Uvod

Osteoporoza je česta bolest i čest komorbiditet koji se javlja u bolesnika s kroničnim upalnim bolestima dišnih putova, uključujući astmu i kroničnu opstruktivnu plućnu bolest (KOPB). Potencijalni čimbenici rizika za osteoporozu mogu biti posljedica načina života, genetike, liječenja kortikosteroidima, endokrinih abnormalnosti ili narušenog nutritivnog statusa i perifernih skeletnih mišića.

Definicija i liječenje opstruktivnih plućnih bolesti

U liječenju KOPB-a i astme služimo se GOLD i GINA smjernicama, koje uključuju farmakološke i nefarmakološke mjere, ovisno o težini bolesti, s ciljem kontrole simptoma, smanjenja egzacerbacija i poboljšanja kvalitete života.

Globalna inicijativa za kroničnu opstruktivnu plućnu bolest (GOLD, eng. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) definira KOPB kao vrlo složen i heterogen poremećaj kojeg karakteriziraju perzistentno i progresivno ograničenje protoka zraka kroz dišne puteve najčešće uzrokovano značajnom izloženošću štetnim česticama ili plinovima. Prema Globalnoj inicijativi za astmu (GINA, eng. Global Initiative for Asthma) ona uzrokuje simptome kao što su piskanje, otežano disanje, stezanje u prsima i kašalj koji se vremenom razlikuju u svojoj pojavi, učestalosti i intenzitetu. U liječenju KOPB-a i astme služimo se GOLD i GINA smjernicama, koje uključuju farmakološke i nefarmakološke mjere, ovisno o težini bolesti, s ciljem kontrole simptoma, smanjenja egzacerbacija i poboljšanja kvalitete života. Farmakološko liječenje KOPB-a prvenstveno uključuje inhalatornu terapiju: dugodjelujuće i kratkodjelujuće bronhodilatatore – β2-agoniste i antikolinergike. Iako upala dišnih putova u KOPB-u slabije reagira na steroide, inhalacijski kortikosteroidi (IKS) u kombinaciji s β2-agonistima dugog djelovanja primjenjuju se kod težih oblika bolesti. Liječenje IKS-om primarno je liječenje koje značajno smanjuje učestalost i težinu simptoma astme i značajno smanjuje rizik pogoršanja astme. U težim oblicima ovih bolesti i egzacerbacijama u terapiju se uvode i oralni kortikosteroidi (OK).

Ukratko o osteoporozi

Osteoporoza je najčešća, no često i nedijagnosticirana, metabolička bolest kostiju. Osteoporoza je sistemski poremećaj kostiju koji je karakteriziran niskom koštanom masom i mikroarhitektonskim propadanjem koštanog tkiva, što dovodi do smanjene mehaničke čvrstoće i povećanog rizika od prijeloma. Snaga kosti ovisi o mineralnoj gustoći kostiju (eng. bone mineral desnity – BMD) i kvaliteti kostiju. BMD se mjeri denzitometrijom i izražava se kao T-rezultat. Osteoporoza se definira kao BMD T-rezultat ≤ -2,5 u lumbalnoj kralježnici ili regiji kuka. Poznati faktori rizika za osteoporozu su ženski spol, starija životna dob, smanjena tjelesna težina, rana menopauza, pothranjenost i genetska predispozicija.

Rizični faktori za osteoporozu u bolesnika s opstruktivnim bolestima pluća

Kortikosteroidna terapija

Sintetički kortikosteroidi razvijeni za inhalacijsku terapiju imaju veću selektivnost za glukokortikoidni receptor, veću potenciju i nisku sistemsku bioraspoloživost u usporedbi s oralno primijenjenim spojevima.

Glukokortikoidi izazivaju sarkopeniju koja smanjuje snagu mišića i povećava rizik od padova. Uz to, glukokortikoidi povećavaju izlučivanje kalcija kroz bubrege i smanjuju apsorpciju kalcija u crijevima, a to dovodi do negativne ravnoteže kalcija i aktivacije osteoklasta i resorpcije kostiju. Nadalje, proizvodnja hormona rasta i spolnih hormona smanjena je, a to dovodi do smanjenog formiranja kostiju, odnosno povećane resorpcije kostiju. U kosti, glukokortikoidi u početku povećavaju osteoklastogenezu i resorpciju kostiju, a to naknadno, spajanjem, povećava osteoblastogenezu i stvaranje kostiju. Stoga je gubitak kostiju tijekom kratkotrajnog liječenja glukokortikoidima minimalan. Sintetički kortikosteroidi razvijeni za inhalacijsku terapiju imaju veću selektivnost za glukokortikoidni receptor, veću potenciju i nisku sistemsku bioraspoloživost u usporedbi s oralno primijenjenim spojevima.

Sistemski glukokortikoidi i njihov utjecaj na kosti

Gubitak kostiju izazvan glukokortikoidima izraženiji je u trabekularnim kostima. Zbog gore opisanih učinaka na koštane stanice, gubitak kostiju oralnom terapijom kortikosteroidima ovisi o vremenu i brži je u prvih 12 – 24 mjeseca. Međutim, čini se kako je gubitak kosti kod kratkog uzimanja OK reverzibilan. Rizik od prijeloma značajno se povećava u roku od 3 do 6 mjeseci nakon započinjanja sistemske terapije kortikosteroidima u dozi ≥5 mg prednizolona (ili ekvivalenta) dnevno. Povremena sporadična uporaba OK relativno je sigurna gledajući njezin utjecaj na gubitak kostiju.

Inhalacijski kortikosteroidi i njihov utjecaj na kosti

BMD kralježnice i bedrene kosti nisu se značajno razlikovali u bolesnika s astmom koji su uzimali IKS u usporedbi sa skupinom bolesnika s astmom koji nisu koristili kortikosteroidnu terapiju.

Postoje oprečna izvješća o tome utječe li i u kojoj mjeri IKS na metabolizam kostiju i rizik od osteoporoze u bolesnika s astmom. IKS-i imaju sistemsku aktivnost uslijed apsorpcije iz pluća i, donekle, iz gastrointestinalnog trakta. Studije pokazuju da svi IKS-i pokazuju supresiju nadbubrežne žlijezde i utječu na endogenu proizvodnju kortizola i metabolizam kostiju, iako u manjoj mjeri od najčešće preporučenih dnevnih doza OK (5-7,5 mg prednizolona). Do sada nije uočeno kako te hormonalne i biokemijske promjene utječu na klinički značajne promjene u BMD-u ili povećani rizik od prijeloma. Nadalje, BMD kralježnice i bedrene kosti nisu se značajno razlikovali u bolesnika s astmom koji su uzimali IKS u usporedbi sa skupinom bolesnika s astmom koji nisu koristili kortikosteroidnu terapiju. Negativna korelacija između trajanja liječenja IKS-a i BMD-a uočena u nekim studijama može biti povezana s težinom bolesti, a ne nužno s učinkom IKS-a. Kad se procjenjivao učinak IKS-a na gustoću kostiju i koštane markere, vrsta lijeka, doza i vrsta samog inhalatora u kojem se lijek nalazio utjecali su na BMD. Međutim, rezultate različitih studija teško je međusobno uspoređivati zbog same populacije bolesnika (bolesnici s astmom i KOPB-om su udruženi u nekima), različitih mjerenja ishoda i duljine vremena između početne i konačne procjene. Pregled dugoročnih studija o povezanosti gubitka kostiju u bolesnika s astmom liječenih IKS-om zaključio sljedeće: iako kumulativna doza štetnih učinaka na kosti može varirati ovisno o vrsti lijeka koji se koristi, i dalje imaju ograničene učinke na metabolizam kostiju. Liječenje kortikosteroidima faktor je koji doprinosi patogenezi osteoporoze kod KOBP-a, ali su i drugi aspekti bolesti vjerojatno povezani s gubitkom BMD-a.

Sistemska upala

Nedavna istraživanja naglasila su ulogu upalnog odgovora u kroničnim upalnim bolestima dišnih putova u razvoju osteoporoze. Osteoporoza je češća u bolesnika s KOPB-om nego u onih s astmom, čak i kad ne dobivaju dugotrajno liječenje kortikosteroidima. To se objašnjava ulogom upalnih citokina, kao što je faktor nekroze tumora (TNF) -α, koji potiču osteoklastičnu resorpciju kostiju. U usporedbi s bolesnicima s astmom, oni s KOPB-om imaju veći sistemski upalni odgovor i luče TNF-α, što rezultira težom osteoporozom.

Pušenje i stil života

Pušenje smanjuje BMD, povećava rizik od prijeloma i produljuje zacjeljivanje kostiju.

Pušenje je prije više od dva desetljeća prepoznato kao faktor koji doprinosi gubitku kostiju. Pušenje smanjuje BMD, povećava rizik od prijeloma i produljuje zacjeljivanje kostiju. Rizik od osteoporoze raste s većom konzumacijom cigareta. Utjecaj životnih čimbenika koji određuju vršnu koštanu masu u ranoj odrasloj dobi i utječu na BMD tijekom kasnijeg života mogao bi objasniti zašto neki pacijenti s KOPB-om imaju veći rizik od razvoja komplikacija teške osteoporoze kada su izloženi dodatnim čimbenicima rizika, poput liječenja kortikosteroidima. Tjelesna neaktivnost rezultira slabošću mišića, povećanim rizikom od pada i smanjenjem mehaničkog opterećenja na kostima što može smanjiti BMD.

Nedostatak vitamina D

Vitamin D regulira apsorpciju kalcija, lučenje paratireoidnog hormona i resorpciju kostiju. Nedostatak vitamina D može povećati rizik od astme i osteoporoze. Nekoliko je studija pokazalo niske razine vitamina D u nekih bolesnika s KOBP-om. U bolesnica s astmom i niskom razinom vitamina D primijećeno je smanjenje BMD tijekom vremena. Niska razina vitamina D povezana je s mišićnom slabošću i padom, što povećava rizik od prijeloma.

Promjene u tjelesnom sastavu

U bolesnika s KOPB-om čimbenici koji doprinose gubitku BMD-a je gubitak tjelesne mase s najvećim postotkom u gubitku mase bez masti.

Mišićna masa i mišićna snaga povezani su s BMD-om. U starijih osoba sarkopenija i mišićna slabost povezani su s povećanom stopom padova i prijeloma kuka. Odnos mase masti i/ili mase bez masti i koštane mase sugerira kako je opterećenje mekih tkiva važno za očuvanje koštane mase. U pothranjenih starijih osoba sadržaj minerala u kosti smanjen je u usporedbi s ispitanicima koji su iste dobi i normalnog indeksa tjelesne mase. Dosadašnje studije su pokazale kako su u bolesnika s KOPB-om čimbenici koji doprinose i gubitku BMD-a gubitak tjelesne mase s najvećim postotkom u gubitku mase bez masti.

Prevencija i liječenje osteoporoze u bolesnika s opstruktivnim bolestima pluća

U liječenju osteoporoze primarno je sprječavanje prijeloma i može se podijeliti na farmakološke i nefarmakološke intervencije.

Farmakološke intervencije

Farmakološke intervencije sastoje se od dodataka kalcija i vitamina D prehrani te anti-resorptivna terapija.

Farmakološke intervencije sastoje se od dodataka kalcija i vitamina D prehrani te anti-resorptivna terapija. Dodatak vitamina D i kalcija sastavni je dio prevencije i liječenja osteoporoze. Optimalna doza kalcija je 1200 mg, a vitamina D 800 IU ili više. Vitamin D bez dodavanja kalcija neučinkovit je u sprečavanju prijeloma. Bisfosfonati su najčešće propisani lijekovi za prevenciju i liječenje osteoporoze. U mnogim velikim randomiziranim kontroliranim ispitivanjima zabilježen je zaštitni učinak bisfosfonata u osteoporozi u postmenopauzi i onoj uzrokovanoj glukokortikoidima. Teriparatid je 1–34 N-terminalni aktivni fragment endogenog PTH i učinkovit je u žena s postmenopauzalnom osteoporozom, muškaraca s idiopatskom ili hipogonadnom osteoporozom te bolesnika s osteoporozom izazvanom glukokortikoidima. Utvrđeno je kako je kod osteoporoze izazvane kortikosteroidima teriparatid učinkovitiji od alendronata. Denosumab je humano monoklonsko antitijelo, noviji anti-resorptivni lijek.

Nefarmakološke intervencije

Pušenje cigareta reverzibilan je čimbenik rizika za osteoporozu, a prestanak pušenja rezultira poboljšanjem BMD-a. Pacijente treba savjetovati o važnosti tjelovježbe.

Zaključak

IKS-i su vrlo učinkoviti lijekovi, međutim, treba savjetovati da koriste najnižu učinkovitu dozu koja adekvatno kontrolira bolest.

U bolesnika s astmom, kontinuirano liječenje niskim dozama i često intermitentno korištenje visokih doza OK utječu na BMD i time povećavaju rizik od osteoporoze, dok su sporadična, kratka liječenja OK relativno sigurna. IKS-i su vrlo učinkoviti lijekovi te je važno kontrolirati lokalnu upalu i aktivnost bolesti kako bi se smanjila potreba za čestim OK. Pacijentima, međutim, treba savjetovati da koriste najnižu učinkovitu dozu koja adekvatno kontrolira bolest. Potrebno je više znanja o sigurnosti visokih doza IKS-a, ali na temelju postojećih dokaza čini se kako učinak IKS-a nadmašuje rizik. Osteoporoza je česta popratna bolest u bolesnika s KOBP-om i povezana je sa značajnim morbiditetom. Razni čimbenici uključeni u patogenezu osteoporoze su sistemska upala, tjelesna neaktivnost, promjena tjelesnog sastava, izloženost duhanu, upotreba kortikosteroida, hipogonadizam, pogoršanje KOPB-a i hipoksija. Denzitometrija je zlatni standard za dijagnozu osteoporoze. Rano dijagnosticiranje i liječenje sprečavaju budući rizik od prijeloma. Ukupni rizik od osteoporoze treba procijeniti u svakog bolesnika, posebno u bolesnika s teškom astmom ili KOPB-om u smislu pravovremene prevencije, dijagnoze i liječenja.

Literatura

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2021. Dostupno na: https://ginasthma.org/. Datum pristupa: 14.6.2021.
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD, 2021. Dostupno na: https://goldcopd.org/ Datum pristupa: 14.6.2021.
3. Biskobing DM. COPD and osteoporosis. Chest 2002;121:609-20.
4. Weldon D. The effects of corticosteroids on bone growth and bone density. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;103:3-11.
5. Chee C, Sellahewa L, Pappachan JM. Inhaled corticosteroids and bone health. Open Respir Med J 2014;8:85-92.
7. Kelly HW, Nelson HS. Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2003;112:469-78.
8. Jorres RA, Welte T, Bals R, Koch A, Schnoor M, Vogelmeier C. Systemic manifestations and comorbidities in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and their effect on clinical state and course of the disease: an overview of the cohort study COSYCONET. Dtsch Med Wochenschr 2010;135:446-9.
9. Omoigui S. The Interleukin-6 inflammation pathway from cholesterol to aging: role of statins, bisphosphonates and plant polyphenols in aging and age-related diseases. Immun Ageing 2007;4:1.
10. Katsura H, Kida K. A comparison of bone mineral density in elderly female patients with COPD and bronchial asthma. Chest 2002;122:1949-55.
11. Sparrow D, Beausoleil NI, Garvey AJ, Roener B, Silbert JE. The influence of cigarette smoking and age on bone loss in men. Arch Environ Health 1982; 37:246-249.
12. Slemenda CW, Hui SL, Longcope C, Johnston CC. Cigarette smoking, obesity and bone mass. J Bone Miner Res 1989; 4: 737–741.
13. Newnham DM. Asthma medications and their potential adverse effects in the elderly. Drug Safety 2001; 24: 1065–1080.
14. Hodsman AB, Toogood JH, Jennings B, Fraher LJ, Baskerville JC. Differential effects of inhaled budesonide and oral prednisolone on serum osteocalcin. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 530–541.
15. Kerstjens HAM, Postma DS, Van Doormaal JJ, et al. Effects of short term and long term treatment with inhaled corticosteroids on bone metabolism in patients with airways obstruction. Thorax 1994; 49: 652–656.
16. Packe GE, Douglas JG, McDonald AF, Robins SP, Reid DM. Bone density in asthmatic patients taking high dose inhaled beclomethasone dipropionate and intermittent systemic corticosteroids. Thorax 1992; 47: 414–417.
17. Vicchio D, Yergey A, O’Brien K, Allen L, Ray R, Holick M. Quantification and kinetics of 25-hydroxyvitamin D3 by isotope dilution liquid chromatography/thermospray mass spectrometry. Biol Mass Spectrom. 1993;22(1):53–8.
18. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266–81.
19. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911–30.
20. Førli L, Halse J, Haug E, et al. Vitamin D deficiency, bone mineral density and weight in patients with advanced pulmonary disease. J Intern Med. 2004;256:56–62.
21. Romme EA, Rutten EP, Smeenk FW, Spruit MA, Menheere PP, Wouters EF. Vitamin D status is associated with bone mineral density and functional exercise capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ann Med. 2013;45:91–6.
22. Janssens W, Bouillon R, Claes B, et al. Vitamin D deficiency is highly prevalent in COPD and correlates with variants in the vitamin D-binding gene. Thorax. 2010;65(3):215–20.
23. Persson LJ, Aanerud M, Hiemstra PS, Hardie JA, Bakke PS, Eagan TM. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with low levels of vitamin D. PLoS One. 2012;7:e38934.
24. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev. 2001;22(4):477–501.
25. Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials and observational studies. Thorax. 2011;66(8):699–708.
26. Maricic M. Update on glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am. 2011;37:415–31.
27. Henneicke H, Gasparini SJ, Brennan-Speranza TC, Zhou H, Seibel MJ. Glucocorticoids and bone: local effects and systemic implications. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(4):197–211.
28. Markus JS, Mark SC, Hong Z. Glucocorticoid-induced osteoporosis: mechanisms, management, and future perspectives. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:59–70.
29. De Laet C, Kanis JA, Odén A, et al. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int. 2005;16:1330–8.
30. Morin S, Tsang JF, Leslie WD. Weight and body mass index predict bone mineral density and fractures in women aged 40 to 59 years. Osteoporos Int. 2009;20(3):363–70.
31. Agarwal K, Sharma L, Menon B, Gaur NS. Comparison of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Indian J Allergy Asthma Immunology. 2013;27(2):115–20.
32. Coin A, Sergi G, Marin S, et al. Predictors of low bone mineral density in elderly males with chronic obstructive pulmonary disease: the role of body mass index. Aging Male. 2010;13(2):142–7.
33. Jørgensen NR, Schwarz P. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease patients. Curr Opin Pulm Med. 2008;14(2):122–7.
34. Sozen T, Ozisik L, Basaran NC. An overview and management of osteoporosis. Eur J Rheumatol. 2017;4(1):46–56.
35. Inoue D, Watanabe R, Okazaki R. COPD and osteoporosis: links, risks, and treatment challenges. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:637–648.
36. Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet. 2006;367(9527):2010–2018.
37. Katsura H, Kida K. A comparison of bone mineral density in elderly female patients with COPD and bronchial asthma. Chest. 2002;122(6):1949–1955.
38. Cassim R, Russell MA, Lodge CJ, et al. The role of circulating 25 hydroxyvitamin D in asthma: a systematic review. Allergy. 2015;70(4):339–354.
39. Kokturk N, Baha A, Oh Y-M, et al. Vitamin D deficiency: what does it mean for chronic obstructive pulmonary disease (COPD)? a comprehensive review for pulmonologists. Clin Respir J. 2018;12(2):382–397.
40. Cielen N, Maes K, Gayan-Ramirez G. Musculoskeletal disorders in chronic obstructive pulmonary disease. Biomed Res Int. 2014;2014:965764.
41. Van Staa TP, Staa TPV, Staa TPV. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int. 2002;13(10):777–787.
42. Matsumoto H, Ishihara K, Hasegawa T, et al. Effects of inhaled corticosteroid and short courses of oral corticosteroids on bone mineral density in asthmatic patients – A 4-year longitudinal study. Chest. 2001;120(5):1468–1473.
43. Kumarathas I, Harsløf T, Andersen CU, Langdahl B, Hilberg O, Bjermer L, Løkke A. The risk of osteoporosis in patients with asthma. Eur Clin Respir J. 2020 May 19;7(1):1763612.
44. Sarkar M, Bhardwaj R, Madabhavi I, Khatana J. Osteoporosis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Clinical Medicine Insights: Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine. January 2015.
45. Melton LJ 3rd, Patel A, Achenbach SJ, et al. Long-term fracture risk following adult-onset asthma: a population-based study. Osteoporos Int. 2004;15(4):311–316.
46. Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Thorax. 2011;66(8):699–708.