Uvod

Pioglitazon, osim primarnog učinka na smanjenje glikemije, ima povoljan učinak na inflamaciju, distribuciju masti, metabolizam lipida i proteina te endotel krvnih žila.

Prevalencija šećerne bolesti tipa 2 (ŠBT2) raste u gotovo svim dijelovima svijeta, dijelom zbog ekonomskog razvoja i kulturoloških promjena u stilu života, a dijelom zbog starenja populacije. Liječenje komplikacija ove bolesti predstavlja veliki socioekonomski problem za sve zdravstvene sustave. Od mnogih komplikacija ŠBT2 kardiovaskularna bolest (koronarna i cerebrovaskularna) su među najvažnijima.

Kardiovaskularna bolest je vodeći uzrok morbiditeta i mortaliteta bolesnika sa ŠBT2 (1). Rizik za moždani udar, koronarnu bolest i smrt od kardiovaskularnog događaja kod pacijenata sa ŠBT2 je više nego dvostruko veći u usporedbi s osobama iste dobi koje nemaju šećernu bolest (1), a više od 70% ovih pacijenata umre od kardiovaskularne bolesti (2). Smatra se da kardiovaskularna bolest smanjuje očekivani životni vijek 60-godišnjeg pacijenta za prosječno 12 godina, u usporedbi s općom populacijom. Šećerna bolest je povezana sa značajno povećanim rizikom od moždanog udara te je na razini populacije u > 8% pacijenata šećerna bolest odgovorna za prvi ishemijski moždani udar (3). Uz navedeno, oporavak nakon moždanog udara je teži i dugotrajniji kod dijabetičara, što rezultira većim mortalitetom i invaliditetom.

Pacijenti koji su imali ishemijski moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA) imaju povećan rizik za recidiv moždanog udara unatoč učinkovitoj terapiji. Kako je kod recidiva smrtnost veća nego kod prvog moždanog udara, neophodno je upotrijebiti svu dostupnu neuroprotektivnu terapiju u sekundarnoj prevenciji. Poznata je povezanost šećerne bolesti tip 2 i recidiva ishemijskog moždanog udara (4), međutim samo intenzivna kontrola glikemije se nije pokazala dovoljna da ga spriječi (5). Dok je više randomiziranih kliničkih istraživanja (UKPDS, DCCT/EDIC, ACCORD, VADT i ADVANCE) jasno pokazalo značajnu korist od rane i intenzivne kontrole glikemije u prevenciji i smanjenju mikrovaskularnih komplikacija, ova korist nije dokazana u prevenciji moždanog udara.

Dodatni problem predstavlja činjenica da nije jasno razjašnjena povezanost između hipoglikemija i rizika od moždanog udara. Moguće je da oralni antidijabetici koji dovode do hipoglikemije povećavaju rizik od moždanog udara, no za sada nije sasvim jasno.

Idealan lijek za ŠBT2 bi bio, slično statinima koji ne djeluju samo na smanjenje kolesterola, nego imaju i značajan vaskuloprotektivni učinak, onaj koji ima pleiotropni učinak na smanjenje vaskularnih događaja. Upravo pioglitazon, osim primarnog učinka na smanjenje glikemije, ima povoljan učinak na inflamaciju, distribuciju masti, metabolizam lipida i proteina te endotel krvnih žila.

Neuroprotektivni učinak pioglitazona i smanjenje rizika od moždanog udara

Pioglitazon u usporedbi s placebom smanjuje rizik progresije intolerancije glukoze u šećernu bolest te u usporedbi s glimepiridom usporava progresiju zadebljanja intime medije karotidnih arterija i koronarnu bolest kod dijabetičara.

Iako nije sasvim poznato kako pioglitazon specifično smanjuje pojavu vaskularnih događaja, zna se da aktivacijom nuklearnog transkripcijskog čimbenika (engl. peroxysome proliferator-activated receptor gamma – PPARγ) regulira transkripciju raznih gena važnih za metabolizam glukoze i lipida te poboljšava inzulinsku osjetljivost u mišićima i masnom tkivu. Ovo je važno jer se pokazalo da inzulinska rezistencija i hiperinzulinemija imaju ulogu u ubrzanoj arterosklerozi kod dijabetičara. Pioglitazon smanjuje „high sensitivity“ C-reaktivni protein i razinu proinflamatornih citokina, povećava adiponektin, reducira adhezijske molekule i ekspresiju kemokina na endotelnim stanicama te smanjuje proliferaciju glatkih mišićnih stanica u krvnim žilama čime dodatno djeluje antiaterogeno. Uz navedeno, smanjuje razinu triglicerida i slobodnih masnih kiselina, povećava HDL-kolesterol, pretvara male molekule LDL-a u velike koje su manje aterogene te ima neutralan učinak na LDL-kolesterol. Bazična istraživanja su pokazala nekoliko neuroprotektivnih mehanizama pioglitazona – antiinflamatorni i antioksidativni učinak kojim dovodi do smanjenja arteroskleroze, ali i smanjenje neuroinflamacije i poboljšanje preživljenja neurona i glijalnih stanica (6).

Pioglitazon u usporedbi s placebom smanjuje rizik progresije intolerancije glukoze u šećernu bolest te u usporedbi s glimepiridom usporava progresiju zadebljanja intime medije karotidnih arterija i koronarnu bolest kod dijabetičara (7). Međutim, zanimljivo je da se povoljan učinak pioglitazona ne može pripisati učinku cijele skupine tiazolidindiona, budući da je za drugi lijek iz ove skupine, roziglitazon, u nekim istraživanjima pokazana povećana učestalost kardiovaskularnih događaja.

Nekolicina kliničkih istraživanja je ispitivala učinkovitost pioglitazona u sekundarnoj prevenciji moždanog udara (8), a za istaknuti su dvije značajne prospektivne, randomizirane studije: PROactive i IRIS. U prvoj od navedenih, u kojoj je sudjelovalo 5 238 rizičnih pacijenata sa ŠBT2 i makrovaskularnom bolesti, je dokazana statistički značajna manja stopa recidiva moždanog udara (9). Pacijenti liječeni pioglitazonom su imali i bolji metabolički profil u usporedbi s placebo skupinom: nižu glikemiju i trigliceride, bolji profil HDL-kolesterola te bolje kontroliranu hipertenziju. Uz navedeno, pacijenti na pioglitazonu su rjeđe trebali inzulin. Zaključak je istraživača, na temelju njihovih rezultata, da će se kod 1000 pacijenata liječenih pioglitazonom kroz 3 godine izbjeći 21 prvi infarkt miokarda, moždani udar ili smrt ili, drugim riječima, da je potrebno liječiti 48 pacijenata kroz 3 godine da se izbjegne veliki kardiovaskularni događaj.

U studiji novijeg datuma nazvanoj IRIS, koja je pak ispitivala 3 876 pacijenata s inzulinskom rezistencijom koji su recentno preboljeli moždani udar ili TIA-u, je dokazana statistički značajna manja učestalost recidiva moždanog udara i infarkta miokarda u skupini liječenoj pioglitazonom(10).

U prvoj studiji važno je napomenuti učestalost srčanog popuštanja koja je zahtijevala hospitalizaciju od 6% u skupini liječenoj pioglitazonom, u usporedbi s 4% u placebo skupini, dok je mortalitet od srčanog popuštanja u obje skupine bio jednak. U drugoj studiji kao nuspojave češće u skupini liječenoj pioglitazonom u usporedbi s placebom su navedeni porast tjelesne težine > 4,5 kg, edemi i nešto veća učestalost prijeloma.

Postavlja se pitanje bi li pacijenti s akutnim ishemijskim moždanim udarom mogli imati koristi od primjene pioglitazona u akutnoj fazi bolesti? Za sada nema jasnog odgovora na ovo pitanje. Objavljeno je nekoliko studija koje su pokazale određenu dobrobit od primjene pioglitazona u akutnom moždanom udaru, no potrebno je provesti randomizirana klinička istraživanja. Naravno, pri odluci o liječenju akutnog stanja potrebno je uzeti u obzir specifičnosti svakog pojedinog pacijenta i potencijalne kontraindikacije za primjenu terapije.

Oralni antidijabetici – od kardiovaskularno neutralnih do protektivnih

Važno je naravno pri odabiru lijeka, osim kardiovaskularne sigurnosti, uzeti u obzir učinkovitost u smanjenju glikemije, rizik od hipoglikemije te podnošljivost i način primjene lijeka.

U prosincu 2008. godine Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) je izdala smjernice farmaceutskoj industriji o nužnoj evaluaciji kardiovaskularnog rizika, tj. provođenju tzv. CVOT studija (“CV outcome trials”) za sve nove lijekove za ŠBT2 prije i nakon odobrenja. Ove smjernice su se fokusirale na ocjenu kardiovaskularne sigurnosti zbog značajnog morbiditeta i mortaliteta koje nose kardiovaskularne komplikacije kod ovih bolesnika, ali i zbog sve veće zabrinutosti oko tada prepoznatog povećanog kardiovaskularnog rizika uz terapiju roziglitazonom. Također, Europska agencija za lijekove (EMA) je izdala slične smjernice 2012. godine. U proteklom razdoblju u ovakve randomizirane studije je uključen veliki broj pacijenata sa ŠBT2 s ciljem ispitivanja kardiovaskularne sigurnosti lijekova, što nam je donijelo nova saznanja koja su temeljna na dokazima, a korisna u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Početkom ove godine je objavljena velika metaanaliza ovih randomiziranih studija u respektabilnom znanstvenom časopisu (11). Pokazala je zanimljive rezultate: ako izdvojimo sekundarnu prevenciju moždanog udara, kao korisni su se pokazali samo pioglitazon i GLP-1 (engl. glucagon-like peptide-1) receptor agonisti, dok su se u prevenciji infarkta miokarda kao korisni pokazali opet pioglitazon, ali i SGLT2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2) inhibitori, GLP-1 receptor agonisti i neki preparati sulfonilureje. Ista analiza je pokazala korist SGLT2 inhibitora i GLP-1 receptor agonista u prevenciji velikog kardiovaskularnog događaja i smrti od kardiovaskularne bolesti, kao i korist ove dvije skupine lijekova u srčanom zatajenju. DPP-4 (engl. dipeptidyl peptidase-4) inhibitori su imali neutralan učinak na kardiovaskularne događaje.

Važno je naravno pri odabiru lijeka, osim kardiovaskularne sigurnosti, uzeti u obzir učinkovitost u smanjenju glikemije, rizik od hipoglikemije te podnošljivost i način primjene lijeka. U svakodnevnoj kliničkoj praksi potrebno je i razmotriti primjenu kombinacija lijekova s komplementarnim učincima.

Pioglitazon i kardiovaskularna zaštita gledana šire od moždanog udara

Pioglitazon smanjuje rizik za veliki kardiovaskularni događaj (infarkt miokarda ili moždani udar) za 20% kod ovih pacijenata. To se pokazalo osobito značajno u sekundarnoj prevenciji, tj. za pacijente s poznatom kardiovaskularnom bolesti.

Do sada najveća metaanaliza o učinku pioglitazona na primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa ŠBT2 i pacijenata s visokim rizikom za ŠBT2 je objavljena u najznačajnijem endokrinološkom časopisu u svibnju ove godine (12). Analizirala je ukupno 26 studija i uključila 19 645 pacijenata. Pokazala je da pioglitazon smanjuje rizik za veliki kardiovaskularni događaj (infarkt miokarda ili moždani udar) za 20% kod ovih pacijenata. To se pokazalo osobito značajno u sekundarnoj prevenciji, tj. za pacijente s poznatom kardiovaskularnom bolesti. Međutim, kod njih je potrebno voditi računa o određenom riziku za srčano popuštanje koje je zabilježeno, iako nije uzrokovalo oštećenje ili pogoršanje srčane funkcije kao takve.

Kada odlučujemo o terapiji, korist lijeka u prevenciji ireverzibilnih potencijalno fatalnih kardiovaskularnih događaja često nadvladava potencijalne rizike, no važno je reći da je pioglitazon potrebno oprezno koristi kod pacijenata sa simptomatskim srčanim zatajenjem budući da akumulacija tekućine može pridonijeti kliničkom pogoršanju.

Zaključak

Budući da samo intenzivna glukoregulacija neće smanjiti rizik od moždanog udara važno je koristiti neuroprotektivnu terapiju kod pacijenata sa ŠBT2, osobito u sekundarnoj prevenciji. Kod dijabetičara s povećanim kardiovaskularnim rizikom pioglitazon poboljšava kardiovaskularni ishod te smanjuje potrebu za inzulinom, a istovremeno ne uzrokuje hipoglikemije. Stoga pioglitazon predstavlja učinkovitu terapijsku opciju za pacijente sa ŠBT2, osobito ako su preboljeli moždani udar ili TIA-u, naravno uzevši u obzir individualne karakteristike pacijenta i potencijalne kontraindikacije.

Službene skraćenice studija spomenutih u članku

UKPDS – UK Prospective Diabetes Study

DCCT/EDIC – Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications

ACCORD – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

VADT – Veterans Affairs Diabetes Trial

ADVANCE – Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation

PROactive – PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events

IRIS – Insulin Resistance Intervention After Stroke 

Literatura

1. Laakso M. Cardiovascular disease in type 2 diabetes from population to man to mechanisms. Diabetes Care 2010;33(2):442–9.
2. Azimova K, San Juan Z, Mukherjee D. Cardiovascular safety profile of currently available diabetic drugs. Ochsner J 2014;14:616–32.
3. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR i sur. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010;375:2215–22.
4. Callahan A, Amarenco P, Goldstein LB i sur. Risk of stroke and cardiovascular events after ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome: secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Arch Neurol 2011;68:1245–1251.
5. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S i sur. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373:1765–1772.
6. Lim S, Oh TJ, Dawson J, Sattar N. Diabetes drugs and stroke risk: Intensive versus conventional glucose‐lowering strategies, and implications of recent cardiovascular outcome trials. Diabetes Obes Metab 2020;22(1):6-15. 
7. Lee M, Saver JL, Liao HW i sur. Pioglitazone for Secondary Stroke Prevention: A Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke 2017;48(2):388-393.
8. Liu J, Wang LN. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists for preventing recurrent stroke and other vascular events in patients with stroke or transient ischaemic attack. Cochrane Database Syst Rev 2015;29;(10):CD010693. 
9. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ i sur. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 20058;366(9493):1279-89.
10. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL i sur. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016;374:1321-1331.
11. Zhu J, Yu X, Zheng Y i sur. Association of glucose-lowering medications with cardiovascular outcomes: an umbrella review and evidence map. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8(3):192-205.
12. Zhou Y, Huang Y, Ji X i sur. Pioglitazone for the primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in patients with or at high risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2020;105(5).