Uvod

Kronična opstrukcijska plućna bolest (KOPB), unatoč napretku u dijagnostici i liječenju, jedan je od vodećih uzroka smrti u razvijenim zemljama svijeta. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) 65 milijuna ljudi u svijetu boluje od KOPB-a (1), a do 2020. godine KOPB će biti treći vodeći uzrok smrti u svijetu, odmah iza kardiovaskularnih bolesti i moždanog udara (2). U Europskoj uniji 56% cjelokupnih troškova respiratornih bolesti otpada na liječenje bolesnika s KOPB-om (38,6 milijardi eura), te je stoga njihovo farmakološko liječenje od iznimne važnosti (3).

Farmakološko liječenje KOPB-a

Farmakološko liječenje bolesnika s KOPB-om dovodi do redukcije simptoma bolesti, frekvencije i težine egzacerbacija kao i poboljšanja tolerancije napora i zdravstvenog statusa, međutim niti jedan od trenutno dostupnih lijekova za liječenje KOPB-a nije u stanju reducirati progresivni gubitak plućne funkcije što je ujedno i glavna karakteristika ove kronične i progresivne bolesti.

Kada govorimo o liječenju bolesnika s KOPB-om valja imati na umu da se radi o kroničnoj bolesti koju kao takvu ne možemo u potpunosti izliječiti, ali možemo prevenirati te ukoliko se pojavi i adekvatno liječiti.

Farmakološko liječenje bolesnika s KOPB-om dovodi do redukcije simptoma bolesti, frekvencije i težine egzacerbacija kao i poboljšanja tolerancije napora i zdravstvenog statusa (4), međutim niti jedan od trenutno dostupnih lijekova za liječenje KOPB-a nije u stanju reducirati progresivni gubitak plućne funkcije što je ujedno i glavna karakteristika ove kronične i progresivne bolesti (5,6).

Bronohodilatatori čine osnovu liječenja KOPB-a te su brojne studije pokazale i dokazale njihovu učinkovitost. Redovita primjena dugodjelujućih bronhodilatatora bilo da se radi o monoterapiji ili dualnoj bronhodilatatornoj terapiji (kombinaciji dugodjelujućih antikolinergika i β2-agonista adrenergičkih receptora) dovodi do bolje plućne funkcije i kvalitete života uz manje izražene simptome zaduhe u simptomatskih bolesnika uz redukciju učestalosti egzacerbacija (6,7)

Inhalacijski kortikosteroidi (IKS engl. ICS) primjenjuju se u liječenju KOPB-a isključivo u fiksnoj kombinaciji s dugo djelujućim β2-agonistima i njihova je primjena prema dosadašnjim smjernicama rezervirana prvenstveno za liječenje bolesnika s težim oblicima KOPB-a, koji imaju česte egzacerbacije i lošiju plućnu funkciju. Inhalacijske kortikosteroide odlikuje njihov protuupalni učinak, a studije su pokazale da njihova primjena dovodi do poboljšanja plućne funkcije, smanjenja stope egzacerbacija te poboljšanja kvalitete života (8).

Eskalacijska i deeskalacijska terapija u KOPB-u

Liječenje bolesnika s KOPB-om regulirano je različitim smjernicama i strategijama koje predlažu eskalirajuću terapiju, sve donedavno bazirajući se prvenstveno na težini opstrukcije dišnih putova (4). 2011. godine Globalna inicijativa za kroničnu opstrukcijsku plućnu bolest (GOLD) je predložila trodimenzionalni pristup KOPB-u koji se i dalje bazira na nalazima plućnih funkcija, ali uzimajući u obzir i težinu simptoma kao i povijest prethodnih egzacerbacija (tablica 1) (4).

Ovaj odmak od ovisnosti o nalazu spirometrije i povećan fokus na povijest akutnih egzacerbacija u GOLD smjernicama imao je za cilj smanjiti broj bolesnika čija je procjena rizika bila podcijenjena. Nove, revidirane GOLD smjernice iz 2017. otišle su korak dalje te su potpuno izdvojile spirometrijske nalaze iz terapijskog algoritma čime se je dodatno istaknula važnost procjene simptoma i rizika u bolesnika s KOPB-om prilikom odabira terapije (tablica 2) (4).

Bez obzira na činjenicu da smjernice sugeriraju isključivo eskalacijsku terapiju u KOPB-u, liječnici u svojoj svakodnevnoj praksi prakticiraju i deeskalacijsku terapiju (9), mada je sve donedavno ovakav pristup liječenju bio empirijski.

Prema dosadašnjim GOLD smjernicama bolesnici su s obzirom na prisutnost simptoma, rizike te spirometrijski nalaz bili podijeljeni u 4 kategorije koje su percipirane kao fiksne, s fiksnim terapijskim mogućnostima. Međutim, pojedina istraživanja pokazala su da, iako je KOPB progresivna bolest, brojni bolesnici mijenjaju stupanj težine bolesti tijekom godina te se bolesnici mogu pomicati iz jedne u drugu kategoriju (10, 11).

Sve donedavno deeskalacijska terapija ili step down uopće se nije spominjala u postojećim smjernicama kao mogućnost terapijskog pristupa u bolesnika s KOPB-om, što međutim ne znači da se nije koristio u svakodnevnom radu s bolesnicima. Upravo činjenica da većina smjernica nije definirala jasno pojam deeskalacijske terapije vjerojatno je jedan od glavnih uzroka, zbog kojeg bolesnici s KOPB-om vrlo često nisu liječeni u skladu s postojećim smjernicama i strategijama u svakodnevnom životu (12, 13).

Dobro je poznati podatak da kombinirana terapija inhalacijskog kortikosteroida i dugodjelujućeg β₂ -agonista adrenergičkih receptora (ICS/LABA) reducira pojavnost akutnih egzacerbacija, kao i posljedičnih hospitalizacija te mortaliteta, te je sve donedavno smatrana najboljom mogućom terapijom za bolesnike s KOPB-om (5, 8). Stoga i nije začuđujući podatak iz nedavno publiciranog talijanskog istraživanja da približno polovica talijanskih liječnika vjeruje da je kombinirana terapija farmakološki pristup učinkovit za sve bolesnike s KOPB-om (14).

Koblizek i suradnici su u svojoj studiji iz stvarnog života (real life) pokazali da je trećina bolesnika s KOPB-om liječena IKS-on izvan postojećih smjernica, a slične rezultate je pokazalo i istraživanje među liječnicima primarne zdravstvene zaštite u Velikoj Britaniji koje je pokazalo da je više od 55,7% bolesnika a KOPB-om na terapiji ICS/LABA (12, 13).

Ovakav pristup liječenju povlači za sobom mogući rizik da pojedini pacijenti ne prime adekvatnu terapiju unatoč postojećim simptomima, dok s druge strane mnogi bolesnici unatoč terapiji imaju i dalje prisutne simptome. Isto tako, među bolesnicima koji se liječe, velik dio njih prima inhalacijske kortikosteroide bez obzira na stupanj težine opstrukcije dišnih putova, dijagnozu astme, odnosno preklapanja astme i KOPB-a te povijest učestalih egzacerbacija, što sa sobom nosi velik rizik od brojnih nuspojava od kojih je svakako najznačajniji rizik od razvoja pneumonija (15). Ovakav pristup liječenju može u konačnici rezultirati čestom i potencijalno neadekvatnom primjenom ICS-a u bolesnika s malim rizikom od akutnih egzacerbacija.

Jednostavno rješenje ovog problema bilo bi izbacivanje ICS-a iz terapije kod bolesnika kojima oni nisu potrebni, međutim, liječnici u svom svakodnevnom radu u pravilu nisu skloni ovakvom terapijskom pristupu što su pokazala pojedina istraživanja; u osnovi kliničari imaju više samopouzdanja u održavanju bolesnika na terapiji ICS-om nego u izbacivanju, čak i kad se radi o pretjeranom liječenju, u potpunosti izvan postojećih smjernica (16).

Samim time postavlja se i pitanje liječenja bolesnika s KOPB-om; odnosno je li izbacivanje inhalacijskih kortikosteroida sigurno kod bolesnika s KOPB-om, te je li moguća deeskalacijska ili step down terapija.

Studije i klinička ispitivanja

Izbacivanje IKS-a u bolesnika s KOPB-om nosi sa sobom potencijalno povećanje rizika od akutnih egzacerbacija, kraćeg vremena do egzacerbacija i može uzrokovati pogoršanje simptoma, čak i u bolesnika s blagim KOPB-om (17).

Međutim, INSTEAD studija pokazala je da bolesnici sa srednje teškim KOPB-om (FEV1>50%) i bez egzacerbacija u prethodnoj godini mogu sigurno biti prebačeni sa salmeterol/flutikazona na indakaterol bez signifikantnih razlika u stupnju zaduhe, zdravstvenom statusu, potrebi za dodatnim udasima ili učestalosti akutnih egzacerbacija između bolesnika liječenih ICS/LABA-om i onih koji su prebačeni na LABA-u. Pri tome, moramo biti svjesni da ne možemo isključiti mogućnost da bolesnici nisu imali akutne egzacerbacije tijekom prethodnih godina upravo baš zato što su bili liječeni inhalacijskim kortikosteroidima (18).

Rezultati OPTIMO studije, multicentrične prospektivne studije iz stvarnog života (real life) ukazuju da izbacivanje ICS-a u bolesnika s KOPB-om koji imaju niski rizik od egzacerbacija, FEV1>50% i s manje od 2 egzacerbacije godišnje može biti sigurno(19), a slične rezultate pokazale su COPE i ILLUMINATE studija (20, 21).

INSTEAD i OPTIMO studija pokazale su da je izbacivanje inhalacijskih kortikosteroida u bolesnika s KOPB-om koji imaju malo simptoma i rijetke akutne egzacerbacije sigurno, međutim to je ujedno i skupina bolesnika koja po smjernicama nije niti trebala biti liječena IKS-om te se postavlja pitanje radi li se uopće o pravoj deeskalacijskoj terapiji.

Međutim, svijest da je česta primjena ICS/LABA-e često potencijalno nepodesna, kao i dokazi da izbacivanje IKS-a ne rezultira značajnim pogoršanjem ishoda, sugerirala je potrebu daljnjeg istraživanja stupnjevitog pristupa u izbacivanju ICS-a u bolesnika koji ih ne iziskuju prema preporukama postojećih smjernica.

S obzirom da znatan postotak bolesnika s niskim rizikom neprimjereno prima ICS/LABA-u u kombinaciji s dugodjelujućim anikolinergikom (LAMA), WISDOM studija ispitivala je mogućnost postepenog izbacivanja ICS-a iz terapije u bolesnika s teškim i vrlo teškim KOPB-om prema nalazu spirometrije, s poviješću barem jedne egzacerbacije u prethodnoj godini i trojnom terapijom kroz razdoblje od 12 tjedana. WISDOM studija pokazala je da postepeno izbacivanje ICS-a neće dovesti do povećanog rizika za razvoj teških i srednje teških egzacerbacija kao niti do pogoršanja simptoma bolesti procijenjenih mMRC skalom zaduhe, međutim za razliku od bolesnika s KOPB-om koji su ostali na trojnoj terapiji, izbacivanje ICS-a rezultiralo je lošijom kvalitetom života te padom FEV1 za čak 38 ml od bazalnih vrijednosti u razdoblju praćenja (22). Post hoc analiza studije pokazala je da, iako se plućna funkcija pogoršala po izbacivanju ICS-a, promjene su bile male, nisu bile progresivne i nisu predviđale klinički značajne promjene, barem ne u postojećem razdoblju praćenja (23).

Rezultati WISDOM studije sugeriraju da bi se ključni razlog za nastavak terapije ICS-om u bolesnika koji također uzimaju LABA-u trebao bazirati na simptomatskom poboljšanju uslijed primjene ICS-a, a ne na prevenciji akutnih egzacerbacija.

Prva studija koja je testirala mogućnost step down-a ili deeskalacijske terapije kod bolesnika s težim stadijem KOPB-a, koji su prema smjernicama bili liječeni kombiniranom terapijom, bila je COSMIC studija, Woutersa i suradnika u koju je uključeno 500 bolesnika s KOPB-om. Ova studija koja je ispitivala učinak jednogodišnjeg izbacivanja ICS-a nakon 3 mjeseca kombinirane terapije dokumentirala je da izbacivanje ICS-a nema učinka na kvalitetu života, prisutnost simptoma, kao i učestalost teških i srednje teških egzacerbacija kod KOPB bolesnika s FEV1 30-70% i poviješću 2 i više egzacerbacija, iako su bolesnici s FEV1 <50% imali kraći period do prve egzacerbacije nego bolesnici s FEV1>50%. Ipak, kao i u WISDOM studiji, izbacivanje ICS-a rezultiralo je perzistentnim pogoršanjem plućne funkcije i zaduhe, ali i uz porast blagih egzacerbacija, bez značajne promjene u učestalosti teških i srednje teških egzacerbacija.

Jedina studija u kojoj su bolesnici u step down-u išli na LABA-u,  u studiju su uključeni bolesnici s 2 i više egzacerbacija s vrijednostima FEV1<50% (24).

Deeskalacijska terapija u smjernicama

U novim smjernicama predlaže se personalizirani pristup u započinjanju terapije, kao i u eskalaciji odnosno deeskalaciji terapije na temelju postojećih simptoma bolesti i individualnog rizika od egzacerbacija; ovakva preporuka bazira se samo djelomično na rezultatima postojećih randomiziranih kliničkih studija.

Istraživanja mogućnosti deeskalacijske terapije u bolesnika s KOPB-om koja smo naveli u ovom članku, između ostaloga, dovela su ove godine i do značajnih promjena u terapijskom pristupu u novim GOLD smjernicama (tablica 2).

Za razliku od dosadašnjih smjernica koje su davale preporuke samo za inicijalno farmakološko liječenje KOPB-a, nove, revidirane smjernice iz 2017. spominju i navode opcije za eskalacijsku, ali i deeskalacijsku terapiju KOPB-a pri čemu su dokazi i studije manjkavi i za jedan i za drugi pristup liječenju (4).

U novim smjernicama predlaže se personalizirani pristup u započinjanju terapije, kao i u eskalaciji odnosno deeskalaciji terapije na temelju postojećih simptoma bolesti i individualnog rizika od egzacerbacija; ovakva preporuka bazira se samo djelomično na rezultatima postojećih randomiziranih kliničkih studija.

Vrlo je mali broj relevantnih kliničkih studija o tome kakva bi deeskalacijska terapija trebala biti u bolesnika s KOPB-om, a postojeće studije otvorile su više pitanja nego što su dale odgovora (tablica 3) (16, 18, 19, 22, 24).

WISDOM studija upućuje na sigurnost stupnjevitog smanjivanja doze ICS-a, sve do potpunog izbacivanja. Međutim, postavlja se pitanje vremenskog okvira, kao i adherencije bolesnika, ali i samih troškova. Iako subanaliza WISDOM studije upućuje da pad u plućnoj funkciji po ukidanju ICS-a nema većeg kliničkog značenja, sasvim sigurno su potrebne studije u kojima bi se učinak deeskalacijske terapije pratio kroz duže vremensko razdoblje. Isto tako, postavlja se pitanje je li u deeskalacijskoj terapiji s kombinirane terapije moguće prijeći na monoterapiju bronhodilatatorom ili je sigurnija dualna bronhodilatatorna terapija. O tome za sada nema saznanja, premda je subanaliza u OPTIMO studiji pokazala bolje rezultate kod bolesnika koji su prebačeni na dualnu bronhodilatatornu terapiju (19).

Treba napomenuti da se nigdje u literaturi ne opisuju rezultati step downa s dualne bronhodilatatorne terapije.

Stoga jedino rješenje za postojeće dileme i nedoumice jesu nova istraživanja i kliničke studije.

Zaključak

Smjernice za liječenje KOPB-a sugeriraju eskalacijsku terapiju, uglavnom bazirajući se na težini opstrukcije dišnih putova. Naravno, pojedini oblici deeskalacijske terapije bili bi poželjni, iako za sada, na temelju dosadašnjih istraživanja ne znamo sa sigurnošću kada je vrijeme za promjenu terapije, odnosno za eskalacijsku ili deeskalacijsku terapiju u naših bolesnika, kao niti kakve su dugoročne posljedice ovakvog terapijskog pristupa. Nažalost, studije koje uspoređuju različite strategije eskalacijske ili deeskalacijske terapije još uvijek nedostaju, a trenutna situacija karakterizirana je velikom i često neprimjerenom primjenom inhalacijskih kortikosteroida.

Revidirane GOLD smjernice sugeriraju mogućnost eskalacijske, ali i deeskalacijske terapije, osobito u skupini bolesnika s čestim egzacerbacijama i simptomima bolesti. Međutim, u trenutnoj situaciji u kojoj postoji vrlo mali broj relevantnih kliničkih studija s ovog područja, savjetuje se oprez prilikom deeskalacijske terapije u bolesnika s KOPB-om, te je bolje izbjegavati eskalacijsku terapiju tamo gdje ona nije potrebna radije nego biti prisiljen u konačnici na deeskalacijsku terapiju čiji je ishod još uvijek nepredvidiv.

Literatura

1. World Health Organisation. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Geneva:World Health Organisation, 2008.
2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet.2012; 380:2095–2128.
3. European Respiratory Society. European Lung White Book: Huddersfield, European Respiratory Society Journals, Ltd; 2003.
4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the diagnosis, menagment, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. National Heart, Lung and Blood Institute/World Health Organization. www.goldcopd.com Date last updated:2017.
5. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000;320(7245):1297-303.
6. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, et al., for the UPLIFT Study Investigators. A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease.N Engl J Med 2008; 359:1543-1554.DOI: 10.1056/NEJMoa0805800
7. Kew KM, Mavergames C, Walters JA. Long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 15;(10):CD010177. doi: 10.1002/14651858.CD010177.pub2.
8. Yang IA1, Clarke MS, Sim EH, Fong KM. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;(7):CD002991. doi: 10.1002/14651858.CD002991.pub3.
9. Wurst KE, Punekar YS, Shukla A. Treatment evolution after COPD diagnosis in the UK primary care setting.PloS Ones.2014;9:e105296.
10. Price D, West D, Brusselle G et al. Management of COPD in the UK primary cera setting:an analysis of real-life prescribing patterns.Int J chron Obstruct Pulmon Dis.2014;9:889-904.
11. Metting EI, Riemersma RA, Sanderman R, et al. Favorable results from a Dutch Asthma/COPD service for primary care.NMJ Prim Care Respir Med.2015;25:14101.
12. Koblizek V, Pecen L, Zatloukal J et al. Real life GOLD 2011 implementation: The management of COPD lacks correct classification and adequate treatment.Plos One 2014:9(11)
13. Drivenes E, Ostrem A and Melbye H. Predictors of ICS/LABA prescribing in COPD patients: a study from general practice.BMC Family Practice 2014, 15:42.
14. Corrado A1, Rossi A. How far is real life from COPD therapy guidelines? An Italian observational study. Respir Med. 2012 Jul;106(7):989-97. doi: 10.1016/j.rmed.2012.03.008.
15. Larsson K, Janson C, Lisspers K, Jørgensen L, Stratelis G, et al. Combination of budesonide/formoterol more effective than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: the PATHOS study. J Intern Med. 2013 Jun;273(6):584-94. doi: 10.1111/joim.12067.
16. Sin DD, Man SFP: Steroids in COPD: still up in the air? Eur Respir J 2010,35:949–951.
17. Stallberg B, Janson C, Sundh J, et al. New GOLD recommendations over seven years follow up-changes in symptoms and risk categories.Prim Care Respir J 2013;22:A1-A18
18. Rossi A, van der Molen T, del Olmo R, et al.INSTEAD:a randomised switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD.Eur Respir J.2014;44:1548-56.
19. Rossi A, Guerriero M, Corrado A. Withdrawal of inhaled corticosteroids can be safe in COPD patients at low risk of exacerbation: a real-life study on the appropriateness of treatment in moderate COPD patients (OPTIMO).Respi res.2014;15:77.
20. van der Valk P, Monninkhof E, van der Palen J, Zielhuis G, van Herwaarden C.Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. Am J Respir Crit Care.Med.2002;15;166(10):1358-63.
21. Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, Alagappan VK, D'Andrea P, Chen H, Banerji D. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomized, double-blind, parallel group study.Lancet Respir Med. 2013 Mar;1(1):51-60.
22. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD.N Engl J Med.2014;371:1340-1.
23. Magnussen H., Tetzlaff K. BatemanE., Watz H. Kirsten, A. Et al..Lung function changes over time following withdrawal of inhaled corticosteroids in patients with severe COPD.Eur Respir J. 2016 Feb; 47(2): 651–654. Published online 2015 Nov 19. doi: 10.1183/13993003.01644-2015
24. Wouters EFM, Postma DS, Fokkens B, et al. Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration: a randomized controlled trial.Thorax.2005;60:480-7.