Prikaz pacijenta 1.

54-godišnji bolesnik dolazi na pregled radi neregulirane glikemije, dislipidemije i arterijske hipertenzije. U terapiji submax. doza glimepirida 6mg, lizinopril/hidroklorotiazid 20/12,5, simvastatin 20mg, nuspojave - proljevaste stolice na metformin.

Kardiopulmonalno kompenziran, RR 165/100, ITM 33,7. U nalazima HbA1c 8,2%, GUP NT 8,7 mmol/L, 2 sata iza jela 5,5 - 12,7, kreatinin 83, uk kolesterol 6,3; LDL 3,8, HDL 0,9, Tg  2,7.

U terapiju uveden pioglitazon 30mg, glimepirid smanjen na 3mg, simvastatin 40mg, moksonidin 0,4mg, uveden AT1/HCT umjesto lisinopril/HCT.

Kontrolni nalazi nakon 2 mj: GUP NT 6 - 6,6 mmol/L, 2 sata iza jela > 7,8.

Korekcija terapije pioglitazon 45mg, DPP4, glimepirid 0,5mg uz simvastatin 40mg, AT1/HCT, nakon 2 mjeseca polučila je sljedeći rezultat: GUP NT < 6,5, 2 sata nakon jela < 7,8, uk kolesterol 4,1, LDL 2,0, HDL 1,8, Tg 0,9, HbA1c 6,3%, ITM 325, RR 130/85.

Prikaz pacijenta 2.

35-godišnji koronarni bolesnik A.B. s preboljelim infarktom, s implantirana dva stenta.

Dolazi radi neregulirane glikemije. U terapiji metformin 2x1g i glibenklamid 2x3,5mg. GUP NT 7-8 mmol/L, a 2 sata nakon jela povremene hipoglikemije. U terapiju uveden pioglitazon, najprije 30mg, potom 45mg nakon dva mjeseca, kada se ustanovilo da dobro podnosi lijek. Iz terapije isključena SU. Kontrolni GUP profil: GUP NT 5 - 6,5 mmol/L, a 2 sata nakon jela nikad ne prelazi 7,8 mmol/L, HbA1c 5,9%, normotenzivan.

Pioglitazon

Tiazolidindioni (glitazoni - TZD) djeluju kao agonsti PPAR-gama receptora, koji je ligand aktivirajućeg transkripcijskog čimbenika stanične jezgre čija aktivacija dovodi do ekspresije gena koji sudjeluju u metabolizmu glukoze, lipida i poticanju protuupalnih učinaka. Prirodni ligand ovih receptora jesu masne kiseline. Pioglitazon je predstavnik TZD-a, koji su neizostavni dio svih svjetskih smjernica za liječenje šećerne bolesti tipa 2. ADA i EASD u zajedničkom algoritmu 2009. navode pioglitazon kao jedan od lijekova izbora za rano liječenje T2DM.

Mehanizam djelovanja

Pioglitazon povećava osjetljivost perifernih tkiva na inzulin, posebice masnog tkiva, i tako povećava unos glukoze u masnu stanicu, stimulira pohranu SMK u adipocite, posredno smanjuje lipolizu, što rezultira padom SMK i TG u plazmi čime se smanjuje negativan utjecaj SMK na jetru, skeletne mišiće i beta stanicu. Pioglitazon uzrokuje redistribuciju iz visceralno metabolički aktivnijeg masnog tkiva koje oblaže organe u metabolički manje aktivno masno tkivo i tako ima povoljan učinak na srčanožilne čimbenike rizika povezane s metaboličkim sindromom (dislipidemija, arterijska hipertenzija, abdominalna debljina).

U skeletnim mišićima pioglitazon povećava osjetljivost na inzulin povećavajući ekspresiju gena za GLUT4 i tako snažno stimulira unos glukoze u mišićnu stanicu. Povećava unos glukoze i u jetrenu stanicu i tako smanjuje glukoneogenezu, glikogenolizu, smanjuje se sadržaj masti u jetri, pada koncentracija aminotransferaza u plazmi. Tako zbog smanjene lipotoksičnosti čuva funkciju beta stanice. Prema analizi HOMA-indexa popravlja funkciju beta stanice i povećava inzulinsku osjetljivost.

Utjecaj na kardiovaskularni sustav

PPAR-gama receptori distribuirani su duž nefrona. TZD utječu na aktivaciju epitelnih kanalića za natrij povećavajući resorpciju natrija, što pridonosi stvaranju edema. Tome u prilog govori primjena amilorida (spironolaktona i HCTZ) koji je selektivni inhibitor apsorpcije natrija u sabirnim kanalićima, dok ascedentni dio Henleove petlje ne pokazuje ekspresiju za PPAR-gama pa furosemid ne djeluje na ove edeme. Radi ovih svojstava kontraindicirani su kod srčanog zatajenja. Važno je napomenuti da je ovaj učinak znatno manje izražen kod pioglitazona nego kod roziglitazona, što je i dokazano studijama RECORD i PROactive. U studiji RECORD na pacijentima niskog KV rizika dobiveno je više od 100%-tno povećanje rizika za razvoj srčanog zatajenja kod bolesnika koji su dobivali roziglitazon, dok je u studiji PROactive s pacijentima visokog KV rizika terapijom pioglitazonom došlo do povećanja rizika razvoja srčanog zatajenja od 40%. 

Steve Nissen metaanalizom studija s pioglitazonom za rizik KV događaja zaključuje da je pioglitazon povezan sa značajno manjim rizikom za razvoj IM i smrti od CVI, dok je kod roziglitazona taj rizik povećan. Te razlike uzrokovane su:

a) različitim profilom ekspresije gena (aktivacija -  roziglitazon 65, pioglitazon 52; supresija -  roziglitazon 140, pioglitazon 70);

b) utjecajem na lipide u plazmi (pioglitazon podiže HDL značajno više od roziglitazona, koji povećava konc. TG za 14%, a pioglitazon smanjuje za 12%);

c) pioglitazon utječe na regresiju aterosklerotskog plaka, dok roziglitazon i SU doprinose njegovom povećavanju.

Pioglitazon je povezan sa značajno manjim rizikom (18%) smrtnosti od IM i CVI. Za 16% smanjuje učestalost smrti od bilo kojeg KV incidenta, za 28% smanjuje reinfarkt miokarda, a za 47% CVI.

Doziranje i učinci

Pioglitazon se koristi u dozi od 15-45 mg kao dodatak metforminu, DPP4 ili sulfonilurejama, a može se koristiti kao monoterapija ili kao dio trostruke terapije šećerne bolesti tipa 2. Primjenjen kao monoterapija dovodi do snižavanja HbA1c-a za 1-1,4%.

Ostali učinci

Hiperinzulinemija (kompenzatorno u T2DM) udružena s IGF-2 preko PPAR-gama može imati značajan učinak na tkiva nekih neoplazmi. U tkivu različitih tumora otkriveni su PPAR-gama receptori putem kojih se može polučiti antiproliferacijski učinak. Više doze pioglitazona su pokazale inhibiciju rasta malignih stanica. Antiinflamatorni učinci istražuju se kod multiple skleroze, a antiinflamatorni, imunomodulatorni i antiproliferativni učinci istražuju se kod psorijaze i ulceroznog kolitisa. TZD mogu povećati unos joda u metastaze raka štitnjače s pozitivnim nalazom Tg, ali negativnom scintigrafijom tijela. Eksperimentalno se razmatra i upotreba pioglitazona u liječenju NASH-a.

Literatura

1. PD Home, NP Jones, SJ Pocock, i sur. Rosiglitazone RECORD study: glucose control outcomes at 18 months. Diabet Med 2007; 24(6): 626–634. 

2. Erland Erdmann, John Dormandy, Robert Wilcox, Massimo Massi-Benedetti, Bernard Charbonnel. PROactive 07: pioglitazone in the treatment of type 2 diabetes: results of the PROactive study. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(4): 355–370.

3. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007; 298(10): 1180-8.