Uvod

Kardiovaskularna bolest i DMT2 su među vodećim globalnim uzrocima smrtnosti: od 1990. do 2016. kardiovaskularna smrtnost se povećala za 25%.

Šećerna bolest tipa 2 (diabetes mellitus, DMT2) je najčešća kronična metabolička bolest na svijetu, a prema zadnjim podacima IDF-a iz 2013 g. (1) ukupna prevalencija bolesti iznosi 8,3%, odnosno 385 milijuna ljudi je oboljelo od šećerne bolesti tipa 2 dok jedan od 2 bolesnika nije svjestan da boluje od iste (46,3%). Kardiovaskularna bolest (KVB) i DMT2 su među vodećim globalnim uzrocima smrtnosti: od 1990. do 2016. kardiovaskularna smrtnost se povećala za 25%. Brojna klinička ispitivanja su do sada pokazala da bolja regulacija glikemije može smanjiti pojavu kao i napredovanje već nastalih mikrovaskularnih komplikacija (2-4), međutim tek produženim praćenjem u nekih od prethodno navedenih ispitivanja uspio se dokazati i koristan učinak na redukciju kardiovaskularnih komplikacija (5, 6). Obzirom na progresivnu prirodu bolesti s vremenom je potrebno više različitih klasa lijekova da bi se održala normoglikemija. Kako je DMT2 povezan s porastom incidencije kardiovaskularnih komplikacija bilo bi korisno da hipoglikemici ne pogoršavaju poznate kardiovaskularne rizične čimbenike, ne ubrzavaju proces ateroskleroze te optimalno smanjuju kardiovaskularni rizik. 

Metformin

U UKPDS studiji, metformin je značajno smanjio incidenciju srčanog udara za 39%, koronarne za 50% te ukupne smrtnosti za 36% u novodijagnosticiranih DMT2 bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom.

Metformin je najčešće propisivani lijek te se koristi kao lijek prvog izbora za liječenje DMT2, na tržištu je preko 50 godina i ima dobro poznati sigurnosni profil. U UKPDS studiji, metformin je značajno smanjio incidenciju srčanog udara za 39%, koronarne za 50% te ukupne smrtnosti za 36% u novodijagnosticiranih DMT2 bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom (2). Tijekom 10 godina praćenja trend smanjenja incidencije srčanog udara te ukupne smrtnosti se nastavio, no broj bolesnika je bio relativno mali (n=342) (6). U zaključku mnogih retrospektivnih studija metformin je imao pozitivan učinak na smanjenje kardiovaskularnih incidenata, no u većini njih aktivni komparator je bila sulfonilureja, te nije jasno je li metformin smanjio ili je sulfonilureja povećala kardiovaskularne ishode (7-12). Jedna od rijetkih prospektivnih studija koje je uspoređivala grupe liječene metforminom i glipizidom tijekom 5 godina s anamnezom kardiovaskularne bolesti (KVB) pokazala je redukciju velikih kardiovaskularnih događaja u grupi liječenoj metforminom (13). Također postoje naznake da metformin u bolesnika s KVB s ili bez srčanog zatajenja poboljšava preživljenje neovisno o kontroli glikemije (14, 15). 

Sulfonilureja i meglitinidi

Ukoliko se već koriste preparati sulfonilureje, treba izbjegavati glibenklamid jer ometa preishemijsko kondicioniranje, uzrokuje više hipoglikemija te povećava KV rizik u usporedbi s drugim preparatima iste skupine.

Iako se preparati sulfonilureje koriste preko 60 godina, još uvijek ostaje nejasno jesu li povezani s povećanim kardiovaskularnim rizikom, premda u konačnici pogoršavaju KV čimbenike rizika povećavajući tjelesnu težinu te incidenciju hipoglikemija. U studijama ACCORD, ADVANCE i UKPDS (2, 16, 17) nije pokazan porast KV mortaliteta i morbiditeta, dok su mnoge retrospektivne analize kao i metaanalize pokazale porast rizika od KVB kao i srčanog zatajenja u DMT2 bolesnika liječenih sulfonilurejom (18-22). Ova kontroverza bi djelomično mogla biti riješena CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs. Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes) studijom (23). Ukoliko se već koriste preparati sulfonilureje, treba izbjegavati glibenklamid jer ometa preishemijsko kondicioniranje, uzrokuje više hipoglikemija te povećava KV rizik u usporedbi s drugim preparatima iste skupine (22).

Meglitinidi, za razliku od sulfonilureje imaju kratkotrajno djelovanje te snižavaju postprandijalnu hiperglikemiju zbog čega imaju manji učinak na tjelesnu težinu kao i incidenciju hipoglikemija. 

Tiazolidindioni

Metaanalize svih objavljenih pioglitazon studija (osim PROactive) pokazale su redukciju KV događaja za 25%. U PERISCOPE i CHICAGO studijama grupa liječena pioglitazonom u usporedbi s glimepiridom pokazala je redukciju debljine karotida intima medije koje je bila u korelaciji s porastom HDL kolesterola.

Od ove klase lijekova danas je dostupan jedino pioglitazon, a radi se o jedinim inzulin senzitizirajućim preparatima dostupnim na tržištu koji imaju utjecaj na mnoge KV rizične čimbenike (povećavaju HDL kolesterol, snižavaju trigliceride i slobodne masne kiseline, snižavaju krvni tlak, poboljšavaju endotelnu disfunkciju, smanjuju inzulinsku rezistenciju i visceralnu mast, povećavaju adiponektin, a snižavaju PAI-1, CRP i TNF - alfa, imaju povoljan učinak na nealkoholnu masnu bolest jetre). Obzirom da povećavaju reapsorpciju natrija i vode u bubrežnim tubulima, mogu dovesti do pogoršanja srčanog zatjenja kao i dobitka na tjelesnoj težini. Međutim, pioglitazon poboljšava dijastoličku disfunkciju te ima neutralan učinak na funkciju lijevog ventrikla (24). U PROactive studiji koja je uključila 5238 bolesnika s prethodnim KV događajem ili multiplim KV rizičnim čimbenicima povećana incidencija srčanog zatajenja je zabilježena, no bez porasta smrtnosti. Isto tako, pioglitazon doveo je do poboljšanja nekoliko rizičnih čimbenika (HDL, krvni tlak, HbA1c) te smanjio KV smrtnost, srčani udar i inzult za 16% (sekundarni ishod), no za primarni ishod nije dosegnuta razina statističke značajnosti jer je isti uključivao i amputaciju i revaskularizaciju ekstremiteta koje su bile brojne u grupi s pioglitazonom (25-28).

Metaanalize svih objavljenih pioglitazon studija (osim PROactive) pokazale su redukciju KV događaja za 25% (29). U PERISCOPE i CHICAGO studijama grupa liječena pioglitazonom u usporedbi s glimepiridom pokazala je redukciju debljine karotida intima medije koje je bila u korelaciji s porastom HDL kolesterola (30, 31). Navedene studije upućuju da bi pioglitazon mogao usporiti progresiju ateroskleroze te dovesti do smanjenja KV događaja. 

Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP4i)

Ova skupina lijekova nema učinke na rizične čimbenike, izuzev što smanjuju postprandijalnu lipemiju, a ima naznaka da sitagliptin snižava proupalne citokine i poboljšava endotelnu disfunkciju. Skupne analize i metaanalize retrospektivnih studija pokazale su redukciju KV događaja za sve lijekove iz ove skupine (32, 33). Međutim, nedavno su objavljeni rezultati nekoliko prospektivnih randomiziranih kliničkih ispitivanja za procjenu KV ishoda. SAVOR-TIMI studija uključila je 16.492 bolesnika s povećanim rizikom od KV događaja koji su randomizirani u 2 skupine, jednu liječenu saksagliptinom, drugu placebom praćenih 2,1 godinu. Među skupinama nije bilo razlike u primarnom (MACE) i sekundarnom ishodu (MACE + hospitalizacija radi nestabilne angine/revaskularuzacije/srčanog zatajenja), no bila je povećana incidencija hospitalizacije radi srčanog zatajenja za 3,5%, ali bez porasta mortaliteta (34). Jasnog objašnjenja nema, no činjenica je da DPP4i razgrađuje BNP (engl. brain natriuretic peptide) koji je značajno povišen kod srčanog zatajenja.

U EXAMINE studiju bilo je uključeno 5280 bolesnika s akutnim infarktom miokarda ili hospitalizacijom radi nestabilne angine 15-90 dana prije randomizacije, a praćeni su 18 mjeseci. Nije bilo razlike u primarnom niti sekundarnom ishodu između placeba i alogliptina, međutim pokazana je numerička tendencija ka povećanoj incidenciji srčanog zatajenja koja nije bila statistički značajna u grupe liječene alogliptinom (35).

TECOS studija uključila je 14.671 bolesnika koji su praćeni 3 godine, te nije pokazana razlika u primarnom niti sekundarnom ishodu između grupe liječene sitagliptinom u odnosu na placebo, s tim da je i incidencija srčanog zatajenja bila jednaka (36). Očekuju se još rezultati CAROLINA studije (studija KV sigurnosti za linagliptin) (22). 

Agonisti receptora glukagonu sličnog peptida (GLP-1RA)

GLP-1 receptori nalaze se u kardiomiocitima, bubrezima, vaskularnom endotelu i arterijskim glatkim mišićnim stanicama, a njihovi agonisti imaju brojne povoljne učinke na KV rizične čimbenike (gubitak tjelesne težine, smanjenje visceralnog masnog tkiva, blago snižavanje krvnog tlaka, poboljšanje endotelne disfunkcije, snižavaju slobodne masne kiseline i upalne citokine) dok je dokazano da u animalnim modelima djeluju kardioprotektivno (poboljšavaju utilizaciju glukoze, kontraktilnost lijevog ventrikla te udarni volumen, smanjuju veličinu infarkta) (37, 38). Infuzija GLP-1 kod ljudi ima pozitivan učinak na ejekcijsku frakciju lijevog ventrikla, a u bolesnika s infarktom miokrada poboljšva kontraktilnost infarciranog područja i ejekcijsku frakciju (39, 40). Zato donekle iznenađuje da su objavljeni rezultati prve studije kardiovaskularnih ishoda za liksisenatid pokazale neškodljivost istog, odnosno nije bilo razlike u KV događajima između liksisenatida i placeba (41). U tijeku su studije KV sigurnosti i za druge GLP-1 agoniste. 

Inhibitori natrij-glukoza kotransportera 2 (SGLT 2i)

SGLT-2 inhibitori sprječavaju reapsorpciju glukoze i natrija u proksimalnom tubulu na taj način smanjujući razinu glukoze u plazmi što ne samo da poboljšava inzulinsku rezistenciju, već i uzrokuje blagi pad krvnoga tlaka radi deplecije volumena. Obzirom na gubitak glukoze urinom zapažen je i gubitak na tjelesnoj težini od 2,5-3 kg. Uzrokuju i blagi porast LDL i HDL kolesterola, bez promjene u njihovom omjeru te blagi pad triglicerida, no bez jasnog kliničkog značaja. Ove godine objavljeni su rezultati kliničkog ispitivanja KV ishoda i mortaliteta u bolesnika s DMT2 liječenih empagliflozinom u usporedbi s placebom (EMPA REG OUTCOME) (42). Isti su pokazali značajno nižu stopu KV smrtnosti (redukcija rizika od 38%) i smrtnosti bilo kojeg uzroka (redukcija rizika od 32%) u bolesnika te hospitalizacija radi srčanog zatajenja (redukcija rizika od 35%) u bolesnika liječenih empagliflozinom u usporedbi s placebom, no nije bilo razlike u broju događaja infarkta miokarda ili inzulta. Postavlja se pitanje da li je ovo efekt klase, a odgovor ćemo dobiti po završetku studija za dapagliflozin (DECLARE) i kanagliflozin (KANVAS).

Inhibitori alfa-glukozidaze

Do danas ne postoje dugoročne studije o KV sigurnosti za ovu skupinu lijekova. U STOP-NIDDM, 1429 bolesnika s oštećenom tolerancijom glukoze randomizirani su na grupe liječene akarbozom i placebom, te je u bolesnika koji su primali akarbozu zabilježena 49% redukcija makrovaskularnih događaja, no broj događaja je bio vrlo mali (43). Konačan zaključak dobit ćemo objavom rezultata ACE studije koja uključuje bolesnike s dokazanom koronarnom bolešću i oštećenom tolerancijom glukoze, a očekuju se za 3 godine. 

Zaključak

Kako je prevalencija KV komplikacija i mortaliteta značajna u bolesnika s DMT2, liječenje bi trebalo biti usmjereno ka smanjenju ovih rizika, a ne samo na postizanje ciljnih vrijednosti HBA1c. Isto tako, od izuzetne je važnosti da hipoglikemici ne dovode do pogoršanja KV bolesti odnosno da su neškodljivi ukoliko već nije moguće dokazati protektivan učinak na istu. Dokazan povoljan učinak na KV bolest jedini za sada imaju pioglitazon (redukcija rizika za KV smrtnost, inzult i srčani udar) te empagliflozin (redukcija rizika ukupne i KV smrtnosti, te srčanog zatajenja). Puno se očekivalo od studija KV sigurnosti za DPP4i i GLP-1 RA obzirom da su pretklinička ispitivanja upućivala na kardioprotektivan učinak inkretinskih mimetika, međutim uspjela se dokazati KV neškodljivost (uz iznimku SAVOR TIMI gdje je zabilježena povećana stopa hospitalizacija radi srčanog zatajenja), ali bez povoljnog učinka na incidenciju KV događaja. No, većina gore navedenih studija bila je dizajnirana za procjenu KV sigurnosti, praćenje je bilo kratkog trajanja, nedovoljno da bi se mogao procijeniti bilo kakav pozitivan učinak na KV oboljenja dok su bolesnici primali kompletnu konkomitantnu terapiju koja ima utjecaj na sve KV čimbenike rizika. Isto tako zabrinjavaju rezultati nedavno objavljene metaanalize randomiziranih kliničkih ispitivanja provedene na 95.000 bolesnika čiji cilj je bio procijeniti učinak pojedinih skupina hipoglikemika (intenzivna kontrola glikemije, TZD, DPP4i, glargine) na srčano zatajenje, a rezultati upućuju da su sve skupine lijekova povezane s povećanim rizikom od srčanog zatajenja izuzev inzulina glargina koji je bio neutralan (44). Dakle bilo bi od velike važnosti imati rezultate ekstenzija randomiziranih kliničkih ispitivanja koja bi nam u konačnici mogla dati odgovor na pitanje kakav je doista učinak hipoglikemika na ishemične i hemodinamske KV događaje. Zbog navedenog liječenje DMT2 treba biti prilagođeno svakome ponaosob na temelju dobi, trajanju dijabetesa, riziku za razvitak KVB, te prisustvu mikro i makrovaskularnih komplikacija.

Literatura

1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. Sixth edition, 2013.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet.1998;352(9131):837-53.
3. DCCT Research Group. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Update. Diabetes Care. 1990;13(4):427-33.
4. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348(5):383-93.
5. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(6):580-91.
6. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.
7. Evans JM, Ogston SA, Emslie-Smith A, Morris AD. Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin. Diabetologia 2006;49:930–6.
8. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH, Toth EL. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:2244–8.
9. Roumie CL, Hung AM, Greevy RA, i sur.. Comparative effectiveness of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus: a cohort study. Ann Intern Med 2012;157:601–10.
10. Jorgensen CH, Gislason GH, Andersson C, i sur. Effects of oral glucose lowering drugs on long term outcomes in patients with diabetes mellitus following myocardial infarction not treated with emergent percutaneous coronary intervention - a retrospective nationwide cohort study. Cardiovasc Diabetol 2010;9:54.
11. Hung YC, Lin CC, Wang TY, Chang MP, Sung FC, Chen CC. Oral hypoglycaemic agents and the development of non-fatal cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2013;29:673–9.
12. Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2013;15:938–53.
13. Hong J, Zhang Y, Lai S, i sur.; SPREADDIMCAD Investigators. Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes Care 2013;36:1304–11.
14. Kao J, Tobis J, McClelland RL, Heaton MR, Davis BR, Holmes DR Jr, Currier JW. Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneous intervention. Am J Cardiol 2004;93:1347–50, A1345.
15. Roussel R, Travert F, Pasquet B,i sur.; Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry Investigators. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Arch Intern Med 2010;170:1892–9.
16. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, i sur. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2560–72.
17. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, i sur. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–59.
18. Morgan CL, Mukherjee J, Jenkins-Jones S, Holden SE, Currie CJ. Association between first-line monotherapy with sulphonylurea versus metformin and risk of allcause mortality and cardiovascular events: a retrospective, observational study. Diabetes Obes Metab 2014;16:957–62.
19. Johnsen SP, Monster TB, Olsen ML, i sur. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs. Am J Ther 2006;13:134–40.
20. Simpson SH, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Eurich DT, Johnson JA. Dose-response relation between sulfonylurea drugs and mortality in type 2 diabetes mellitus: a population-based cohort study. Can Med Assoc J 2006;174:169–74.
21. Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, i sur. The risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide, or glimepiride monotherapy: a retrospective analysis. Diabetes Care 2010;33:1224–9.
22. Monami M, Balzi D, Lamanna C, i sur. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-related mortality. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:479–84.
23. Rosenstock J, Marx N, Kahn SE, i sur. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the active-comparator CAROLINA trial. Diab Vasc Dis Res 2013;10:289–301.
24. Clarke DC, Molina-Wilkins M, Martinez S, i sur. Improved left ventricular diastolic function (LVDF) following pioglitazone therapy is strongly related to increased myocardial insulin sensitivity. Diabetes 2014;63(Suppl 1):A298.
25. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, i sur; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–89.
26. Erdmann E, Charbonnel B, Wilcox RG, i sur.; PROactive investigators. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease: data from the PROactive study (PROactive 08). Diabetes Care 2007;30:2773–8.
27. Erdmann E, Dormandy JA, Charbonnel B, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM; PROactive investigators. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive05) Study. J Am Coll Cardiol 2007;49:1772–80.
28. Dormandy JA, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pirags V, Norgren L, PROactive Investigators. Impact of peripheral arterial disease in patients with diabetes – results from PROactive (PROactive 11). Atherosclerosis 2009;202:272–81.
29. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180–8.
30. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K,i sur; PERISCOPE Investigators. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1561–73.
31. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, i sur. Effect of pioglitazone compared with glimepirideon carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA 2006;296:2572–81.
32. Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, i sur. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes. Postgrad Med 2010;122:16–27.
33. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch CL. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. The Cochrane Database of Syst Rev 2008:CD006739.
34. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, i sur.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317–26.
35. White WB, Cannon CP, Heller SR, i sur.; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327–35.
36. Bethel M, Green J, Califf R, Holman RR. Rationale and design of the trial evaluating cardiovascular outcomes with sitagliptin (TECOS). Diabetes 2009;58(Suppl. 1): 2152.
37. Poornima I, Brown SB, Bhashyam S, Parikh P, Bolukoglu H, Shannon RP. Chronic glucagon-like peptide-1 infusion sustains left ventricular systolic function and prolongs survival in the spontaneously hypertensive, heart failure-prone rat. Circulation Heart Failure 2008;1:153–160.
38. Timmers L, Henriques JP, de Kleijn DP, i sur. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. J Am Coll Cardiol 2009;53:501–10.
39. Read PA, Hoole SP, White PA, Khan FZ, O’Sullivan M, West NE, Dutka DP. A pilot study to assess whether glucagon-like peptide-1 protects the heart from ischemic dysfunction and attenuates stunning after coronary balloon occlusion in humans. Circ Cardiovas Intervent 2011;4:266–72.
40. Lønborg J, Vejlstrup N, Kelbæk H, i sur. Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2012;33:1491–9.
41. Bentley-Lewis R, Aguilar D, Riddle MC, i sur.; ELIXA Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J. 2015;169(5):631-8.
42. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, i sur.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
43. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359:2072–7.
44. Udell JA, Cavender MA, Bhatt DL, Chatterjee S, Farkouh ME, Scirica BM. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(5):356-66.