Uvod

U bolesnika s KBB mogu biti promijenjeni svi aspekti farmakokinetike lijeka (apsorpcija, raspodjela, metabolizam i eliminacija), što povećava rizik od nastanka nuspojava, prvenstveno hipoglikemija. Radi održavanja učinkovitosti liječenja, a izbjegavanja nuspojava potrebno je ili smanjiti dnevne doze lijekova ili produžiti interval njihovog uzimanja, a upotrebu nekih treba izbjegavati.

Kronična bubrežna bolest (KBB) predstavlja jedan od vodećih javnozdravstvenih problema u svijetu. Danas je najčešći uzrok oštećenja bubrega u razvijenom svijetu, pa i u Hrvatskoj, šećerna bolest i to uglavnom tipa 2. Striktna kontrola glikemije odlaže bubrežno zatajenje zbog šećerne bolesti. Nadalje, dobra kontrola glikemije može spriječiti ili usporiti napredovanje drugih kroničnih mikrovaskularnih i makrovaskulrnih komplikacija u bolesnika sa šećernom bolesti. Regulacija glikemije u bolesnika s KBB poseban je terapijski izazov jer bubrezi višestrukim mehanizmima utječu na glikemiju. Bubrezi sudjeluju u homeostazi glukoze procesima glukoneogeneze, filtracije, reapsorpcije i metabolizma glukoze. S druge strane, kod KBB dolazi do nastanka ili pogoršanja postojeće inzulinske rezistencije zbog povećane razine kontraregulatornih hormona, promijenjenog metabolizma lipida, disbalansa elektrolita, acidoze i nakupljanja uremijskih toksina (npr. pseudouridina). Svi ovi elementi utječu na nepredvidljivost uspješne regulacije glikemije u dijabetičara s KBB, a vrlo često se zanemaruje prilagodba doze antidijabetika stupnju zatajenja bubrežne funkcije. U bolesnika s KBB mogu biti promijenjeni svi aspekti farmakokinetike lijeka (apsorpcija, raspodjela, metabolizam i eliminacija), što povećava rizik od nastanka nuspojava, prvenstveno hipoglikemija. Radi održavanja učinkovitosti liječenja, a izbjegavanja nuspojava potrebno je ili smanjiti dnevne doze lijekova ili produžiti interval njihovog uzimanja, a upotrebu nekih treba izbjegavati. U daljnjem tekstu sažeto je prikazana farmakokinetika većine danas korištenih antidijabetika, utjecaj smanjenja bubrežne funkcije na njihov učinak i preporuke za njihovu primjenu prilagođeno stadiju kronične bubrežne bolesti.

Inzulinski senziteri

U konačnici glitazoni čuvaju funkciju beta stanica, povećavaju diferencijaciju preadipocita u male inzulin osjetljive adipocite, preuzimanje masnih kiselina i lipogenezu te smanjuju glukoneogenezu i razinu slobodnih masnih kiselina u plazmi.

Bigvanidi ne utječu na lučenje inzulina, već smanjuju prekomjernu produkciju glukoze u jetri potencirajući učinke inzulina aktivacijom AMPK (engl. adenosine monophosphate protein kinase).

Metformin je najpropisivaniji bigvanid koji se preporučuje kao lijek prvog izbora u liječenju bolesnika s DMT2 prema svim smjernicama stručnih dijabetoloških društava. To je jeftin i učinkovit lijek dobrog sigurnosnog profila, ne povećava rizik za nastanak hipoglikemija, ne dovodi do povećanja tjelesne težine i ima blagi učinak na sniženje lipida. Osim toga, povezan je sa smanjenjem incidencije makrovaskularnih komplikacija. Metformin je hidrofilni lijek koji se minimalno veže na proteine plazme, ne metabolizira se i eliminira se gotovo u potpunosti bubrezima (glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom). Pri razvoju oštećenja bubrežne funkcije klirens metformina se smanjuje paralelno sa smanjenjem GFR što dovodi do opasne akumulacije lijeka.

U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <60 ml/min) preporuča se smanjenje dnevne doze lijeka. Međutim, nedavne studije su pokazale značajno smanjenje smrtnosti bolesnika sa šećernom bolešću i KBB (stadij 3) uz terapiju metforminom. Stoga su preporuke za uzimanje metformina ovisne o stupnju oštećenja bubrežne funkcije. Pri GFR od 45–60 ml/min dnevna doza metformina ne smije prijeći 1500 mg, odnosno 850 mg na dan pri GFR od 30–45 ml/min. Smjernice FDA (engl. Food and Drug Administration) su nešto drukčije; ne preporučuje se primjena metformina u slučaju povišenih serumskih vrijednosti kreatinina >132 µmol/L za muškarce, odnosno 124 µmol/L za žene. Potreban je oprez u liječenju bolesnika s nižim vrijednostima GFR u stanjima akutne nestabilnosti bubrežne funkcije (npr. tijekom proljeva, povraćanja ili neke druge hemodinamske nestabilnosti) kada je poželjno privremeno prekinuti liječenje metforminom. Moguća, potencijalno fatalna komplikacija liječenja metforminom je laktična acidoza koja se javlja iznimno rijetko (procjena pojavnosti je <4,3 na 100 000 bolesničkih godina). Poznato je kako su tkivna hipoksija i dehidracija dva najvažnija rizična čimbenika za razvoj laktične acidoze. Teža dehidracija može uzrokovati akutno zatajenje bubrežne funkcije, hipoperfuziju i oštećenje jetre te nakupljanje metformina i laktata. Međutim, smrtnost kod bolesnika s laktičnom acidozom nije u korelaciji s razinom metformina, nego je odraz osnovnog uzroka acidoze kao što je hipoksija ili drugi pridruženi hemodinamski poremećaj.

Glitazoni smanjuju rezistenciju ciljnih tkiva, posebice masnog tkiva na inzulin i smanjuju produkciju glukoze iz jetre. To je novija skupina lijekova koji su aktivatori nuklearnog transkripcijskog faktora PPAR gama (engl. peroxysome proliferator-activated receptor gamma) koji ima važnu ulogu u ekspresiji ključnih regulatornih gena u metabolizmu masti i ugljikohidrata. U konačnici glitazoni čuvaju funkciju beta stanica, povećavaju diferencijaciju preadipocita u male inzulin osjetljive adipocite, preuzimanje masnih kiselina i lipogenezu te smanjuju glukoneogenezu i razinu slobodnih masnih kiselina u plazmi. 

Pioglitazon je trenutno jedini glitazon na tržištu nakon povlačenja troglitazona i rosiglitazona koji su povučeni zbog oštećenja jetre i povećanog broja kardiovaskularnih događaja. Pioglitazon se metabolizira u jetri putem citokroma CYP3A4 i CYP2C8/9 u metabolite od kojih su M-II, M-III i M-IV aktivni i imaju hipoglikemizantni učinak koji pokazuje 40–60 % učinka pioglitazona. Nepromijenjeni lijek i njegovi metaboliti uglavnom se izlučuju putem žuči i stolicom, dok se oko 15–30 % lijeka izluči mokraćom. Primjenjuje se jednom dnevno u dozi od 15–45 mg, s maksimalnim učinkom nakon 2 sata, t ½ je 3–7 sati, ali aktivnih metabolita i do 24 sata. Pioglitazon je lijek velike molekularne težine, a više od 98 % lijeka vezano je za proteine plazme. Metabolizira se putem jetre te je farmakokinetika pioglitazona neovisna o oštećenju funkcije bubrega. Unatoč ovim prednostima i činjenici da pioglitazon ne izaziva hipoglikemiju, potreban je poseban oprez u bolesnika s KBB zbog rizika zadržavanja vode i soli te povišenog rizika za razvoj srčane dekompenzacije. Iako nema preporuka za prilagodbu doze ovisno o stadiju KBB, neka stručna društva savjetuju oprez kod smanjenja GFR <60 ml/min.

Stimulatori lučenja inzulina

Bubrežno oštećenje povećava rizik nastanka hipoglikemije akumulacijom lijeka ili njegovih aktivnih metabolita. Stoga treba biti pažljiv kod primjene glibenklamida već i u ranim stadijima KBB.

Preparati sulfonilureje (SU) se duže od 50 godina koriste u liječenju šećerne bolesti. Primarni način djelovanja je stimulacija produkcije i lučenja inzulina iz beta stanica gušterače. Preparati prve generacije (klorpropamid i tolbutamid) napušteni su zbog prolongiranih hipoglikemija. Danas su u upotrebi preparati druge generacije (glibenklamid, glimepirid, glikvidon i gliklazid) koji imaju kraće vrijeme polueliminacije (t ½), 5–15 sati, ali s dužinom djelovanja i do 24 sata zbog čega je najčešća nuspojava hipoglikemija. Bubrežno oštećenje povećava rizik nastanka hipoglikemije akumulacijom lijeka ili njegovih aktivnih metabolita. Stoga treba biti pažljiv kod primjene glibenklamida već i u ranim stadijima KBB (GFR 60–90 ml/min), dok je primjena pri vrijednostima GFR <60 ml/min kontraindicirana. Početak djelovanja glimepirida nastupa nakon sat vremena, ali trajanje učinka je i do 24 sata. U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije postoji opasnost od prolongiranih hipoglikemija u trajanju i više od 24 sata zbog nakupljanja i produženog učinka aktivnog metabolita. Stoga, kao i za glibenklamid kontraindicirana je njegova primjena u bolesnika s GFR <60 ml/min. U bolesnika s blažim oštećenjem bubrežne funkcije potrebna je prilagodba doze. Većina studija je pokazala da je gliklazid sulfonilureja s manjim rizikom teških hipoglikemija u odnosu na glibenklamid ili glimepirid. Nadalje, studije su pokazale da i u uznapredovaloj bubrežnoj bolesti (GFR >40 ml/min) nema povećanog rizika hipoglikemija. Kada GFR padne ispod 40 ml/min gliklazid se može uvesti u malim dozama uz praćenje bolesnika i titraciju doze lijeka svakih 1–4 tjedna. Glikvidon se izlučujem putem žuči, dok svega 5 % i to inaktivnih metabolita se izluči mokraćom, tako da nema značajnijeg nakupljanja kod bubrežnog oštećenja i lijek je izbora za bolesnike s KBB, bez potrebe za redukcijom doze.

Meglitinidi (repaglinid) se osim na receptore za sulfonilureju vežu i na posebna receptorska mjesta, čime je stimulacija lučenja inzulina brža i kraća te tako oponašaju fiziološko lučenje inzulina. Stoga je njihovo mjesto u liječenju prandijalne glikemije, a zbog kraćeg trajanja djelovanja manja je mogućnost hipoglikemija između obroka ili tijekom noći. Metaboliziraju se u jetri te su prikladni za primjenu u bolesnika s KBB. 

Inhibitori α-glukozidaze

Inhibitori α-glukozidaze (akarboza) reverzibilno inhibiraju intestinalni enzim koji u tankom crijevu cijepa složene ugljikohidrate u monosaharide i time onemogućuju njihovu apsorpciju. Svega ~ 34 % ukupne doze lijeka se apsorbira i gotovo u cijelosti izluči mokraćom. Kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije dolazi do nakupljanja akarboze i njezinih metabolita te se ne preporučuje upotreba kod GFR <60 ml/min.

Inkretini

Inkretini su hormoni probavnog trakta koji djeluju sinergistički s inzulinom u reguliranju glikemije. Istodobno sa stimulacijom lučenja inzulina inhibiraju lučenje glukagona i time glukoneogenezu u jetri. Dvije su terapijske mogućnosti bazirane na inkretinima: inkretinski mimetici (agonisti i analozi), te inkretinski pojačivači - tvari koje sprječavaju razgradnju endogenih inkretina inibirajući enzim dipeptidil-peptidazu 4 (DPP-4). Učinak ovih lijekova ovisi isključivo o količini glukoze u plazmi pa je u stanju normoglikemije učinak na razine inzulina i glukagona praktički neznatan što je važno u zaštiti od hipoglikemija.

Inhibitori DPP-4 (alogliptin, saksagliptin, sitagliptin i vildagliptin) se eliminiraju primarno preko bubrega pa smanjenjem bubrežne funkcije dolazi do nakupljanja lijeka zbog čega se preporučuje kod GFR <50 ml/min smanjenje doze lijeka kao što je navedeno u Tablici 1. Za razliku od ostalih inhibitora DPP-4, linagliptin se oko 85 % eliminira stolicom enterohepatičnim putem, dok se bubrezima odstranjuje tek 5,4 %. Kako je bubrežna eliminacija lijeka minimalna, kod bubrežnog oštećenja ne treba prilagođavati dozu linagliptina.

Inkretinski mimetici su peptidi slične strukture GLP-1. Eksenatid (53 % sekvenci je identično GLP-1) i liksisenatid nazivamo agonistima, dok je liraglutid analog humanog GLP-1 s 97 % homologije. Kod smanjenja GFR <60 ml/min smanjuje se i klirens eksenatida te se preporučuje smanjenje doze na 5–10 µg dnevno uz veliki oprez zbog učestalih gastrointestinalnih nuspojava. Ne preporučuje se njegova primjena kod razine GFR <30 ml/min. Blaže bubrežno oštećenje ne utječe na farmakokinetiku liksisenatida i nije potrebna prilagodba doze kod razine GFR 50–80 ml/min. Kod nižih vrijednosti GFR dolazi do povećane akumulacije lijeka (24–46 %) te se za sada zbog nedovoljno iskustava ne preporučuje njegova primjena u bolesnika s KBB u kojih je razina GFR <50 ml/min. Liraglutid se metabolizira u čitavom tijelu, bez specifičnog organa eliminacije i svega 5 % inaktivnih metabolita se eliminira mokraćom. Kod bubrežnog oštećenja razina liraglutida u plazmi je nepromijenjena, te je njegova primjena kod razine GFR >60 ml/min sigurna i dobro se podnosi. Zbog nedovoljno iskustava za sada se ne preporučuje primjena liraglutida u bolesnika s KBB u kojih je razina GFR <60 ml/min. 

Tablica 1. Pojednostavljene upute za prilagodbu doza antidijabetika registriranih u RH ovisno o stadiju KBB

skupina	lijek	KBB-1 >90*	KBB-2 60-89		KBB-3 30-59		KBB-4 15-29	KBB-5ND < 15	KBB-5D
bigvanidi	metformin	Bez prilagodbe doze			1,5g-850mg/dan**		Oprez, 500mg/dan***	Izbjegavati
sulfonilureje	glibenklamid	Bez prilagodbe doze	Oprez		Izbjegavati
	glimepirid		Smanjiti dozu		Izbjegavati
	gliklazid	Bez prilagodbe doze			Početi s nižom dozom i titrirati svakih 1-4 tjedna
	glikvidon	Bez prilagodbe doze
meglitinidi	repaglinid	Bez prilagodbe doze					Započeti s 0,5 mg uz pažljivu titraciju
Inhibitori α-glukozidaze	akarboza	Bez prilagodbe doze			Oprez		Izbjegavati
Glitazoni	pioglitazon	Bez prilagodbe doze                                                                         Oprez zbog retencije tekućine
Inhibitori DPP-4	linagliptin	Bez prilagodbe doze
	saxagliptin	Bez prilagodbe doze			Smanjiti dozu na 2,5 mg/dan			Nedovoljno iskustva
	sitagliptin	Bez prilagodbe doze			Smanjiti dozu na 50 mg/dan		Smanjiti dozu Na 25 mg/dan	Nedovoljno iskustva
	vildagliptin	Bez prilagodbe doze			Smanjiti dozu na 50 mg/dan			Nedovoljno iskustva
	alogliptin	Bez prilagodbe doze			Smanjiti dozu na 12,5 mg/dan			Nedovoljno iskustva
Agonisti  GLP-1	eksenatid	Bez prilagodbe doze		Smanjiti dozu na 5µg/1-2x/dan uz oprez			Izbjegavati
	liksisenatid			Oprez kod GFR Od 50-80 ml/min		Nedovoljno iskustva
	liraglutid	Bez prilagodbe doze				Nedovoljno iskustva
Inhibitori SGLT-2	dapagliflozin	Nedovoljno iskustva
	canagliflozin	Smanjena učinkovitost, pažljivo praćenje						Izbjegavati
	empagliflozin	Nedovoljno iskustva

* GFR ml/min/1,73 m2

** 1,5 g /dan kod GFR > 45 ml/min, a 850 mg/dan kod GFR 30-45 ml/min

*** u stanjima nestabilnosti GFR privremeno prekinuti liječenje metforminom 

Inhibitori natrij-glukoznih kotransportera-2 (SGLT2)

Lijekovi usmjereni na inhibiciju SGLT2 sprečavaju renalnu reapsorpciju glukoze i smanjuju glukozu u krvi povećanjem ekskrecije glukoze mokraćom. Posljedična glukozurija dovodi do smanjenja glukoze u plazmi, smanjenja glukotoksičnosti i tjelesne težine. Iako se inhibitori SGLT2 (dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin) samo manjim dijelom eliminiraju bubrezima, istraživanja pokazuju smanjenje njihovog učinka kod GFR <50 ml/min, te češće nuspojave uzrokovane smanjenjem intravaskularnog volumena. Za ovu grupu lijekova i preporuke za primjenu u KBB potrebna su daljnja praćenja.

Literatura

1. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) Clinical practice guideline for diabetes and CKD: 2012 update. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

2. Arnouts P, Bolignano D, Nistor I i sur. Glucose-lowering drugs in patients with chronic kidney disease: anarrative review on pharmacokinetic properties. Nephrol Dial Transplant 2013;0:1–18.

3. American Diabetes Association. Executive Summary. Standards of Medical Care in Diabetes -2011. Diabetes care. 2011;34(Suppl1):S4–S10.

4. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI). Clinicalpractice guidelines and clinical practice recommendations for diabetesand chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49(2):S62–S73.

5. Scheen AJ. Pharmacokinetic considerations for the treatment ofdiabetes in patients with chronic kidney disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013;9:529–50.

6. Abe M, Okada K, Soma M. Antidiabetic Agents in Patients with Chronic Kidney Disease and End-Stage RenalDisease on Dialysis: Metabolism and Clinical Practice. Current Drug Metabolism 2011;12:57–69.

7. Yale JF. Oral antihyperglycemic agents and renal disease: new agents, new concepts. J Am Soc Nephrol 2005;16:7–10.

8. Zanchia A, Lehmannb R, Philippec J. Antidiabetic drugs and kidney disease. Recommendations of the Swiss Society for Endocrinology and Diabetology. Swiss Med Wkly 2012;142:w13629.

9. Novak A, Radić J. Antidiabetic drugs in patient with chroni kidney disease. Acta Med Croatica 2014;68(2):111–21.