Prikaz slučaja

 

Pacijent, rođen 1945.

Riječ je o 68-godišnjem umirovljeniku, pretilom, bivšem pušaču, sa dominantno sedentarnim načinom života i lošim prehrambenim navikama. U obiteljskoj anamnezi postoji podatak o dijabetesu tipa 2 (otac). Bolesnik zna za šećernu bolest od kraja 2007. godine, a nekoliko godina prije (2003.) dijagnosticirane su mu arterijska hipertenzija i hiperlipidemija. Sredinom 2012.godine hospitaliziran je radi akutnog infarkta miokarda inferiorne regije, učinjena je prekutana koronarna intervencija na desnoj koronarnoj arteriji (PCI RCA) sa implantacijom stenta 3,0x19 mm (Slika 1, 2).

Kontrolni UZV srca učinjen mjesec dana nakon infarkta miokarda pokazuje funkcionalno uredne srčane zaliske, normalne promjere svih srčanih šupljina, debljine stijenki i mase lijevog ventrikla, bez poremećaja kontraktiliteta, uz ejekcijsku frakciju 67%. Ergometrijsko testiranje učinjeno nekoliko mjeseci kasnije sa 94% teoretskog maksimuma, pokazuje adekvatan porast krvnog tlaka i srčane frekvencije te negativan test koronarne rezerve. U elektrokardiografskom zapisu bilježi se sinus ritam 63/min, intermed.el.os, PQ 0,14s, Q u D3 i aVF (Slika 3).

Na prvi dijabetološki pregled (srpanj 2012.) dolazi sa sljedećom terapijom: metformin 2x1 g, ramipril 5 mg tbl., acetilsalicilna kiselina 100 mg tbl., atorvastatin 20 mg tbl. Iz statusa se izdvaja centripetalni tip adipoziteta, neregulirana hipertenzija, a bolesnik je pritom kardiopulmonalno kompenziran. U laboratorijskim nalazima vidljiva je neregulirana glikemija, hiperlipidemija i mikroalbuminurija (Tablica 1). Bolesniku se, po učinjenoj kontrolnoj kardiološkoj obradi, u terapiji šećerne bolesti uvede pioglitazon, sukladno smjernicama za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (Slika 4). Također se povećaju doze ramiprila i atorvastatina.

Osim promjene u farmakoterapiji, bolesniku su dane detaljne upute za pridržavanje dijetetskih smjernica, načela samokontrole GUP i provođenje tjelovježbe. Na sljedećoj kontroli u dijabetološkoj ambulanti, 7 mjeseci kasnije (veljača 2013.), parametri glukoregulacije i lipidogram su značajno poboljšani, uz normalizaciju krvnog tlaka i blagu redukciju centralnog adipoziteta (Tablica 1). Bolesnik se osjeća dobro i visoko je motiviran za nastavak liječenja. Liječenje se nastavlja istim dozama pioglitazona, ramiprila, atorvastatina i acetilsalicilne kiseline te je bolesnik naručen na sljedeću kontrolu za 6 mjeseci. 

Rasprava

Šećerna bolest i terapija

Šećerna bolest je brzorastući javnozdravstveni problem pandemijskih razmjera, a svoj eksponencijalni rast duguje sve nepravilnijoj prehrani svjetske populacije, sve nižoj razini tjelesne aktivnosti i posljedičnoj pretilosti te sve stresnijem načinu života. Pojava predijabetesa i dijabetesa tipa 2 u ranijoj životnoj dobi zaslužna je za raniju pojave kroničnih dijabetičkih komplikacija koje – osim što narušavaju kvalitetu života – mogu biti i životno ugrožavajuće, posebice ukoliko je riječ o kardiovaskularnim komplikacijama. Stoga je potrebno pravovremeno postavljanje dijagnoze dijabetesa i uvođenje dijetetsko-farmakoloških mjera, u svrhu sprečavanja razvoja/progresije kroničnih komplikacija te optimizacije kvalitete života bolesnika. Promjena životnih navika odlučujući je faktor u postizanju glukoregulacije i redukciji ostalih rizičnih faktora za kardiovaskularne bolesti. No, sukladno modernom - često neurednom stilu života, pravilna prehrana, redovita tjelovježba i redukcija tjelesne mase često su nedostižni ciljevi. U liječenju šećerne bolesti zato je potrebno posegnuti za nekim od antidijabetika čiji izbor je sve veći, a djelovanje sve potentnije i s dodatnim povoljnim djelovanjem, osim antihiperglikemičkog (Tablica 2).

Iz gornje tablice vidljivo je da različite skupine oralnih antidijabetika posjeduju različit učinak na glukoregulaciju – neki su više, a neki manje potentni u redukciji glikiranog hemoglobina kao odraza tromjesečne glikemije u bolesnika. Ukoliko se bolesnik prilikom dijabetološkog pregleda prezentira visokim glikemijama i glikiranim hemoglobinom, jasno je da će farmakološko liječenje zahtjevati potentniji antidijabetik, odnosno kombinaciju dva ili više antidijabetika. No, iako je u dijabetološkom pristupu bolesniku primarna meta upravo glikirani hemoglobin, odnosno normalizacija glikemije, potrebno je imati na umu i ostale sastavnice sveukupnog metaboličkog disbalansa prisutnog u dijabetičkog bolesnika. A u oboljelih od šećerne bolesti tipa 2 glavni „krivac“ za metabolički disbalans jest inzulinska rezistencija. Još krajem prošlog stoljeća inzulinska rezistencija proglašena je sponom između hiperglikemije, dislipidemije, arterijske hipertenzije i makrovaskularnih bolesti. 

Pioglitazon

Pioglitazon kao preferirani predstavnik tiazolidindiona, agonističkim djelovanjem na PPAR-γ receptore aktivira nuklearni transkripcijski čimbenik, regulirajući tako transkripciju inzulinom reguliranih gena uključenih u kontrolu produkcije, transporta i utilizacije glukoze te metabolizma masti. Takvim mehanizmom reducira inzulinsku rezistenciju, odnosno povećava inzulinsku osjetljivost ciljnih tkiva i organa (jetra, masno tkivo te poprečnoprugasta i srčana muskulatura,) i reducira stanje generalizirane upale i pojačanog oksidativnog stresa, čime ostvaruje i sistemske učinke na mnoge metaboličke parametre (Slika 5). Upravo je to jedan od važnijih mehanizama njegovog kardioprotektivnog učinka, odnosno smanjenja stope makrovaskularnih incidenata. 

Metaboličke sastavnice na koje pioglitazon ima značajan učinak jesu slijedeće:

Metabolizam lipida

Pioglitazon povećava inicijalno oslabljenu supresiju lipolize u masnom tkivu. Time snizuje razinu neesterificiranih masnih kiselina koje stimuliraju glukoneogenezu, glikogenolizu u jetri i sintezu triglicerida (pioglitazon snizuje razinu triglicerida u krvi do 12%), smanjujući tako njihovo gomilanje u mišićima i jetri koje dodatno pogoršava inzulinsku rezistenciju, te povisuje razinu kardioprotektivne HDL frakcije (do 14,9%). Iako nema signifikantan učinak na LDL frakciju, ipak je primijećeno da potiče pretvorbu malih LDL čestica u velike s manjim aterogenim potencijalom.

Hipertenzija

Pioglitazon djeluje na nekoliko različitih mehanizama uključenih u regulaciju krvnog tlaka – inhibira porast unutarstaničnog kalcija, atenuira simpatičku hiperreaktivnost i obnavlja kompromitiranu endotelom posredovanu vazodilataciju. Time ostvaruje pad sistoličkog i dijastoličkog tlaka za prosječnih 4-5 mmHg, što doprinosi ukupnom smanjenju rizika od kardiovaskularnih incidenata.

Redistribucija masti

Supresijom lipolize u visceralnom masnom tkivu dolazi do smanjenog stvaranja neesterificiranih masnih kiselina i povećanja inzulinske osjetljivosti – posebice u mišićima i jetri. Navedeni mehanizmi dovode do redistribucije masnog tkiva iz visceralnih u potkožne depoe. 

Osim što je visceralni adipozitet rizični faktor za nastanak kardiovaskularnih incidenata, redistribucija u potkožje dodatno je povoljna okolnost s obzirom da je, uz redovitu tjelesnu aktivnost i ciljanu tjelovježbu suvišak masti lakše i brže odstraniti nego iz visceralnih depoa (Slika 6).

Inflamacija

Osim supresije nekoliko tkivnih inflamatornih putova u tkivu krvnih žila, pioglitazon snizuje i razinu cirkulirajućih parametara upale – C reaktivnog proteina, rezistina, faktora tumorske nekroze α, interleukina-6, monocitnog kemotaktičkog proteina-1 i matriks metaloproteinaze-9. Budući da i subklinička upala krvožilja igra važnu ulogu u razvoju i progresiji ateroskleroze, redukcija proinflamatornih mehanizama izuzetno je važna u snižavanju kardiovaskularnog rizika.

Disfunkcija endotela

Pioglitazon potiče proizvodnju dušičnog oksida (izuzetno važnog za vazodilataciju i relaksaciju krvnih žila), snizuje razinu endotelina-1 (endogeni peptid sa snažnim i dugotrajnim vazokonstrikcijskim djelovanjem) i obnavlja kompromitiranu endotelom posredovanu vazodilataciju

Pioglitazon jača odgovor krvnožilnog sustava na različite vazoaktivne supstance, što zajedno s pozitivnim učinkom na endotelnu disfunkciju, nastalu uslijed metaboličkog sindroma, smanjuje progresiju ateroskleroze, optimizira cirkulaciju i smanjuje rizik od kardiovaskularnih incidenata.

Protrombotičko stanje

Inzulinska rezistencija dovodi do prokoagulantnog stanja – smanjena je fibrinoliza, povišena razina inhibitora aktivatora plazminogena 1 (PAI-1) i poremećena funkcija trombocita (utjecaj inzulina na inhibiciju agregacije trombocita je smanjen). Pioglitazon signifikantno snizuje razinu i smanjuje aktivnost PAI-1 (i nekih drugih prokoagulantnih faktora) te inhibira agregaciju trombocita.

Krutost arterija

Smanjen elasticitet krvnih žila uslijed metaboličkog sindroma povezan je s većom pulsnom brzinom strujanja krvi, što dovodi do fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih incidenata. Pioglitazon uspješno podiže elasticitet krvnih žila, normalizirajući brzine protoka krvi.

Debljina intime-medije

Pioglitazon smanjuje debljinu intime i medije – ultrazvučnog parametra koji služi kao surogatni marker za procjenu ranih aterosklerotskih oštećenja. Reducirajući aterosklerotske promjene krvnih žila, smanjuje rizik od kardiovaskularnih incidenata.

Progresija ateroskleroze koronarnih žila

Pioglitazon signifikantno smanjuje volumen ateroma koronarnih krvnih žila (učinak utvrđen PERISCOPE studijom u kojoj se pioglitazon primjenjivao tijekom 18 mjeseci) te reducirajući koronarnu bolest dovodi do smanjenja rizika od akutnog koronarnog sindroma.

O učinkovitosti pioglitazona sve je više znanstvenih i kliničkih dokaza, a njegovo kardioprotektivno djelovanje najiscrpnije prikazuje randomizirana, dvostruko slijepa, placebo-kontrolirana PROactive studija (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events). To kliničko istraživanje trajalo je tri godine (2002.-2005.) i obuhvatilo više od 5200 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 u 19 europskih zemalja. Uključeni bolesnici su bili visokog kardiovaskularnog rizika – kako zbog prisutne makrovaskularne bolesti, tako zbog već preboljelog infarkta miokarda, moždanog udara, prethodne revaskularizacije, periferne arterijske bolesti ili dokazane koronarne bolesti. Primijenjena dnevna doza pioglitazona iznosila je 45 mg, a u odnosu na placebo pokazala se vrlo učinkovitom u optimizaciji glikemije i lipidnog profila, sniženju krvnog tlaka te normalizaciji ostalih već spomenutih metaboličkih komponenata koje pridonose ukupnom kardiovaskularnom statusu. Za razliku od srodnika roziglitazona koji je u većini zemalja zabranjen radi negativnog učinka na kardiovaskularni sustav, primjena pioglitazona nije rezultirala višom stopom kardijalnih dekompenzacija sa smrtnim ishodom. Time je za pioglitazon dokazan učinak na smanjenje rizika od novih i rekurentnih infarkta miokarda te smanjenje stope ukupne smrtnosti (Slika 7).

Zaključak

Pioglitazon reducira ukupni mortalitet, učestalost nefatalnih infarkta miokarda (uključujući «tihi» infarkt miokarda) i moždanih udara u bolesnika s dijabetesom tipa 2, dakle u populaciji koja je najugroženija od makrovaskularnih incidenata.

Oboljeli od šećerne bolesti imaju značajno veći rizik od nastanka kardiovaskularnih incidenata nego opća populacija (dva do četiri puta), a oni s kardiovaskularnom bolesti u anamnezi imaju trostruko veći rizik za nastanak novog kardiovaskularnog incidenta. Pioglitazon reducira ukupni mortalitet, učestalost nefatalnih infarkta miokarda (uključujući «tihi» infarkt miokarda) i moždanih udara u bolesnika s dijabetesom tipa 2, dakle u populaciji koja je najugroženija od makrovaskularnih incidenata. Usprkos učinku pioglitazona na porast tjelesne mase, njegovo dominantno djelovanje na preraspodjelu tjelesne masti, poboljšanje lipidnih parametara te smanjenje inzulinske rezistencije čini ga poželjnom terapijskom opcijom u kardiovaskularno rizičnih bolesnika. Stoga je, uz kritički pristup kardijalnom statusu bolesnika te kardiološku obradu koja će isključiti postojanje bilo kojeg stupnja kardijalne insuficijencije (NYHA I – NYHA IV), razumno uvesti terapiju pioglitazonom. 

Literatura

1. Agarwal R, Saha C, Battiwala M, et al. A pilot randomized controlled trial of renal protection with pioglitazone in diabetic nephropathy. Kidney Int 2005;68:285–292.
2. Bays H, et al. Role of the adipocyte, free fatty acids, and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: peroxisomal proliferator-activated receptor agonists provide a rational therapeutic approach. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(2):463-78.
3. Belfort R, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355(22):2297-307.
4. Bennett WL, Maruthur NM, Singh S,et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med 2011;154:602–613
5. Charbonnel B, et al. Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2005;48(6):1093-104.
6. Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279-89.
7. Elte JW, Blickle JF. Thiazolidinediones for the treatment of type 2 diabetes. Eur J Intern Med 2007;18:18–25
8. Erdmann E, et al. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study. J Am Coll Cardiol. 2007;49(17):1772-80.
9. Goldberg RB, et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care. 2005;28(7):1547-54.
10. Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner GH, Matthews DR, Charbonnel BH.,One-year glycemic control with a sulfonylurea plus pioglitazone versus a sulfonylurea plus metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2004;27:141–147.
11. Jin HM, Pan Y. Renoprotection provided by losartan in combination with pioglitazone is superior to renoprotection provided by losartan alone in patients with type 2 diabetic nephropathy. Kidney Blood Press Res 2007;30:203–211
12. Katavetin P, Eiam-Ong S, Suwanwalaikorn S. Pioglitazone reduces urinary protein and urinary transforming growth factor-beta excretion in patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. J Med Assoc Thai 2006;89:170–177.
13. Lebovitz HE, Banerji MA. Insulin resistance and its treatment by thiazolidinediones. Recent Prog Horm Res 2001;56:265–294.
14. Lebovitz HE, Dole JF, Patwardhan R, Rappaport EB, Freed MI. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:280–288.
15. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: A randomized trial. JAMA 2006;296:2572–2581
16. Miyazaki Y, Mahankali A, Matsuda M, et al. Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2784–2791
17. Nakamura T, Matsuda T, Kawagoe Y, Ogawa H, Takahashi Y, Sekizuka K, Koide H. Effect of pioglitazone on carotid intima-media thickness and arterial stiffness in type 2 diabetic nephropathy patients. Metabolism 2004;53:1382–1386
18. Natali A, Ferannini E. Vascular effects of improving metabolic control with metformin or rosiglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1349–1357
19. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: The PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1561–1573.
20. Patel CB, De Lemos JA, Wyne KL, McGuire DK. Thiazolidinediones and risk for atherosclerosis: Pleiotropic effects of PPAR gamma agonism. Diab Vasc Dis Res 2006;3:65–71.
21. Qayyum R, Adomaityte J. A meta-analysis of the effect of thiazolidinediones on blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006;8:19–28.
22. Sarafidis PA, Lasaridis AN, Nilsson PM, et al. The effect of rosiglitazone on novel atherosclerotic risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. An open-label observational study. Metabolism 2005;54:1236–1242.
23. Sarafidis PA, Lasaridis AN. Actions of peroxisome proliferator-activated receptors-gamma agonists explaining a possible blood pressure-lowering effect., Am J Hypertens 2006;19:646–653
24. Sarafidis PA, Nilsson PM. The effects of thiazolidinediones on blood pressure levels: A systematic review. Blood Press 2006;15:135–150
25. Sarafidis PA. Metabolic syndrome and arterial stiffness: Evidence for gender disparity and early effects of non-traditional risk factors? J Hypertens 2007;25:935–938.
26. Schmitz-Peiffer C. Signalling aspects of insulin resistance in skelatal muscle: mechanisms induced by lipid oversupply. Cell Signal 2000; 12: 583-94
27. Tan MH, et al. Comparison of pioglitazone and gliclazide in sustaining glycemic control over 2 years in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28(3):544-50.
28. Wilcox R, et al. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke. 2007;38(3):865-73.