djeteta.

Specifičnosti dijagnostičkih kriterija pedijatrijske multiple skleroze

Pedijatrijski MS se sa svojim prezentirajućim osobitostima i tijeku bolesti razlikuje od adultnog MS-a iako dijele genetičke i okolišne rizične čimbenike. Neki od primjera su činjenica da djeca imaju češće relapse bolesti kao i veći broj lezija (bolest je više „upalnog“ karaktera). U samom „klasičnom“ postavljanju dijagnoze znamo da su oligoklone zone rjeđe prisutne u pedijatrijskoj dobi, a MR nalazi, povezani s pedijatrijskim MS-om, teško zadovoljavaju klasične dijagnostičke kriterije. U dječjoj je dobi puno važniji broj lezija kao i njihova pojavnost u moždanom deblu ili cerebelumu uz jači upalni karakter. Neke od lezija su manje destruktivne i imaju veću sposobnost regeneracije upravo u pedijatrijskoj dobi. Upravo je zbog toga IPMSSG unijela dodatne novitete u dijagnostičke kriterije revidiranih McDonald kriterija iz 2017. godine (za starije od 12 godina).[12] Revidirani McDonaldovi kriteriji su potom validirani u kohorti bolesnika mlađih od 18 godina čime je potvrđena visoka osjetljivost i specifičnost, dok se zadržavaju ograničenja za dijagnozu mlađih od 11 godina.[13]

Tablica 1. Usporedba definicija IPMSSG i revidiranih McDonaldovih kriterija u dijagnozi MS-a

IPMSSG definicije pedijatrijske multiple skleroze iz 2013.	Revidirani McDonald kriteriji za starije od 12 godina iz 2017.
Bilo koje od slijedećeg: Dva ili više ne-encefalopatična SŽS događaja odvojena više od 30 dana koja zahvaćaju više od jednog područja SŽS-a a)      Razvoj novih simptoma mora se javiti bar 3 mjeseca nakon početne bolesti neovisno o korištenju steroida kako bi se drugi događaj prihvatio	Dodatak na 2010 McDonald kriterije: Likvor-specifične oligoklonalne trake (u odsustvu drugih nalaza u likvoru koji su atipični za MS) dozvoljavaju dijagnozu MS-a u bolesnika s tipičnim CIS-om uz zadovoljavanje kliničkih ili MR kriterijab za rasap u prostoru uz manjak boljeg objašnjenja za kliničku sliku
Jedan klinički događaj i značajke MR-a koje ispunjavaju revidirane McDonald kriterije iz 2010. za rasap u prostoru i vremenua a)      Kriteriji važni za rasap u vremenu i bazični MR primjenjuju se samo na djecu ≥12 godina i samo za slučajeve koji ne počinju kao ADEM	Simptomatske ili asimptomatske lezije na MR-u koje se mogu smatrati rasapom u prostoru ili vremenu a)      Simptomatski sindromi moždanog debla ili kralježnične moždine na MR-u nisu uključeni kao dokazi rasapa u prostoru ili vremenu u 2010 McDonaldovim kriterijima
ADEM nakon kojeg se 3 mjeseca kasnije javi ne-encefalopatski klinički događaj s novim lezijama na MR-u koje su tipične za MS	Kortikalne ili jukstakortikalne lezije mogu se koristiti u zadovoljavanju MR kriterija za diseminaciju u prostoru

^a 2010 Revidirani McDonald MR kriteriji za rasap u prostoru zahtijevaju prisustvo bar dva od sljedeća 4 kriterija: ≥1 lezija u svakoj od 4 regije: periventrikularna, jukstakortikalna, infratentorijalna i kralježnična moždina. 2010 Revidirani McDonald MR kriteriji za rasap u vremenu mogu biti ispunjeni ranije pojavom novih T2 lezija (s ili bez kontrasta) na serijskim snimkama ili mogu biti zadovoljeni na jednoj bazičnoj snimci ako postoji istovremeno prisustvo klinički tihih gadolinium-imbibiranih lezija i ne-imbibiranih lezija

^b 2017 Revidirani McDonald MR kriteriji za rasap u prostoru zahtijevaju prisustvo bar dva od sljedećih kriterija: ≥1 lezija u svakoj od 4 regije: periventrikularna, kortikalna ili jukstakortikalna, infratentorijalna regija i kralježnična moždina. 2017 Revidirani McDonald MR kriteriji za diseminaciju u vremenu mogu biti ranije zadovoljeni ili sa simultanim prisustvom gadolinium-imbibiranih ili ne-imbibiranih lezija u bilo koje vrijeme (bez obzira jesu li simptomatske ili asimptomatske) ili prisustvom novih T2-hiperintenzivnih ili gadolinium-imbibirajućih lezija na sljedećem MR-u u odnosu na prvi snimak neovisno o vremenu inicijalnog MR-a.

Zaključak

Početak multiple skleroze u dječjoj dobi ili adolescenciji ima relapsno-remitirajući tijek s čestim, no rijetko vidljivim relapsima, osobito rano u tijeku bolesti. Upravo zbog opsežnijih i brojnijih relapsa, djeca su pod većim rizikom za invaliditet tijekom mladosti. Razvoj skala, koje bi bile utemeljene na progresiji upravo pedijatrijskog MS-a, je jedan od prioriteta IPMSSG-a. Kriteriji kojima određujemo pedijatrijsku multiplu sklerozu i ostale demijelinizacijske poremećaje se stalno razvijaju i važno je redovno obnavljati klasifikacijske sustave kako bi na vrijeme prepoznali određene sindrome i predvidjeli razvoj događaja uz korelaciju s radiološkim značajkama. Jedino ćemo na ovaj način adekvatno pratiti bolest i na vrijeme primijeniti primjereno liječenje te spriječiti rani invaliditet u dječjoj dobi.[14]

Literatura