Uvod

Diferencijalna dijagnoza kod djece i mladih koji imaju respiratorne simptome razlikuje se u odnosu na odrasle. Kad se kod djece isključi akutni respiratorni infekt  i neplućne bolesti (prirođena srčana mana i disfunkcija glasnica), najčešća kronična bolest dišnih putova je astma koja je često udružena s alergijskim rinitisom. Kod odraslih, obično nakon 40 godina starosti, KOPB je puno češći, a razlikovanje astme i KOPB-a postaje problem (1-4).

Astma i KOPB su najčešće kronične bolesti dišnog sustava. Dijagnoza KOPB-a i astme ima jasne razlike, no neki bolesnici mogu imati kombinaciju obje bolesti.

Velik broj bolesnika s kroničnim respiratornim simptomima, osobito stariji bolesnici, imaju dijagnozu i obilježja KOPB-a i astme, i opstrukciju koja nije u potpunosti reverzibilna na bronhodilatatore. Takvi bolesnici imaju astma-KOPB sindrom preklapanja (SPAK, engl. ACOS) (5). 

Učestalost i osobine SPAK-a

U epidemiološkim studijama prevalencija ACOS-a kreće se od 15 do 55% u odnosu na spol i dob. Tako širok raspon prisutan je zbog različitih kriterija za dijagnozu astme i KOPB-a (6, 7, 8). Kad su liječnici postavljali dijagnozu astme/KOPB-a prevalencija je iznosila 15-20% bolesnika (9, 10, 11).

Po GOLD/GINA smjernicama, obilježja astma-KOPB sindroma preklapanja (ACOS) je perzistentna opstrukcija dišnih putova s nekoliko obilježja koja su obično povezana s astmom i nekoliko obilježja obično povezanih s KOPB-om. U kliničkoj praksi ACOS ima obilježja koja dijeli i s astmom i s KOPB-om (tablica 1,2). U tablicama se žele pokazati obilježja astme, KOPB-a i ACOS-a, kojem se pripisuju obilježja astme i KOPB-a (12).

Dobar odgovor na bronhodilatator, hiperreaktivnost bronha (BHR), nalazi se kod svih bolesnika s astmom, osobito kod bolesnika koji imaju simptome, ali i kod 2/3 KOPB bolesnika (13). Također, BHR se nalazi i kod 10-20% opće populacije koja ima rizik za razvoj astme i KOPB-a (10). Što je veća BHR, to bolesnici s astmom i KOPB-om imaju više simptoma i veći pad FEV1 (14). Zbog svega toga potreban je specijalni pristup za procjenu i dijagnozu bolesnika s ACOS-om.

Tablica 1. Uobičajene značajke astme, KOPB-a i ACOS-a

ZNAČAJKA	ASTMA	KOPB	ACOS
ŽIVOTNO RAZDOBLJE U KOJEM SE BOLEST JAVLJA	Javlja se obično u djetinjstvu, ali se može javiti i kasnije u životu.	Javlja se obično nakon 40. godine života.	Javlja se obično nakon 40. godine života, no simptomi mogu biti zabilježeni i u djetinjstvu.
OBRAZAC RESPIRATORNIH SIMPTOMA	Simptomi se mijenjaju tijekom jednog ili više dana. Mogu ih potaknuti vježbanje, emocije ili izloženost prašini i alergenima.	Simptomi su stalni, kronični, posebice tijekom vježbanja.	Respiratorni su simptomi uključujući i dispneju, trajni, ali se također mijenjaju.
PLUĆNA FUNKCIJA	Poremećaji ventilacije su trajno promjenjivi.	FEV1 može biti poboljšan, ali FEV2/FVC ostaje trajno ˂ 0,7	Poremećaji ventilacije su djelomično reverzibilni, često se mijenjaju.
PLUĆNA FUNKCIJA IZMEĐU SIMPTOMA	U razdoblju između pojave simptoma može biti normalna.	Trajni poremećaj ventilacije	Trajni poremećaj ventilacije
PROŠLOST BOLESTI ILI OBITELJSKA POVIJEST BOLESTI	Astma je prisutna od djetinjstva, te je prisutna i u drugih članova obitelji.	Povijest izloženosti štetnim česticama (npr. dimu cigarete)	Često postoji povijest astme ili alergija i/ili izloženost štetnim česticama.
VREMENSKI TIJEK BOLESTI	Stanje se često spontano ili uz terapiju popravlja.	Bolest sporo napreduje unatoč liječenju	Simptomi su djelomično, ali značajno smanjeni. Često je progresivna i potrebno je pojačavati terapiju.
EGZACERBACIJE	Postoje, ali se uz terapiju značajno smanjuju.	Smanjuju se uz terapiju, ali se povećavaju uz postojanje komorbiditeta.	Češća pojava nego kod KOPB-a. Smanjuju se uz terapiju. Komorbiditeti povećavaju rizik.
TIP UPALE	eozinofilna i/ili neutrofilna	neutrofili u sputumu, limfociti u dišnim putovima	eozinofili i/ili neutrofili u sputumu

Tablica 2. Značajke svojstvene astmi ili KOPB-u

Značajke svojstvene astmi ili KOPB-u
SVOJSTVO ASTME	SVOJSTVO KOPB-a
Bolest se javlja prije 20. godine života.	Bolest se javlja nakon 40. godine života.
Simptomi se mijenjaju tijekom sata ili dana. Simptomi se pogoršavaju tijekom noći ili ranog jutra. Potaknuti su vježbanjem, emocijama ili izloženošću prašini i alergenima.	Simptomi su perzistentni unatoč terapiji. Dispneja je prisutna svaki dan. Prisutan je kronični kašalj i izlučivanje sputuma.
Poremećaji ventilacije se mijenjaju.	Poremećaji ventilacije su stalni (FEV1/FVC ˂ 0,7).
Između simptoma, plućna funkcija je normalna. Astma je bila dijagnosticirana i u prošlosti. U obitelji je prisutna povijest astme i drugih alergija.	Između simptoma, plućna funkcija je smanjena. U bolesnika je prisutna dijagnoza KOPB-a, kroničnog bronhitisa ili emfizema. Prisutna je visoka izloženost dimu cigarete ili fosilnih goriva.
Nema kroničnog pogoršanja simptoma. Simptomi se mijenjaju tijekom sezona ili kroz godine. U nekoliko tjedana, stanje se može popraviti spontano ili uz terapiju BD-om ili ICS-om.	Simptomi se sporo, ali konstantno pogoršavaju. Kratkodjelujući bronhodilatatori pružaju samo djelomično proširenje
ODGOVARAJUĆI NA PITANJA IZ TABLICE 2, DOLAZIMO DO KONAČNE ODLUKE O KOJOJ VRSTI OPSTRUKCIJE SE RADI: ASTMA – više odgovora u lijevim kućicama KOPB – više odgovora u desnim kućicama ACOS – podjednaki broj odgovora

Spirometrija

Spirometrija je neophodna za procjenu bolesnika sa suspektnom kroničnom bolešću dišnih putova. Ona potvrđuje kroničnu limitaciju dišnih putova i razlikuje astmu i fiksiranu opstrukciju dišnih putova KOPB i ACOS (12).(tablica 3)

Mjerenje maksimalnog vršnog protoka (PEF) nije alternativa za spirometriju. Ako se ponavlja svaki dan u isto vrijeme, kroz razdoblje od 1 do 2 tjedna, može pomoći u potvrđivanju dijagnoze astme (pokazujući veliku varijabilnost), ali uredan PEF ne može isključiti ni astmu ni KOPB. Velik stupanj varijabilnosti plućne funkcije  nalazi se i kod ACOS-a (12).

Tablica 3. Spirometrijske vrijednosti kod astme, KOPB-a i ACOS-a (12)

Spirometrijske varijable	Astma	KOPB	ACOS
uredan FEV1/FVC pre i post BD	kompatibilno s dijagnozom	nije kompatibilno s dijagnozom	nije kompatibilno ukoliko ne postoje drugi dokazi za kroničnu opstrukciju
post BD FEV1/FVC<0,7	poboljšanje opstrukcije spontano ili nakon terapija	potreban kriterij za dijagnozu (GOLD)	obično prisutno
FEV1 ≥ 80% predviđenog	kompatibilno s dijagnozom (dobra kontrola astme ili period bez simptoma)	kompatibilno s GOLD klasifikacijom i blagom opstrukcijom (A ili B), ako je post BD FEV1 /FVC <0,7	kompatibilno s dijagnozom blagog ACOS-a
FEV1<80% predviđenog	kompatibilno s dijagnozom rizični faktor za egzacerbaciju astme	indikator za težinu opstrukcije i rizika za buduća događanja (egzacerbacija,mortalitet)	indikator za težinu i opstrukcije i rizik za buduća događanja (mortalitet,egzacerbacije)
post BD porast FEV1 ≥ 12% i 200ml	obično kod astme, ali ne mora biti kod dobro kontrolirane astme	često ako je FEV1 vrlo nizak	često ako je FEV1 vrlo nizak
post BD FEV1 porast FEV1 >12% i 400ml	velika vjerojatnost astme	neuobičajeno za KOPB razmotriti ACOS	kompatibilno s dijagnozom ACOS-a

Ne postoji univerzalno prihvaćena definicija za ACOS. U početku je bio definiran kao „simptomi povezani s povećanom varijabilnošću protoka zraka i nepotpuno reverzibilnom opstrukcijom“ (15).
Bolesnike s ACOS-om obično karakterizira povećana reverzibilnost opstrukcije protoka zraka, eozinofilna bronhalna i sistemska upala te povećan odgovor na inhalacijske kortikosteroide u usporedbi s KOPB-om. Najnovije smjernice za KOPB uključuju ovaj fenotip i njegove dijagnostičke značajke (5).

Dijagnoza

Treba identificirati bolesnike s KOPB-om i eozionofilnom upalom. Prethodna dijagnoza astme u bolesnika s KOPB-om može biti pouzdan kriterij za sumnju na ACOS u bolesnika s KOPB-om, ali sveobuhvatan pristup je potreban za konačnu dijagnozu ACOS-a (5).

Klinički, ACOS obično odgovara astmatičarima pušačima koji razvijaju opstrukcije dišnih putova koje nisu u potpunosti reverzibilne. Kada je prethodna povijest bolesti astme nepoznata, dijagnoza ACOS-a može biti otežana zbog nedostatka specifičnih biomarkera. U mnogim slučajevima točna dijagnoza ACOS-a će zahtijevati opsežan pristup, uključujući kliničku sliku, spirometriju s bronhodilatatornim testom, identifikaciju eozinofilne upale, plućne volumene, difuzijski kapacitet pluća, pa čak i CT, a dijagnozu treba postaviti stručnjak (16).

Interes za prepoznavanje tih bolesnika pokazao se jako važnim radi njihovog boljeg  odgovora na inhalacijski kortikosteroid (ICS) u odnosu na KOPB bolesnike. Zbog toga je važno razlikovati podskupinu bolesnika s ACOS-om i izdvojiti je iz velike populacije bolesnika s KOPB-om (17, 18).

Iz KOPB perspektive, ACOS se može opisati kao podskupina KOPB-a koja dijeli neke patogene i upalna svojstava s astmom. U odnosu na KOPB bolesnike, bolesnici s ACOS-om su češći egzacerbatori (definirano kao prisutnost 2 ili više egzacerbacija godišnje), sa smanjenom fizičkom aktivnošću, uz lošiju kvalitetu života i više respiratornih simptoma, posebno nedostatak zraka i sviranje u prsima (5, 19).

Važno je prepoznati da prisutnost kronične nepotpuno reverzibilne opstrukcije kod bolesnika s astmom nije odmah ACOS. Dobro je poznato da teška astma razvija  ireverzibilnu opstrukciju bez karakteristika KOPB-a (20).

ACOS je definiran s povećanjem simptoma koji imaju veliku varijabilnost opstrukcije  te s nepotpuno reverzibilnom opstrukcijom dišnih putova (15).

Louie et al. definira ACOS kao astmu s djelomice reverzibilnom opstrukcijom, s ili bez emfizema ili sa smanjenom difuzijom pluća (DLCO) <80% predviđenog, i KOPB s emfizemom, popraćen reverzibilnom ili djelomično reverzibilnom opstrukcijom, s ili bez alergije ili smanjenim DLCO (21). Izquierdo-Alonso i sur. identificira ACOS kao bolesnike s KOPB-om (više od 10 pušačkih godina i post bronhodilatatorni  FEV1/FVC <0,7) uz postavljenu dijagnozu astme prije dobi od 40 godina, s urednim DLCO i odsutnost plućnog emfizema dokazano RTG-om pluća, odnosno CT-om toraksa (22).  

Vjerojatno najvažnija dijagnostička osobina ACOS-a u KOPB-u je prisutnost eozinofila u sputumu. Upala kod astme je pretežno eozinofilna s CD4+ T limfocitima, dok u KOPB-u imamo neutrofile i CD8+ T limfocite. Papi i sur. uvidjeli su da je broj eozinofila u perifernoj krvi i u sputumu puno veći u blagom KOPB-u s djelomično reverzibilnom opstrukcijom nego kod KOPB bolesnika koji nemaju reverzibilnost opstrukcije (23). Pokazao se i viši FENO kod bolesnika s KOPB-om i eozinofilnom upalom (>3% eozinofila u induciranom sputumu) s graničnom vrijednošću od 23,5 ppb (24). Bolesnici s KOPB-om i perifernom eozinofilnom upalom koji su tretirani ICS-om pokazuju manje egzacerbacija u odnosu na one s nižim brojem eozinofila u perifernoj krvi (25). Barrecheguren i sur. kažu da ACOS obično odgovara pušačima astmatičarima koji više nemaju potpunu reverzibilnost opstrukcije i /ili KOPB bolesnicima s ili bez prethodne dijagnoze astme s povećanim brojem eozinofila u perifernoj krvi, povećanim brojem eozinofila u sputumu, povećanom hiperreaktivnošću bronha i boljim odgovorom na ICS (5).

Terapija

Glavni interes za diferenciranje ACOS-a od KOPB-a leži u različitom odgovoru na terapiju ICS-om (5). Prema GOLD/GINA smjernicama terapija ACOS-a uključuje ICS (u nižim ili umjerenim dozama, ovisno o stupnju simptoma), obično se dodaje LABA ili LAMA ili se nastavlja s dualnom bronhodilatatornom terapijom i dodaje ICS (12). Neke studije pokazuju da su bolesnici s KOPB-om i eozinofilnom upalom, koji su dobivali ICS, pokazali značajno poboljšanje u smanjenju bronhalne inflamacije te spirometrijsko poboljšanje (26, 27).

Pokazalo se i da su kortikosteroidi (oralni ili inhalacijski), ovisno o stupnju bronhalne eozinofilne inflamacije, kod bolesnika s KOPB-om značajno superiorniji u prevenciji egzacerbacije i poboljšanju kvalitete života u odnosu na propisivanje ICS-a prema smjernicama (28, 29). Pokazalo se i da je kombinacija ICS-a i LABA-e prvi izbor liječenja nevezano za stupanj opstrukcije (30).

Razvija se nova terapija koja se bazira na smanjenju broja eozinofila. Anti-IL5 benralizumab nije pokazao smanjenje egzacerbacija kod KOPB bolesnika s perifernom eozinofilijom, ali bolesnici s najvećim brojem eozinofila su imali poboljšanje FEV1 i redukciju u broju egzacerbacija što svakako zahtijeva daljnja istraživanja (31).

Zaključak

Za sve bolesnike s kroničnom limitacijom dišnih putova prema GOLD/GINA smjernicama uz medikamentoznu terapiju preporučuje se savjetovanje o prestanku pušenja, liječenje komorbiditeta, plućna rehabilitacija, cijepljenje, redovite kontrole

Literatura

1. Guerra S, Sherrill DL, Kurzius-Spencer M et al. The course of persistent airflow limitation in subjects with abd without asthma.Resp.Med 2008;102:1473-82.
2. Silve GE, Sherrill DL, Guerra S, Barbee RA. Asthma as a risk for COPD in longitudinal study.Chest 2004;126:59-65.
3. Van Schayck CP, Levy ML, Chen JC, Isonaka S, Halbert JR. Coordinated diagnostic approach for adult obstructive lung disease in primary care.Prim.care Respir J 2004;13:218-21.
4. Zeki AA, Schivo MChan A, Albertson TE, Louie S. The astma-COPD overlap syndrome:a common clinical problem in the elderly.J Allergy 2011:2011:861926.
5. Barrecheguren M., Esquinas C., Miravitlles M.t.he asthma-COPD overlap syndrome:a new entity? COPD Research and Practice 2015::1:8
6. Marsh SE, Travers J, WeatherallM, et al. Proporsional classification of CIOPD phenotypes.Thorax 2008;63:761-7.
7. KauppiP, Kupiainen H, Lindqvist A, et al. Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life.J Asthma 2011;48:279-85.
8. Weatherall M, Travers J, Shirtcliffe PM, et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur Respir J 2009;34:812-8.
9. Mannino DM ,Gagnon RC, Petty TL, Lydick E. Obstructive lung disease and low lung function in adults in the United States:data from the national health and Nutrition Examination Survey.1988-1994 Arch Intern Med 2000;160:1683-9.
10. Louie S, Zeki AA, Schivo M et al. The asthma-chronic obstructive diseaseeverlap syndrome:pharmacotherapeutic cosiderations.Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:197-219.
11. McDonaldVM, Simpson JL, Higgins I, Gibson pg. Multidimensional assesment of older people with astham and COPD:clinical mamagment and health status.Age Ageing 2011;40:42-9.
12. GINA-GOLD Diagnosis of disease of chronic airflow limitation: Asthma, COPD and asthma-COPD overlap syndrome (ACOS).Updated 2015. Available at: http://www.goldcopd.org/asthma-copd-overlap.html
13. Nakawah MO, Hawkins C, Barbandi F. Asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and the overlap syndrome. J Am Board Fam Med. 2014;26:470–7.
14. Papaiwannou A, Zarogoulidis P.Porpodis K. et al. Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): current literature review. J Thorac Dis. 2014;146–151.
15. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax. 2009;64:728–35.
16. Miravitlles M, Alcázar B, Alvarez FJ, Bazús T, Calle M, Casanova C, et al. What pulmonologists think about the asthma-COPD overlap syndrome (ACOS). Int J Chron Obst Pulm Dis. 2015;10:1321–30.
17. Chanez P, Vignola AM, O’Shaugnessy T, Enander I, Li DJeffery PK, et al. Costicosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma. Am J Respir Care Med. 1997;155:1529–34.
18. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, Parker D, Morgan MD, Wardlaw AJ, et al. Sputum eosinophilia and short-termresponse to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet. 2000;356:1480–5
19. Hardin M, Silverman EK, Barr RG, Hansel NH, Schroeder JD, Make BJ, et al. The clinical features of overlap between COPD and asthma. Respir Res. 2011;12:127
20. Contoli M, Baraldo S, Marku B, Casolari P, Marwick JA, Turato G, et al. Fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease: 5-year follow-up. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:830–7.
21. Louie S, Zeki AA, Schivo M, Chan AL, Yoneda KY, Avdalovic M, et al. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic considerations. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013;6:197–219.
22. Izquierdo-Alonso JL, Rodriguez-Gonzálezmoro JM, de Lucas-Ramos P, Unzueta I, Ribera X, Antón E, et al. Prevalence and characteristics of three clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir Med. 2013;107:724–31
23. Papi A, Romagnoli M, Baraldo S, Braccioni F, Guzzinati I, Saetta M, et al. Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease. AM J Respir Crit Care Med. 2000;162:1773–7.
24. Chou KT, Su KC, Huang SF, Hsiao YH, Tseng CM, Su VY, et al. Exhaled nitric oxide predicts eosinophilic airway inflammation in COPD. Lung. 2014;192:499–504.
25. Pascoe S, Locantore N, Dransfield M, Barnes NC, Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomized controlled trials. Lancet Respir Med 2015; pii: S2213-2600(15)00106-X.
26. Chanez P, Vignola AM, O’Shaugnessy T, Enander I, Li DJeffery PK, et al. Costicosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma. Am J Respir Care Med. 1997;155:1529–34.
27. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, Parker D, Morgan MD, Wardlaw AJ, et al. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet. 2000;356:1480–5.
28. Siva R, Green RH, Brightling CE, Shelley M, Hargadon B, McKenna S, et al. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomized controlled trial. Eur Respir J. 2007;29:906–13
29. McDonald V, Higgins I, Wood L, Gibson PG. Multidimensional assessment and tailored interventions for COPD: respiratory utopia or common sense? Thorax. 2013;68:691–4.
30. Nagai A, Aizawa H, Aoshiba K, Asano K, Hirata K, Ichinose M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of COPD. 3rd ed. Tokyo (Japan): The Japanese Respiratory Society. Medical Review Co. Ltd; 2009.
31. Brightling CE, Bleecker ER, Panettieri RA, Bafadhel M, She D, Ward CK, et al. Benralizumab for chronic obstructive pulmonary disease and sputum eosinophilia: a randomized, double blind, placebo- controlled, phase 2a study. Lancet Respir Med. 2014;2:891–901.