Egzacerbacija KOPB-a definirana je akutnim pogoršanjem respiratornih simptoma koje zahtijeva dodatno liječenje.

Bolesnici inače uobičajeno navode dnevne varijacije simptoma i znakova bolesti, posebice varijabilnu zaduhu pri tjelesnim aktivnostima. Tijekom akutne egzacerbacije stupanj zaduhe nadmašuje dnevne varijacije, povećavaju se volumen i purulencija iskašljaja. Upravo su progresija zaduhe, volumena i purulencije iskašljaja tri kardinalna znaka akutne egzacerbacije i treba naglasiti kako febrilitet nije jedan od njih. 

Egzacerbacije zbog virusnih i bakterijskih infekcija

Tijekom akutnih egzacerbacija uslijed virusnih, bakterijskih ili miješanih infekcija dišnog sustava ili okolišnih čimbenika, primjerice fluktuacije zagađenja zraka (uključujući i ekscesivnu ekspoziciju duhanskom dimu i prašini) ili promjena temperature, amplificira se upalni odgovor koji uzrokuje dodatno smanjenje izdisajnog protoka zraka s posljedičnim zarobljavanjem zraka u plućima (tzv. air trapping) i hiperinflacijom koja može značajno remetiti dinamiku disanja uz tipični obrazac brzih, plitkih udisaja i tešku zaduhu, često uz obilni sekret u lumenu dišnih putova. Zbog poremećaja ventilacijsko-perfuzijskog odnosa nastaje hipoksemija, pa i hiperkapnija.

Među virusima najčešći su rinovirusi, uzročnici obične prehlade. Iako se inače zdravi ljudi od obične prehlade oporave za svega nekoliko dana, bolesnicima s KOPB-om često su za to potrebni tjedni. Egzacerbacije zbog infekcije virusom influence mogu biti posebno teške uz komplikacije i protrahiran oporavak i povišen mortalitet, stoga je indicirano sezonsko cijepljenje i rano dokazivanje i liječenje influence kod bolesnika s KOPB-om. Također, česte su bakterijske sekundarne infekcije najčešće uzrokovane pneumokokom.

Bakterijske egzacerbacije kronične opstruktivne plućne bolesti najčešće uzrokuju Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis ili Haemophilus influenzae. Antibiotici prvog izbora stoga trebaju biti beta laktami ili makrolidi. 

Težina i trajanje akutnih egzacerbacija

Egzacerbacije se prema stupnju težine dijele na blage, umjereno teške i teške. Blage egzacerbacije zahtijevaju dodatnu uporabu kratkodjelujućih bronhodilatatora: ipratropij-bromida ili salbutamola. Umjerene egzacerbacije, osim kratkodjelujućim bronhodilatatorima, treba liječiti antibiotikom i/ili oralnim kortikosteroidom. Teške egzacerbacije zahtijevaju posjet hitnoj službi i/ili bolničko liječenje i često su komplicirane zatajenjem disanja.

Treba istaknuti problem koji se često javlja u svakodnevnoj kliničkoj praksi: neprijavljene i neliječene egzacerbacije. Procjenjuje se da čak oko polovicu egzacerbacija bolesnici ne prijavljuju nadležnom liječniku. Neprijavljene egzacerbacije dugotrajno narušavaju bolesnikovu kvalitetu života, posebice u fenotipu tzv. učestalog egzacerbatora. Drugi vrlo čest problem je prekasno javljanje liječniku: gubitak dragocjenog vremena za započinjanje liječenja umanjuje terapijski uspjeh. Stoga je iznimno važno upoznati bolesnike s jednostavnim znakovima akutne egzacerbacije i educirati ih u samoprocjeni težine simptoma.

Koliko traju akutne egzacerbacije KOPB-a? U najvećem broju slučajeva simptomi egzacerbacije nestaju za oko sedam do deset dana. Trajanje je znatno dulje kod bolesnika s pridruženim bolestima ili komplikacijama. Primjerice, akutno zatajenje disanja ili pogoršanje kronične respiracijske insuficijencije često zahtijeva duže bolničko liječenje. U otprilike 20-25% slučajeva bolesnici se niti nakon osam tjedana ne vraćaju na raniju razinu respiratornih simptoma plućne funkcije zbog perzistentne dinamičke hiperinflacije i sustavne upale. Štoviše, prvi tjedni nakon akutne egzacerbacije predstavljaju osjetljivo razdoblje tijekom kojeg su bolesnici posebno ugroženi od ponovne egzacerbacije.

Odavno je primijećeno da su neki bolesnici skloni egzacerbacijama. Stoga je definiran poseban fenotip učestalog egzacerbatora koji označavaju barem dvije ambulantno liječene akutne egzacerbacije KOPB-a tijekom prethodnih dvanaest mjeseci ili barem jedna egzacerbacija koja je zahtijevala bolničko liječenje. Učestali egzacerbatori imaju znatno lošiju kvalitetu života i ubrzano propadanje plućne funkcije. Zanimljivo, fenotip je prilično stabilan i javlja se u svim stupnjevima oštećenja plućne funkcije. Drugim riječima, česte egzacerbacije mogu se javljati kod bolesnika s blagim opstruktivnim smetnjama ventilacije, kao i u podskupini bolesnika s teškom bronhoopstrukcijom. Najpouzdaniji prediktivni čimbenik je broj egzacerbacija u prethodnoj godini. 

Liječenje akutnih egzacerbacija

Više od 80% akutnih egzacerbacija moguće je liječiti ambulantno bronhodilatatorima, petodnevnim oralnim metilprednizolonom i/ili antibiotikom. Oralni kortikosteroidi već kratkotrajnom primjenom skraćuju trajanje akutne egzacerbacije, poboljšavaju plućnu funkciju i oksigenaciju, smanjuju rizik od relapsa, skraćuju hospitalizaciju i smanjuju rizik od neuspjeha liječenja. Kratkodjelujući β2-agonisti i kratkodjelujući antikolinergici su lijekovi prvog izbora u akutnoj egzacerbaciji zbog brzog učinka. Primjenjuju se putem raspršivača fiksnih doza, ponekad uz dodatak komorice ili putem inhalatora, koje je iznimno korisno posjedovati u ordinaciji. Pritom je otopine salbutamola i ipratropij-bromida za inhalaciju najbolje primijeniti zajedno. Dugodjelujuće bronhodilatatore je kod ambulantnih bolesnika najčešće moguće nastaviti tijekom egzacerbacije.

Potencijalne indikacije za hospitalizaciju navedene su u tablici 1.

	Potencijalne indikacije za hospitalizaciju bolesnika s akutnom egzacerbacijom KOPB-a
1.	teška klinička slika: nagla progresija zaduhe, tahipneja, hipoksemija, konfuzija, pospanost
2.	akutno zatajenje disanja
3.	novonastali fizikalni znakovi, npr. cijanoza, periferni edemi
4.	izostanak odgovora na inicijalno liječenje
5.	pridružene bolesti: zatajenje srca, novonastali poremećaji srčanog ritma i sl.
6.	nemogućnost odgovarajućeg liječenja u kućnim uvjetima

Najslabiji ishod liječenja akutnih egzacerbacija imaju stariji i pothranjeni bolesnici s pridruženim bolestima (zatajenjem srca, akutnim koronarnim sindromom, plućnom embolijom, teškom pneumonijom, karcinomom pluća), anamnezom ranijih hospitalizacija zbog egzacerbacija, teškim i životnougrožavajućim egzacerbacijama, kao i bolesnici koji zahtijevaju trajno kućno liječenje kisikom zbog kroničnog zatajenja disanja. Sprječavanje rekurentnih egzacerbacija je iznimno važno.

Sprječavanje akutnih egzacerbacija KOPB-a

Najvažniji dugoročni ciljevi liječenja kronične opstruktivne plućne bolesti su smanjenje simptoma uz poboljšanje zdravstvenog statusa i smanjenje učestalosti i težine egzacerbacija. Post-hoc provedene analize kliničkih studija TORCH i UPLIFT upućuju i na vjerojatno usporenje gubitka plućne funkcije dugotrajnom primjenom kombinacijskog liječenja inhalacijskim kortikosteroidima i dugodjelujućim bronhodilatatorima, odnosno dugodjelujućih bronhodilatatora, no zasad to specifično dizajniranim kontroliranim kliničkim studijama nije nedvojbeno dokazano.

Dugodjelujući β₂-agonisti (LABA, engl. long-acting beta-2[D1]  agonist) salmeterol, formoterol i indakaterol reduciraju stopu egzacerbacija i broj hospitalizacija bolesnika s KOPB-om. Isto je dokazano i za dugodjelujući antikolinergik (LAMA, engl. long-acting antimuscarinic antagonist) tiotropij koji je u redukciji egzacerbacija dokazano superioran salmeterolu i indakaterolu. Nadalje, studija SPARK pokazala je superiornost kombinacije LABA/LAMA (indakaterol i glikopironij) u redukciji stope egzacerbacija u odnosu na LAMA-u kao monokomponentu.

S druge strane, liječenje inhalacijskim kortikosteroidima (IKS, engl. ICS) u kombinaciji s dugodjelujućim β₂-agonistima dokazano smanjuje učestalost egzacerbacija za oko 25%. Kod bolesnika s umjerenim do vrlo teškim KOPB-om i egzacerbacijama, kombinacija ICS-a i LABA-e djelotvornije poboljšava zdravstveni status, plućnu funkciju i smanjuje egzacerbacije nego LABA kao monokomponenta. Terapijske smjernice dosad su preporučivale terapiju kombinacijom ICS/LABA ili LAMA-u kod bolesnika visokog rizika od akutnih egzacerbacija.

Nakon studija SPARK i INSPIRE kojom je dokazana podjednaka učinkovitost LAMA-e (tiotropija) i LABA/ICS-a (salmeterol i flutikazon) u smanjenju stope egzacerbacija, prošle godine su objavljeni rezultati multicentričnog ispitivanja FLAME koje je tijekom 52 tjedna uspoređivalo učinkovitost kombinacije LABA/LAMA (indakaterol i glikopironij) s LABA/ICS-om (salmeterol i flutikazon) u redukciji egzacerbacija: stopa egzacerbacija je dodatno reducirana uz LABA/LAMA-u u odnosu na ICS/LABA-u.

GOLD smjernice

Nove preporuke globalne inicijative - GOLD (engl. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) iz 2017. godine razlikuju se od svih prethodnih eskalacijom (ili redukcijom) lijekova, ovisno o procjeni individualnih simptoma i rizika egzacerbacija. U skupini C (bolesnici s učestalim egzacerbacijama i težim oštećenjem plućne funkcije, no s malo simptoma) prva linija liječenja je LAMA (dugodjelujući antikolinergik), no uz ponavljane egzacerbacije indicirana je dualna terapija LAMA/LABA ili LABA/ICS. U skupini D (bolesnici s učestalim egzacerbacijama, težim oštećenjem plućne funkcije i puno simptoma) prvi izbor je kombinacija LABA/LAMA, osim kod bolesnika sa sindromom preklapanja astme i KOPB-a i onih s visokim brojem eozinofila u perifernoj krvi gdje je prvi izbor kombinacija LABA/ICS. Bolesnici s ponavljanim egzacerbacijama uz terapiju kombinacijom LABA/LAMA trebaju biti liječeni trostrukom terapijom LABA/LAMA/ICS ili dualnom terapijom LABA/ICS kao drugim izborom. Onima koji uz trojnu terapiju i dalje imaju učestale egzacerbacije treba pridodati protuupalni lijek: inhibitor fosfodiesteraze roflumilast, azitromicin ili čak razmotriti ukidanje inhalacijskog kortikosteroida. 

Liječenje inhalacijskim kortikosteroidima

Neosporna je činjenica da je liječenje kombinacijama koje uključuju inhalacijski kortikosteroid povezano s povećanim rizikom pneumonija (iako te pneumonije imaju bolju prognozu). Također, epidemiološki podaci upućuju u brojnim europskim zemljama na pretjerano propisivanje inhalacijskih kortikosteroida u svim stadijima KOPB-a suprotno preporukama koje doseže i do 60-80% bolesnika. U slučajevima neispravno propisanih ICS-a vjerojatno se terapija može sigurno prekinuti. Međutim, u drugim slučajevima postupno ukidanje ICS-a kod bolesnika na trojnoj terapiji nije bez rizika: u studiji WISDOM nije tijekom 52 tjedna zabilježen porast stope egzacerbacija nakon isključivanja inhalacijskog kortikosteroida, ali je ipak zabilježen gubitak plućne funkcije (43 ml tzv. trough FEV₁) što nalaže oprez. Moguće je da se inicijalni gubitak plućne funkcije koji vjerojatno nastaje gubitkom sinergizma LABA-e s ICS-om kasnije stabilizira, no zasad dovoljno duge studije nisu dostupne, a ekstrapoliranje dostupnih podataka na dulja razdoblja nije pouzdano.

Nadalje, treba naglasiti da zasad nema dovoljno izravnih dokaza upravo za preporuke o liječenju bolesnika s fenotipom učestalog egzacerbatora. Također, zasad nemamo zadovoljavajuću usporedbu učinka dualne bronhodilatacije s trojnom terapijom posebice kod učestalih egzacerbatora s teškim oštećenjem plućne funkcije koji često imaju i brojne pridružene bolesti. Upravo su pridružene bolesti, kao i teško oštećenje plućne funkcije, trajno liječenje kisikom ili slaba adherencija redovito isključni kriteriji za kliničke studije koje su nam temelj terapijskih smjernica u svakodnevnoj praksi.

Još jedno vrlo važno otvoreno pitanje odnosi se na eozinofile u perifernoj krvi više od 2% kao uvjet za liječenje inhalacijskim kortikosteroidima. Naime, u novijoj literaturi se sve češće susreće pretpostavka o potrebi ukidanja ICS-a u bolesnika s nižim brojem eozinofila zbog vjerojatne slabije učinkovitosti, a nesmanjenog rizika od pneumonije. Međutim, zasad ta hipoteza nije potvrđena (posebice ne u različitim fenotipovima, dovoljno dugo i uvažavajući modifikaciju biomarkera protuupalnom terapijom). Nedavna analiza tri velika istraživanja pokazala je da 57-75% bolesnika s KOPB-om ima više od 2% eozinofila u perifernoj krvi, a vjerojatno nisu svi kandidati za ICS. Treba podsjetiti da je normalni udjel eozinofila u uzorku periferne krvi 0-7%. Zasad ne možemo tvrditi da među bolesnicima s nižim eozinofilima nema onih kojima bi ICS koristili.

Zaključak

Zaključno, u sprječavanju egzacerbacija KOPB-a nužno se rukovoditi važećim preporukama uz uvažavanje individualnih bolesnikovih karakteristika, tj. fenotipa i pridruženih bolesti. Iznimno je važno bolesnike educirati u samoprocjeni i egzacerbacije liječiti rano i energično. U tom kontekstu inhalacijske kortikosteroide u kombinaciji s LABA-om i ev. LAMA-om kao trećim lijekom također treba propisivati prema preporukama, a ukidanje terapije u podskupini bolesnika s teškom bolešću i visokim rizikom od egzacerbacija nalaže česte kontrole i pomno praćenje plućne funkcije.

Literatura

1. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet. 2007;1;370(9589):786-96.
2. Geertjan Wesseling. Occasional review: Influenza in COPD: pathogenesis, prevention, and treatment. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2007;2(1): 5–10.
3. Xu W, Collet JP, Shapiro S, et al. Negative impacts of unreported COPD exacerbations on health-related quality of life at 1 year. Eur Respir J. 2010;35: 1022-1030.
4. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(5 Pt 1):1418-22.
5. Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs Conventional Glucocorticoid Therapy in Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseThe REDUCE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2013;309(21):2223-2231.
6. Decramer M, Celli B, Kesten S, et al. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9696):1171-8.
7. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(4):332-8.
8. Claus Vogelmeier, M.D., Bettina Hederer, M.D., Thomas Glaab, M.D., et al. Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 364:1093-1103
9. Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, et al. Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study. The Lancet Respiratory Medicine 2013;1(7): 524–533.
10. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. The Lancet Respiratory Medicine 2013;1(3):199-209.
11. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000;320(7245):1297-303.
12. Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus long-acting beta(2)-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12;(9):CD006829.
13. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:19-26.
14. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016; 374:2222-2234.
15. Izquierdo JL, Martín A, de Lucas P, et al. Misdiagnosis of patients receiving inhaled therapies in primary care. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010;5:241-9.Pavord ID, Lettis S, Locantore N, et al. Blood eosinophils and inhaled corticosteroid/long-acting β-2 agonist efficacy in COPD. Thorax. 2016;71(2):118-25.