Uvod

Mehanizam oštećenja bubrega sličan je u većini bubrežnih bolesti, a ekstenzivno je proučavan na modelu dijabetičke nefropatije. Ozljeda mezangijskih i endotelnih stanica, oštećenje glomerularne membrane, glomerularna hipertenzija, potom proteinurija, fibroza, zajedno sa kompenzatornom hiperperfuzijom u preostalim funkcionalnim glomerulima u konačnici dovode do glomeruloskleroze, intersticijske fibroze, te smanjenja bubrežne funkcije.

Patofiziologija

Koncentracija angiotenzina II u bubregu je tisuću puta veća nego u cirkulaciji. Učinak blokatora renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) na bubregu se manifestira smanjenjem intraglomerularnog tlaka, što dovodi do smanjenja proteinurije. Dodatno, blokadom RAAS-a smanjuje se aktivnost više faktora rasta, od kojih je najvažniji TGF-beta, čime se djeluje na proces ožiljkavanja u bubregu. Iako je u više navrata dokazan terapijski učinak blokade RAAS-a u ne-dijabetičkim proteinuričnim nefropatijama te kod šećerne bolesti tipa I, za napomenuti je da kod šećerne bolesti tipa II prema nekim autorima još uvijek nemamo čvrstu znanstvenu potvrdu pozitivnog terapijskog učinka blokade RAAS-a na glavne bubrežne događaje, to jest odgađanje pojave završnog stadija kronične bubrežne bolesti - za razliku od utjecaja na smanjenje kardiovaskularnog rizika gdje je uloga ovih lijekova mnogo jasnija. Kod većine znanstvenih ispitivanja na tu temu kao potvrda pozitivnog terapijskog efekta kod šećerne bolesti tip II korišteni su “surogati” nefroprotektivnog učinka, npr. smanjenje albuminurije, te nam nedostaje dovoljan broj velikih dugotrajnih studija koje bi kao krajnji cilj imale odgađanje potrebe za nadomještanjem bubrežne funkcije. 

Podjela lijekova koji djeluju na RAAS

Postoje 4 skupine lijekova koji djeluju na RAAS:

• Direktni inhibitori renina
• ACE inhibitori
• Blokatori AT1 receptora (sartani, ARB)
• Antagonisti mineralokortikoida

Direktni inhibitori renina

Aliskiren je kao relativno novi antihipertenziv prilikom dolaska na tržište mnogo obećavao. Pretpostavka je bila da će se direktnom inhibicijom renina uspješno blokirati cijeli RAAS i tako zaobići određene negativne strane primjene klasičnih inhibitora RAAS-a kao što je “bijeg” aldosterona. Većina dosadašnjih studija bazirana je na kombinacijama aliskirena sa dosadašnjim inhibitorima RAAS-a, no te studije nisu dokazale dodatni terapijski efekt - štoviše, ALTITUDE studija koja je istraživala dodatak aliskirena već postojećoj terapiji sa ACE-i/ARB je prekinuta prije vremena zbog više nuspojava i povećane smrtnosti ispitanika u skupini bolesnika koja je primala aliskiren dodan na ACE-inhibitor ili ARB. 

ACE inhibitori

Inhibitori enzima konvertaze angiotenzina (ACE inhibitori) su glavni predstavnici ove grupe lijekova, obzirom da su najduže na tržištu, te su ekstenzivno proučavani. Vode se rasprave je li nefroprotektivni učinak ovih lijekova prisutan kod svih pripadnika ove skupine (efekt klase) ili samo kod određenih, obzirom na prisutne farmakodinamske razlike među njima. Najviše znanstvenih istraživanja nefroprotektivnog učinka ovih lijekova provedeno je sa ramiprilom, lizinoprilom i enalaprilom, obzirom na njihovu dugogodišnju prisutnost na tržištu. Prospektivne studije su dokazale da je učinak ACE inhibitora na očuvanje bubrežne funkcije veći nego što se to može objasniti njihovim antihipertenzivnim učinkom. 

Blokatori AT1 receptora (sinonimi: AT1 blokatori, sartani, ARB)

AT1 blokatori, popularno zvani “sartani” došli su na tržište sredinom devedesetih godina prošlog stoljeća, a prvi među njima je bio losartan. Angiotenzin II je molekula koja nastaje pretvorbom iz angiotenzina I posredovanjem enzima ACE. Angiotenzin II svoje ciljno djelovanje na tkiva ostvaruje putem angiotenzinskih receptora, od kojih je za ovu temu najbitniji angiotenzinski receptor tip 1 (AT1 receptor). Blokiranjem AT1 receptora u bubregu postiže se višestruka potencijalna korist. Angiotenzin II izaziva kontrakciju mezangijalnih stanica i posljedično - smanjenje glomerularne filtracije na što se može djelovati blokadom AT1 receptora. Upotrebom AT1 blokatora možemo prekinuti začarani krug pojačane regulacije RAAS-a izazvane kroničnim bubrežnim oštećenjem i time djelovati na odlaganje ekstracelularnog matriksa u mezangij i stupanj fibroze. Istraživanja su pokazala da losartan može imati dodatni pozitivni utjecaj na upalni proces djelovanjem na adhezijske molekule i proliferaciju leukocita. Poznato je da se blokadom ACE enzima sa ACE inhibitorom ne postiže potpuna supresija sinteze angiotenzina II, jer se njegova sinteza odvija i drugim, zaobilaznim putevima kao što su tkivne kimaze. Stoga je pomisao djelovanja na ciljni receptor sa sartanom zanimljiva. Rijetke su head-to-head studije kojima se direktno uspoređivao terapijski učinak ACE inhibitora i sartana i za sada se ne može dati prednost niti jednoj od te dvije skupine lijekova.

Uz novije sartane se vežu naznake nekih drugih mogućih pozitivnih efekata na bubreg, npr. aktivacija PPAR-gamma receptora koja je svojstvena telmisartanu, a čiji se terapijski učinak na očuvanje bubrežne funkcije tek treba potvrditi u praksi.

Antagonisti mineralokortikoida (aldosterona)

Najpopularniji predstavnik ove skupine spironolakton te noviji eplerenon su steroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptora i njihov terapijski učinak na očuvanje bubrežne funkcije je dobro proučavan na životinjskim modelima, kao i na manjim ispitivanjima kod ljudi, ali još predstoji dokazati pozitivan efekt na očuvanje bubrežne funkcije većom prospektivnom studijom. Spironolakton dodan ACE inhibitoru ili sartanu dodatno snizuje proteinuriju i sukladno rezultatima kraćih ispitivanja pozitivno djeluje na procese ožiljkavanja u bubregu.

Kombinacije lijekova

Sama ideja kombiniranja ACE inhibitora i sartana zvuči privlačno jer bi se, osim dodatne blokade RAAS-a, moglo djelovati i na neke popratne pojave upotrebe inhibitora RAAS-a kao što je kompenzatorno povećana sinteza angiotenzina II kao odgovor na blokadu AT1 receptora sartanom. Također, poznato je da se sinteza angiotenzina II odvija i neovisno o angiotenzin-konvertirajućem enzimu (ACE) putem spomenutih tkivnih kimaza te drugim još nerazjašnjenim putevima, stoga bi se dodatkom sartana na već postojeću terapiju sa ACE inhibitorom teoretski postigao dodatan terapijski efekt. Analizirajući podatke iz studija u kojima su bolesnici primali kombinaciju ta dva lijeka (Val-HeFT, CHARM) nije dokazan dodatni terapijski efekt dodatka sartana ACE inhibitoru. Prva randomizirana studija na tu temu koja je pokazala dodatnu terapijsku dobit ACEi/ARB kombinacije“COOPERATE trial” naknadno je povučena zbog većih proceduralnih pogrešaka. Kasnije objavljena ONTARGET studija koja je ispitivala zajednički učinak telmisartana i ramiprila nije pokazala dodatnu terapijsku dobit dodatka telmisartana ramiprilu. Štoviše, zabilježena je veća stopa neželjenih događaja u toj skupini ispitanika. Stoga se za sada ne može preporučiti rutinsko kombiniranje ove dvije skupine lijekova u kliničkoj praksi. Slično vrijedi i za direktne inhibitore renina (aliskiren) u kombinaciji sa ACE inhibitorom. Što se tiče antagonista aldosterona, oni se često primjenjuju dodani ACE inhibitoru ili sartanu i ta kombinacija pokazuje potencijalnu terapijsku korist u određenim kliničkim indikacijama, uz nešto veći rizik nuspojava, prvenstveno hiperkalijemije.

Zaključak

Prema dosadašnjim spoznajama terapijski efekt većine blokatora RAAS-a na očuvanje bubrežne funkcije je veći od njihovog direktnog antihipertenzivnog učinka, što posebno vrijedi za nedijabetičke proteinurične nefropatije, te za šećernu bolest tipa I. Još ostaje za vidjeti hoće li veće prospektivne studije uspjeti dokazati dodatnu terapijsku korist u ovoj indikaciji i kod šećerne bolesti tip II. 

Literatura

1. Remuzzi G1, Perico N, Macia M, Ruggenenti P. The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2005;(99):S57-65.

2. Schrier RW1, Estacio RO, Mehler PS, Hiatt WR.Appropriate blood pressure control in hypertensive and normotensive type 2 diabetes mellitus: a summary of the ABCD trial. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3:428-38.

3. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP i sur. Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) - Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2004; 351:1941-51. DOI: 10.1056/NEJMoa042167

4. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ i sur. ALTITUDE Investigators Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes (ALTITUDE). N Engl J Med 2012; 367:2204-13.

5. Jafar TH, Schmid CH, Landa M i sur. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 2001;135:73-87.

6. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000;355:253-9.

7. Orth S, Nowicki M, Wiecek A, Ritz E. Nephroprotective effect of ACE inhibitors. Drugs. 1993;46 Suppl 2:189-95; discussion 195-6.

8. Pitt B, Segal R, Martinez FA, Meurers G i sur. Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet. 1997; 347: 747–752.

9. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S i sur. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;362: 772–6.

10. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO i sur. Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial). Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 1414–21.

11. Borghi C, Boschi S, Ambrosioni E i sur. Evidence of a partial escape of renin-angiotensin-aldosterone blockade in patients with acute myocardial infarction treated with ACE inhibitors. J Clin Pharmacol. 1993; 33: 40–5.

12. Struthers AD. Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in chronic heart failure. J Card Fail. 1996; 2: 47–54.

13. The ONTARGET Investigators Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events N Engl J Med 2008; 358:1547-59. DOI: 10.1056/NEJMoa0801317

14. Bianchi, S., Bigazzi, R. & Campese, V. M. Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2006;70: 2116-23.

15. Urata H, Healy B, Stewart RW i sur. Angiotensin II-forming pathways in normal and failing hearts. Circ Res. 1990; 66: 883–890.

16. Zisman LS, Abraham WT, Meixell GE i sur. Angiotensin II formation in the intact human heart: predominance of the angiotensin-converting enzyme pathway. J Clin Invest. 1995; 95: 1490–8.

17. Arozal W, Watanabe K, Veeraveedu PT i sur. Telmisartan prevents the progression of renal injury in daunorubicin rats with the alteration of angiotensin II and endothelin-1 receptor expression associated with its PPAR-γ agonist actions. Toxicology. 2011;279:91-9. doi: 10.1016/j.tox.2010.09.013.