Metformin

Po svim današnjim preporukama ovo je prvi lijek za kontrolu glikemije u tipu 2 šećerne bolesti. Primarno djelovanje je smanjenje otpuštanja glukoze iz jetre.

Metformin je jedini preparat iz skupine bigvanida (drugi – fenformin i buformin su u većini zemalja povučeni zbog opasnosti od laktične acidoze). Po svim današnjim preporukama ovo je prvi lijek za kontrolu glikemije u tipu 2 šećerne bolesti. Primarno djelovanje je smanjenje otpuštanja glukoze iz jetre. Monoterapija metforminom ne izaziva hipoglikemiju. Učinkovitost u glukoregulaciji je slična kao uz preparate sulfonilureje, bez sklonosti porasta tjelesne težine i bez izazivanja hipoglikemija. Ne smije ga se davati uz zatajivanje jetre, bubrega i u hipoksičnim stanjima, a potreban je oprez u starijoj životnoj dobi (posebno > 80 godina starosti) zbog smanjene bubrežne funkcije. Do 20 % bolesnika može imati gastrointestinalne tegobe: češću stolicu ili proljev, nelagodnost u trbuhu. Učestalost tegoba je manja uz postupno povećanje doze lijeka i primjenu poslije jela. Podnošljivost formulacije s odloženim otpuštanjem koja se daje jednom dnevno može biti bolja (1). Maksimalna dnevna doza je 3000 mg, a najčešće se propisuje doza od 2000 mg jer je opaženo da povećanjem doze ima više nuspojava, bez bitno veće učinkovitosti. Opservacijska ispitivanja u Britaniji i Danskoj pokazala su manji mortalitet uz terapiju metforminom nego sulfonilurejom (2,3).

Zbog pojave laktične acidoze uz drugi preparat skupine bigvanida – fenformin, koji je davno zbog toga i povučen, dugo se smatralo da bi i metformin mogao uzrokovati laktičnu acidozu. Međutim, razmjerno jednaki broj laktičnih acidoza se bilježi u pacijenata koji primaju metformin kao u usporedivih s drugom terapijom (4,5). Većina smjernica preporuča da ga se ne daje (zbog mogućnosti akumulacije) uz klirens kreatinina 60 ml/min i manji, a da uz klirens 60 – 90 mL/min treba smanjiti dozu. Ima, međutim, i stavova da se u reduciranoj dozi može davati sve do klirensa 30 mL/min (6). Zbog (male) mogućnosti akutnog zatajivanja bubrega uz kontrastne pretrage preporučuje ga se privremeno prekinuti prije takvih pretraga. Treba naglasiti da albuminurija sama nije kontraindikacija za metformin. Zbog straha od povećanog rizika od laktične acidoze u zatajivanju srca, u uputi o lijeku je zatajivanje srca u anamnezi navedeno kao kontraindikacija. To, međutim, nema potporu u ispitivanjima koja pokazuju da je upotreba metformina jednako sigurna ili sigurnija u usporedbi s drugim oralnim hipoglikemicima u bolesnika sa srčanim zatajenjem što je bio povod promjeni uputa o lijeku u Kanadi (7 – 9).

U svakom slučaju, rizici za laktičnu acidozu u šećernoj bolesti (kao i inače) su zatajenje bubrega i tkivna hipoksija, pa se preporučuje metformin izostaviti u akutnim stanjima s hipoksijom i dehidracijom i vratiti ga po oporavku. 

Ligandi receptora sulfonilureje

Hipoglikemije uz terapiju sulfonilurejom događaju se najviše zbog nekritičnog i nedovoljno nadziranog liječenja starijih osoba, posebno onih sa zatajivanjem bubrega.

Preparati sulfonilureje su najstariji oralni lijekovi za regulaciju glikemije. Djeluju vežući se na jedan protein stanične membrane beta stanica Langerhansovih otoka – receptor sulfonilureje (SUR) koji u kompleksu s transmembranskim proteinom Kir6.1 čini ATP- osjetljivi kalijev kanal. Vezanje sulfonilureja na taj receptor pokreće slijed događaja do degranulacije inzulinskih vezikula.

U nas su u upotrebi sulfonilureje novijih generacija: glibenklamid, glikvidon, gliklazid i glimepirid. Suptilne razlike među njima postoje, ali dugoročna međusobna randomizirana ispitivanja dosad nisu provedena.

Najučestalije nuspojave su hipoglikemija i porast tjelesne težine. Sustavni prikaz randomiziranih kliničkih ispitivanja iz 2007. pokazao je oko 50 % veću učestalost hipoglikemija uz glibenklamid u usporedbi s drugim sulfonilurejama. No, nije bilo razlike u kardiovaskularnim događajima ili mortalitetu (10). Hipoglikemije uz terapiju sulfonilurejom događaju se najviše zbog nekritičnog i nedovoljno nadziranog liječenja starijih osoba, posebno onih sa zatajivanjem bubrega (11).

Receptori sulfonilureje su u mnogim tkivima, posebno miokardu, pa bi specifičnost različitih preparata mogla utjecati na sigurnost primjene. Međutim, za te razlike ne postoje jasni klinički dokazi. Analiza podataka iz francuskog registra akutnog koronarnog incidenta pokazala je manji ukupni mortalitet u pacijenata koji su primali sulfonilureje nego neko drugo liječenje hiperglikemije prije prijema (12). U istom ispitivanju uočena je za oko 15 % manja smrtnost u bolnici i jednako toliko manja učestalost aritmija i kardijalnih komplikacija infarkta uz glimepirid i gliklazid u usporedbi s glibenklamidom. U danskom ispitivanju kardiovaskularni mortalitet je bio manji uz repaglinid i gliklazid nego glimepirid, glibenklamid i tolbutamid (kod nas nije registriran) (4). Veliko ukrajinsko ispitivanje kohorte pokazalo je veći mortalitet uz glibenklamid u odnosu na gliklazid i glimepirid, s tim da je značajno manji udio kardiovaskularne smrtnosti bio jedino uz gliklazid (13). Američko retrospektivno ispitivanje mortaliteta uz glibenklamid, gliburid (kod nas nije registriran) i glimepirid nije pokazalo značajne razlike među navedenim lijekovima (14).

Zbog naznaka lošijeg sigurnosnog profila glibenklamida postoji inicijativa nekih stručnih dijabetoloških društava (američkog i njemačkog) za ograničenje njegove upotrebe. S druge strane, veliko dugoročno ispitivanje gliklazida pokazuje njegovu sigurnost pri duljoj upotrebi u kardiovaskularno rizičnih bolesnika (15).

Specifično područje upotrebe sulfonilureje je neonatalna šećerna bolest uzrokovana aktivirajućom mutacijom KIR6.2. podjedinice ATP-osjetljivog kalijevog kanala. Tim rijetkim bolesnicima se glikemija regulira sulfonilurejom (16). Još uvijek se ne zna da li je taj učinak trajan jer je prošlo manje od deset godina od početka primjene ove terapije, no, u životinjskom modelu postignuto je u dijela jedinki potpuno izlječenje (17).

Glinidi, derivati aminokiselina, se također vežuna receptor sulfonilureje. U ovu skupinu spadaju nateglinid (kod nas nije registriran) i repaglinid. Djeluju brže i kraće od sulfonilureja. Repaglinid je derivat benzojeve kiseline. Uzima se prije obroka, a ako se želi izostaviti obrok, treba izostaviti i dozu. Očekivalo se manje hipoglikemija i bolja regulacija postprandijalne glikemije u odnosu na derivate sulfonilureje, no kliničkim ispitivanjima to nije jednoznačno potvrđeno. 

Inhibitori crijevnih glukozidaza

Kod primjene akarboze česta je nadutost i flatulencija zbog vrenja u crijevima uz previše ugljikohidrata iz hrane.

Ovo su pseudo oligosahridi koji se kompetitivno vežu na glukozidaze pa usporavaju absorpciju ugljikohidrata. Glavno djelovanje je smanjenje glikemije poslije obroka. Akarboza, kod nas jedini takav preparat, se minimalno resorbira i nema sustavnih popratnih pojava. Česta je nadutost i flatulencija zbog vrenja u crijevima uz previše ugljikohidrata iz hrane. Primjenjuje se postupno, od namanje doze (25 mg) uz svaki obrok. U teškoj renalnoj insuficijenciji (klirens kreatinina manji od 25 mL/min) je kontraindicirana. Postoje naznake boljih kardiovaskularnih ishoda, ali to tek treba potvrditi u randomiziranim ispitivanjima (18).

Tiazolidindioni

Novija ispitivanja sugeriraju da strah od karcinoma mjehura koji se veže uz primjenu pioglitazona nije opravdan.

Ovi agonisti nuklearnog PPAR-gama receptora (peroksisomski proliferatorom aktivirani receptor gama) su dočekani s velikim očekivanjima jer su bili prvi lijekovi s djelovanjem na inzulinsku rezistenciju. Ne izazivaju hipoglikemije. Za puni učinak glukoregulacije treba više vremena (do 6 mj.). Kontraindikacija je kardijalna dekompenzacija zbog sklonosti nakupljanju tekućine, a iz istog razloga je potreban je oprez u kombinaciji s inzulinom jer inzulin također djeluje na povećano zadržavanje tekućine.

Kako djeluju na mnoge kardiovaskularne rizične čimbenike očekivao se i povoljan vaskularni učinak. Veliko randomizirano ispitivanje sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja pioglitazonom (ProActive – prva publikacija 2005.) nije pokazalo učinak u primarnom cilju: složenom ishodu u kojeg su bile uključeni i revaskularizacijski zahvati na perifernoj cirkulaciji (19). Međutim, pokazala je značajni učinak u sekundarnom složenom cilju (ukupni mortalitet, infarkt miokarda i cerebrovaskularni incident) što je potvrdilo i nekoliko kasnijih ispitivanja (20). U ranije spomenutom britanskom ispitivanju smrtnost uz pioglitazon je bila manja nego uz metformin (2).

Zbog opaženog češćeg pojavljivanja infarkta srca uz roziglitazon, on je u Europi suspendiran, a u SAD-u ograničen 2010. godine. Zbog naznake češćih karcinoma mokraćnog mjehura, pioglitazon je suspendiran u Njemačkoj i Francuskoj, a u ostalim europskim zemljama (i kod nas) i SAD-u je izdana nova kontraindikacija: karcinom mokraćnog mjehura (aktivni ili u anamnezi) i hematurija nepoznatog uzroka. Međutim, novija ispitivanja sugeriraju da strah od karcinoma mjehura nije opravdan (21). Od drugih nuspojava bilježi se nešto veća učestalost fraktura. Monitoriranje funkcije bubrega nije potrebno jer se pioglitazon metabolizira i luči jetrom pa nema bojazni od nakupljanja. 

Inkretinski učinak u glukoregulaciji

Gliptini su prikladni kao dodatak metforminu ukoliko samim metforminom nije postignut dovoljan učinak ili kao prvi lijek kada je metformin kontraindiciran.

Peptid sličan glukagonu (GLP-1) je inkretin - hormon probavnog trakta koji moderira lučenje inzulina i glukagona ovisno o glikemiji. Time pomaže glukoregulaciji bez rizika hipoglikemije. Intenzivno proučavanje inkretinskog učinka u metabolizmu otvara nove vidike i potencijalne mogućnosti u liječenju ne samo šećerne bolesti nego debljine, kardiovaskularnog rizik,a a moguće i neurodegenerativnih bolesti. GLP1 je kratkog djelovanja – brzo ga razlaže enzim dipeptidil-peptidaza 4 (DPP-4), pa nije prikladan za kliničku primjenu. Zbog toga se razvijaju mimetici otporni na DPP-4 i zato duljeg djelovanja.

Inkretinski mimetici

Kod nas je u upotrebi eksenatid u dvije formulacije: za upotrebu dva puta dnevno i jednom tjedno, te liraglutid i liksisenatid koji se primjenjuju jednom dnevno. Osim u regulaciji glikemije ovi lijekovi pomažu u regulaciji tjelesne težine, pa su posebno pogodni za liječenje oboljelih od šećerne bolesti tipa 2 s višim stupnjem pretilosti (na teret HZZO-u mogu se po preporuci specijaliste endokrinologa propisati osobama sa šećernom bolešću koje nisu dobro regulirane unatoč primjeni dvaju lijekova za glukoregulaciju, a imaju indeks tjelesne mase veći od 35). Najčešća neželjena pojava je mučnina ili povraćanje, uglavnom prolazno. Učinkovitost GLP-1 mimetika u glukoregulaciji je usporediva s drugim ne-inzulinskim lijekovima (22). U nekim pretkliničkim ispitivanjima ima naznaka većeg rizika pankreatitisa o čemu postoje pojedinačna klinička izvješća, ali kontrolirana retrospektivna ispitivanja to nisu potvrdila (23). U svakom slučaju, pomno se prati razina pojavnosti karcinoma uz GLP-1 mimetike i nema naznaka veće pojavnosti u ljudi.

Blokatori DPP-4

Blokadom DPP-4 dobije se dulji učinak endogenog GLP-1. Razvijeni su peroralni pripravci antagonista enzima DPP-4 – gliptini. Kod nas su dostupni sitagliptin, saksagliptin, vildagliptin i alogliptin. Za razliku od mimetika GLP-1, ovi lijekovi su neutralni obzirom na tjelesnu težinu (ne dobiva se, ali nema ni gubitka kao uz GLP-1 mimetike). Prikladni su kao dodatak metforminu ukoliko samim metforminom nije postignut dovoljan učinak ili kao prvi lijek kada je metformin kontraindiciran. U teoriji, gliptini bi se mogli razlikovati međusobno po sigurnosti: očekivana je prednost visokospecifične blokade DPP-4 jer su mogući neželjeni učinci povezani s blokadom drugih izoenzima. U tijeku su velika ispitivanja kardiovaskularne sigurnosti DPP-4 inhibitora. Do sada završena, za saksagliptin, alogliptin i sitagliptin, potvrdila su kardiovaskularnu sigurnost svih triju ispitivanih, međutim, uz naznaku veće pojavnosti zatajivanja srca uz saksagliptin (značajno) i alogliptin (trend), što nije opaženo za sitagliptin (24). 

Inhibitori kotransportera glukoze i natrija

Glukozurija pomaže u regulaciji tjelesne težine, a natriurija u regulaciji krvnog tlaka.

Blokadom SGLT2 (engl. sodium glucose tranporter 2) u bubrežnim tubulima prijeći se reapsorpcija glukoze i time, forsiranom glukozurijom, snižava glikemija(25). Dodatno, glukozurija pomaže u regulaciji tjelesne težine, a natriurija u regulaciji krvnog tlaka. Minimalan je rizik dehidracije i pada tlaka, te ketoacidoze. Kod nas su u upotrebi dapagliflozin i kanagliflozin. Kao i za druge novije antidijabetike, u tijeku su ispitivanja dugoročne kardiovaskularne sigurnosti.

Slijed farmakoterapije u glukoregulaciji u tipu 2 šećerne bolesti

Osnova glukoregulacije je u svakom slučaju temeljno liječenje: zdrava prehrana i tjelovježba za što je potrebno kontinuirano savjetovanje i poduka osoba sa šećernom bolešću. Većina stručnih društava preporučuje odmah uključiti metformin, dakako, ako nema kontraindikacija

Različita stručna društva daju preporuke o načinu postizanja glukoregulacije (26). Osnova glukoregulacije je u svakom slučaju temeljno liječenje: zdrava prehrana i tjelovježba za što je potrebno kontinuirano savjetovanje i poduka osoba sa šećernom bolešću. Većina stručnih društava (tako i Hrvatsko društvo za dijabetes i bolesti metabolizma HLZ-a) preporučuje odmah uključiti metformin, dakako, ako nema kontraindikacija (27). Sva društva se slažu da treba imati proaktivni pristup, tj. monitorirati učinak terapije i ukoliko nije dovoljan, terapiju intenzivirati dodavanjem lijekova, a cijelo vrijeme inzistirati na motivaciji pacijenta za provođenje temeljnog liječenja čiji je učinak usporediv s učinkom lijekova. Ako postoje kontraindikacije za metformin može se primijeniti lijek iz neke druge skupine kao početni. Učinkovitost u glukoregulaciji svih skupina lijekova je usporediva. Kako su mehanizmi djelovanja lijekova različiti mogu se međusobno kombinirati. U većine bolesnika nije moguće postići zadovoljavajuću glukoregulaciju jednim lijekom, pa na tržištu postoje brojni kombinirani pripravci: najčešće su kombinacije s metforminom koji je u pravilu prvi lijek. Primjena kombiniranih pripravaka može poboljšati redovitost uzimanja lijekova (28).

Idealni cilj glukoregulacije je HbA1c < 6,5 %. Ukoliko uz sam metformin (ili drugu terapiju u slučaju kontraindikacija) nakon 3 – 6 mjeseci nije postignut cilj, dodaje se lijek iz druge skupine. Nakon slijedećih 3 – 6 mjeseci se procjenjuje učinak i ako nije postignut cilj, dodaje se dodatni lijek ili inzulin. Ciljna glukoregulacija se određuje individualno, prema karakteristikama pacijenta. Nekim pacijentima (starijim, onima s dugim trajanjem bolesti, s izraženim komplikacijama ili značajnim komorbiditetima) će se odrediti i manje striktan cilj (HbA1c < 7 %, < 7,5 % ili čak više). Velike studije su, naime, pokazale da uz već razvijene kardiovaskularne komplikacije nema koristi od inzistiranja na idealnoj glukoregulaciji (29). Pri odabiru lijeka – prvog i dodatnih – treba voditi računa o karakteristikama pacijenta (30). Kako je objašnjeno, postoje razlike u sklonosti hipoglikemiji i dobivanju tjelesne težine. Nema (bar za sada) dokaza da neka skupina (ili neki lijek) ima dugoročno prednosti što se tiče razvoja komplikacija. Većinu lijekova je moguće kombinirati s inzulinom, naročito ako se terapija počinje bazalnim inzulinom (tzv. BOT, engl. basal insulin-supported oraltherapy) što je preporuka za većinu osoba sa šećernom bolešću tipa 2, posebno pretilih. Treba voditi računa i o troškovima: razlike su ogromne kada uspoređujemo „nove“ i „stare“ lijekove.

Konačno, najvažnije: treba pratiti učinak i ne zanemariti proaktivni pristup: dodavati lijek druge skupine, mijenjati terapiju, ali uvijek uz inzistiranje na temeljnom liječenju uz ponovna savjetovanja edukatora i nutricionista.

Literatura

1. Donnelly LA, Morris AD, Pearson ER. Adherence in patients transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation: A population-based study. Diabetes Obes Metab. 2009;11:338–42.
2. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortalityamong patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009;339:b4731 doi:10.1136/bmj.b4731
3. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J. 2011;32:1900–8.
4. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE.: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev :2010 Apr 14;(4):CD002967.
5. Bodmer M, Meier C, Krähenbühl S, Jick SS, Meier CR. Metformin, sulfonylureas, or other antidiabetes drugs and the risk of lactic acidosis or hypoglycemia: a nested case-control analysis. Diabetes Care. 2008;31:2086–91.
6. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care. 2011;34:1431–7.
7. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Varney J, Johnson JA. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ. 2007;335:497 doi:10.1136/bmj.39314.620174.80
8. MacDonald MR, Eurich DT, Majumdar SR, Lewsey JD, Bhagra S, Jhund PS, Petrie MC, McMurray JJ, Petrie JR, McAlister FA. Treatment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heart failure: a nested case-control study from the U.K. General Practice Research Database. Diabetes Care. 2010;1213–8.
9. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA, Tsuyuki RT, Johnson JA. Changes in labelling for metformin use in patients with type 2 diabetes and heart failure: documented safety outweighs theoretical risks. Open Med. 2011;5:e33–4
10. Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC, Goldsmith CH, Clase CM. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care. 2007;30:389–94.
11. Holstein A, Hammer C, Hahn M, Kulamadayil NS, Kovacs P. Severe sulfonylurea-induced hypoglycemia: a problem of uncritical prescription and deficiencies of diabetes care in geriatric patients. Expert Opin Drug Saf. 2010;9:675–81.
12. Zeller M, Danchin N, Simon D et al. for the French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction investigators. Impact of Type of Preadmission Sulfonylureas on Mortality and Cardiovascular Outcomes in Diabetic Patients with Acute Myocardial Infarction. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4993–5002.
13. Khalangot M, Tronko M, Kravchenko V, Kovtun V. Glibenclamide-related excess in total and cardiovascular mortality risks: data from large Ukrainian observational cohort study. Diabetes Res Clin Pract 2009;86:247–53.
14. Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, et al. The risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide, or glimepiride monotherapy: a retrospective analysis. Diabetes Care 2010;33:1224–9.
15. ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of Blood-Pressure Lowering and Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2014;371:1392–1406.
16. Ille J, Putarek NR, Radica A, Hattersley A, Ellard S, Dumić M. Niske doze sulfonilureje kao uspješna zamjena za inzulin u liječenju neonatalnog dijabetesa uzrokovanog aktivirajućom mutacijom kir6.2. Lijec Vjesn. 2010;132:90–-3
17. Remedi MS, Agapova SE, Vyas AK, Hruz PW, Nichols CG.Acute sulfonylurea therapy at disease onset can cause permanent remission of KATP-induced diabetes. Diabetes. 2011;60:2515–22.
18. Arungarinathan G, McKay GA, Fisher M. Drugs for diabetes: part 4 acarbose. Br J Cardiol 2011;18:78−81.
19. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al. PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:1279–89.
20. Hanefeld M, Pfützner A, Forst T, Kleine I, Fuchs W. Double-blind, randomized, multicentre, and active comparator controlled investigation of the effect of pioglitazone, metformin, and the combination of both on cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes receiving stable basal insulin therapy: the PIOCOMB study. Cardiovasc Diabetol. 2011;10:65–74.
21. Levin D, Bell S, Sund R, Hartikainen SA, Tuomilehto J, Pukkala E, Keskimäki I, Badrick E, Renehan AG, Buchan IE, Bowker SL, Minhas-Sandhu JK, Zafari Z, Marra C, Johnson JA, Stricker BH, Uitterlinden AG, Hofman A, Ruiter R, de Keyser CE, MacDonald TM , Wild SH , McKeigue PM, Colhoun HM; Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group; Diabetes and Cancer Research Consortium. Pioglitazone and bladder cancer risk: a multipopulation pooled, cumulative exposure analysis. Diabetologia. 2015;58:493–504.
22. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A. Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD006423.
23. Drucker DJ, Sherman SI, Bergenstal RM, Buse JB. The safety of incretin-based therapies--review of the scientific evidence. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2027–31.
24. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1501352.
25. Rosenwasser RF, Sultan S, Sutton D, Choksi R, Epstein BJ. SGLT-2 inhibitors and their potential in the treatment of diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013;6:453–67.
26. Dardano A, Penno G, Del Prato S, Miccoli R. Optimal therapy of type 2 diabetes: a controversial challenge. Aging (Albany NY). 2014;6:187–206.
27. Kokić S, Prašek M, Pavlić-Renar I, Rahelić D, Pavić E, Jandrić-Balen M, Duvnjak L i sur. Hrvatske smjernice za liječenje šećerne bolesti tipa 2. Medix. 2011;17Suppl2: 8–34.
28. Pan F, Chernew ME, Fendrick AM. Impact of fixed-dose combination drugs on adherence to prescription medications. J Gen Intern Med. 2008;23:611–4.
29. Skyler JS, Bergenstal R, BonowRO et al..Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care. 2009;32:187–92.
30. Vrca-Botica M, Pavlić-Renar I. Šećerna bolest u odraslih. 2012; Školska knjiga, Zagreb.