Uvod

Postprandijalne vrijednosti glukoze bolji su prediktor ishoda kod starijih pacijenata s dijabetesom nego HbA1c ili vrijednosti glikemije natašte.

Iako za sada ne postoji jedinstveno dogovorena definicija „starijih“, općenito je prihvaćeno da je to pojam koji odražava kontinuum dobi počevši negdje poslije 65 godina, a karakteriziran je sporim, progresivnim oštećenjem funkcije koje će trajati do kraja života (1). Isti glikemijski ciljevi vrijede za inače zdrave starije osobe kao i za mlađe ljude s dijabetesom. U starijih bolesnika s dijabetesom u trajanju od nekoliko godina i s utvrđenim komplikacijama, intenzivna kontrola glikemije smanjuje rizik od mikrovaskulamih događaja, ali ne smanjuje makrovaskularne događaje ili smrtnost (2, 3). Međutim, izgleda da je bolja kontrola glikemije ipak povezana s manjim stupnjem invaliditeta i boljim funkcijskim statusom (4). Poznato je da su postprandijalne vrijednosti glukoze bolji prediktor ishoda kod starijih pacijenata s dijabetesom nego HbA1c ili vrijednosti glikemije natašte. Nedavno istraživanje pokazalo je da u starijih bolesnika sa šećerenom bolešću tipa 2 koji su preživjeli akutni infarkt miokarda postoji manji rizik od razvitka kasnijih kardiovaskularnih (KV) događaja ukoliko se postignu ciljne vrijednosti postprandijalne nasuprot preprandijalne glikemije (5). 

Hipoglikemije

Kognitivna disfunkcija u starijih osoba identificirana je kao značajan čimbenik rizika za razvoj teške hipoglikemije

Nažalost, starenje je faktor rizika za pojavu teških hipoglikemija koje su povezane s intenziviranjem terapije (6). Asimptomatska hipoglikemija, otkrivena kontinuiranim praćenjem glukoze, česta je u ovoj populaciji (7). Čini se da je ovaj povećani rizik od hipoglikemije povezan sa smanjenim lučenjem glukagona u starijih osoba što vodi do oslabljene svijesti o hipoglikemiji obzirom da nema simptoma upozorenja, a promijenjena je i psihomotorika, što sve sprječava da pacijent poduzme potrebne korake u liječenju iste (8, 9). Epizode teške hipoglikemije mogu povećati rizik od demencije, iako je to pitanje još uvijek sporno (10). Kognitivna disfunkcija u starijih osoba identificirana je kao značajan čimbenik rizika za razvoj teške hipoglikemije (11). 

Ciljne vrijednosti regulacije glikemije ovisno o funkcionalnom statusu bolesnika

Pacijent je fragilan kada je prisutno 3 ili više od sljedećih kriterija: nenamjerno mršavljenje (>10 kg u prošloj godini), iscrpljenost, slabost, sporo hodanje i slaba tjelesna aktivnost.

Fragilnost ("Frailty") je naširoko korišten pojam povezan sa starenjem koji označava višedimenzionalni sindrom koji dovodi do povećane ranjivosti. Najčešće se primjenjuje definicija koja sugerira da je pacijent fragilan kada je prisutno 3 ili više od sljedećih kriterija: nenamjerno mršavljenje (>10 kg u prošloj godini), iscrpljenost, slabost, sporo hodanje i slaba tjelesna aktivnost (12). Progresivna fragilnost je povezana sa smanjenom funkcijom i povećanjem smrtnosti, a stariji pacijenti s dijabetesom imaju veću vjerojatnost da će biti fragilni (13). Također, ona je bolji pokazatelj komplikacija i smrti u starijih bolesnika s dijabetesom nego što je to je kronološka dob ili komorbiditeti (14).

Prema IDF smjernicama postoje 3 funkcijske kategorije starijih osoba sa šećernom bolešću tipa 2:

1. funkcionalno neovisni,

2. funkcionalno ovisni; subkategorija 2a) fragilni, subkategorija 2b) dementni;

3. skrb za terminalno oboljelog bolesnika (15).

U ljudi s više komorbiditeta koji su funkcionalno ovisni s ograničenim životnim vijekom (tj. fragilan bolesnik), vjerojatno je da će korist od intenzivne kontrole biti minimalna (16). Iz kliničke perspektive, odluka da se postave više ili manje strogi ciljevi regulacije glikemije treba se temeljiti na stupnju fragilnosti. U bolesnika s umjerenim ili naprednim stupnjem fragilnosti koji imaju smanjenu očekivanu životnu dob, ne treba težiti strogoj kontroli glikemije. Kada se pokuša poboljšati kontrola glikemije u tih bolesnika, epizode značajnih hiperglikemija jesu reducirane, ali su zato epizode teških hipoglikemija učestalije (17).

Tablica 1. Ciljevi regulacije glikemije ovisno o funkcionalnoj kategoriji prema IDF smjernicama

Funkcijski status	Ciljna vrijednost glikemije
1. Funkcionalno neovisni	7.0-7.5%
2. Funkcionalno ovisni	7-8%
2a) Krhki	do 8,5%
2b) Dementni	do 8,5%
3. Skrb za terminalno oboljelog bolesnika	Izbjegavati simptomatsku hiperglikemiju

Pregled terapijskih opcija u liječenju šećerne bolesti tipa 2 u starijih osoba

Lijekovi koji povećavaju osjetljivost na inzulin, kao što su tiazolidinedioni i metformin, smanjuju progresivni gubitak mišićne mase koji se pojavljuje kod starijih ljudi s dijabetesom i doprinosi slabosti.

Ključ uspješnog liječenja šećerne bolesti tipa 2 je individualizacija terapijskog pristupa. Uvijek treba krenuti s promjenama životnog stila. Nema randomiziranih ispitivanja o učinkovitosti  metformina u starijih osoba, iako kliničko iskustvo sugerira da je učinkovit te može smanjiti rizik od raka u starijih bolesnika s dijabetesom (18). Inhibitori alfa-glukozidaze su skromno učinkoviti kod starijih ljudi s dijabetesom, a znatan postotak osoba ih ne trpi zbog gastrointestinalnih nuspojava (19). Tiazolidinedioni su učinkoviti lijekovi, ali su povezani s povećanom učestalošću edema i kongestivnog zatajenja srca (CHF) u starijih osoba (20). Ti lijekovi također povećavaju rizik od prijeloma u žena (21). Zanimljivo, lijekovi koji povećavaju osjetljivost na inzulin, kao što su tiazolidinedioni i metformin, smanjuju progresivni gubitak mišićne mase koji se pojavljuje kod starijih ljudi s dijabetesom i doprinosi slabosti (22). Preparate sulfonilureje treba koristiti s oprezom jer rizik od teških ili smrtonosnih hipoglikemija raste eksponencijalno s dobi (23), no s dugo-djelujućom formulacijom gliklazida postigla se adekvatna kontrola glikemije s nižom učestalošću hipoglikemijskih događaja u odnosu na ostale lijekove iz ove skupine (24). Meglitinidi (repaglinid i nateglinid) će imati prednost u osoba s nepravilnim prehrambenim navikama. Inhibitori dipeptidil dipeptidaze (DPP-4) (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, linagliptin) su isto tako učinkoviti u mlađih i starijih pacijenata, uzrokuju minimalne hipoglikemije kada se koriste sami i ne rezultiraju debljanjem (25). Učinkovitost glede agonista GLP-1 receptora je neovisna o dobi te se dobro podnose kod starijih pretilih osoba s niskim rizikom od hipoglikemija, međutim treba biti na oprezu zbog gastrointenstinalnih nuspojava (26). Primjena predmiješanih inzulinskih analoga može biti povezana s boljom kontrolom glikemije od primjene bazalnog inzulina, ali na štetu više hipoglikemija i veće tjelesne težine (27), dok dodatak bazalnog inzulina na peroralne preparate ima za posljedicu poboljšanje kontrole glikemije uz nisku učestalost hipoglikemija (28).

Liječenje šećerne bolesti tipa 2 ovisno o funkcionalnom statusu

Liječenje bolesnika ovisno o funkcionalnom statusu prema IDF smjernicama (15): 

Kategorija 1: funkcionalno neovisni - uobičajena ciljna vrijednost HbA1c je 7,0-7,5%.

U prvoj liniji terapije treba svakako razmotriti metformin, osim ako postoje dokazi oštećenja bubrežne funkcije ili druge kontraindikacije. Potrebno je titrirati dozu tijekom prvih nekoliko tjedana kako bi se smanjila probavna intolerancija te pratiti bubrežnu funkciju prema stopi glomerularne filtracije [EGFR] (izračun EGFR u starijih osoba pomoću MDRD i CKD-EPI formula imaju sličnu vrijednost dok je Cockrofta Gaultova formula sklona podcjenjivati EGFR) koja je točnija od serumskog kreatinina u starijih osoba. Sulfonilureje, dipeptidil dipeptidaza 4 (DPP-4) inhibitori i glinidi se mogu koristiti ukoliko se metformin ne podnosi. U drugoj i trećoj liniji terapije dolazi u obzir dodati preparate sulfonilureje (s niskim rizikom od hipoglikemije) na metformin ili alternativno dodati DPP-4 inhibitor ili ako se peroralni hipoglikemici ne podnose, uvesti dugodjelujući bazalni inzulin.

Kategorija 2: funkcionalno ovisni - uobičajena ciljna vrijednost HbA1c je 7,0-8,5%.

Vrijede ista načela kao i za za kategoriju 1 no potrebne su dodatne mjere opreza. Uvijek treba odabrati preparat s niskim potencijalom za hipoglikemiju te koristiti pojednostavljene inzulinske režime s niskim hipoglikemijskim rizikom. Potrebno je izbjegavati ili ukinuti preparate koji mogu izazvati mučninu, gastrointestinalne poremećaje ili gubitak tjelesne mase (npr. metformin ili agoniste GLP-1 receptora), dok inzulin može pružiti prednosti anaboličkog učinka. 

Kategorija 3: skrb za terminalno oboljelog bolesnika

Osobito treba obratiti pažnju na adekvatno liječenje hipertenzije i hiperlipidemije, koji su glavni uzroci kardiovaskularne smrtnosti i invalidnosti u ovoj populaciji.

Cilj je izbjeći simptomatske hiperglikemije, a vrijede ista pravila kao i za bolesnike 2. kategorije uz napomenu da je potrebno razmotriti povlačenje terapije uključujući i inzulin u terminalnoj fazi. 

Od iznimne je važnosti obratiti pažnju na adekvatno liječenje hipertenzije i hiperlipidemije, koji su glavni uzroci kardiovaskularne smrtnosti i invalidnosti u ovoj populaciji, dok se pokazalo da zadovoljavajuća kontrola istih ima veći učinak na smanjenje morbiditeta i mortaliteta od stroge kontrole glikemije (15).

Zaključak

U liječenju šećerne bolesti kod starijih bolesnika naglasak treba staviti na sprječavanje hipoglikemija koliko god je to moguće.

Liječenje šećerne bolesti tipa 2 i vezanih komorbiditeta je složen proces u starijoj populaciji, što ima za posljedicu kompleksnu terapiju, probleme s nesuradljivosti, a povećana je i učestalost nuspojava i interakcija među lijekovima. Prisutnost fragilnosti dodatno komplicira provedbu terapijskog plana skrbi. Na kraju možemo zaključiti da u liječenju šećerne bolesti kod starijih bolesnika naglasak treba staviti na sprječavanje hipoglikemija koliko god je to moguće, čak i ako to znači da je potrebno postaviti više ciljeve glikemijske kontrole.  

Literatura

1. D. Tessier, G.S. Meneilly. Diabetes management in the elderly. In: H.C. Gerstein, R.B. Haynes. Evidence-based Diabetes Care. 2001; BC Decker Inc Hamilton, ON: 370-379.
2. 24The ADVANCE collaborative group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-2572.
3. 25The ACCORD study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2545-2559.
4. 2R.R. Kalyani, C.D. Sauder, F.L. Brancati, E. Selvin. Association of diabetes, comorbidities and A1c with functional disability in older adults. Diabetes Care. 2010; 33: 1055-1060.
5. 2 I. Raz, A. Ceriello, P.W. Wilson. Post hoc subgroup analysis of the HEART2D Trial demonstrates lower cardiovascular risk in older patients targeting postprandial versus fasting/premeal glycemia. Diabetes Care. 2011; 34:1511-1513.
6. M.E. Miller, D.E. Bonds, H. Gerstein. The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340: b5444.
7. 31 M.N. Munshi, A.R. Segal, E. Emmy Suhl. Frequent hypoglycemia among elderly patients with poor glycemic control. Arch Intern Med 2011; 171: 362-364.
8. 32 G.S. Meneilly, E. Cheung, H. Tuokko. Counterregulatory hormone responses to hypoglycemia in the elderly patient with diabetes. Diabetes 1994; 43:403-410.
9. 33 J.P. Bremer, K. Jauch-Chara, M. Hallschmid. Hypoglycemia unawareness in older compared with middle-aged patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009; 32: 1513-1517.
10. 34 R.A. Whitmer, A.J. Karter, K. Yaffe. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2009; 301: 1565-1572.
11. 35 B.E. De Galan, S. Zoungas, J. Chalmers. Cognitive function and risks of cardiovascular disease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the action in diabetes and vascular disease: preterax and diamicron modified release controlled evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia. 2009; 52: 2328-2336.
12. 37 L.P. Fried, C.M. Tangen, J. Walston. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol Med Sci. 2001; 56A: M146-M156.
13. 38 C.S. Blaum, Q.L. Xue, J. Tian. Is hyperglycemia associated with frailty status in older women? J Am Geriatr Soc. 2009; 57: 840-847.
14. 39 R.E. Hubbard, M.K. Andrew, H. Fallah, K. Rockwood. Comparison of the prognostic importance of diagnosed diabetes, co-morbidity and frailty in older people. Diabet Med. 2010; 27: 603-606.
15. International Diabetes Federation. IDF global guideline for managing older people with type 2 diabetes. www.idf.org/guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes. Accessed May 29, 2014.
16. E.S. Huang, Q. Zhang, N. Gandra. The effect of comorbid illness and functional status on the expected benefits of intensive glucose control in older patients with type 2 diabetes: a decision analysis. Ann Intern Med. 2008; 149: 11-19.
17. 43 S.J. Lee, W.J. Boscardin, I.S. Cenzer. The risks and benefits of implementing glycemic control guidelines in frail older adults with diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc. 2011; 59: 666-672.
18. G. Libby, L.A. Donnelly, P.T. Donnan. New users of metformin are at low risk of incident cancer. Diabetes Care. 2009; 32: 1620-1625.
19. P.S. Johnston, H.E. Lebovitz, R.F. Coniff. Advantages of alpha-glucosidase inhibition as monotherapy in elderly type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1515-1522.
20. J. Chilcott, P. Tappenden, M.L. Jones. A systematic review of the clinical effectiveness of pioglitazone in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2001; 23: 1792-1823.
21. P.D. Home, S.J. Pocock, H. Beck-Nielsen. RECORD Study Team Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomized, open-label trial. Lancet. 2009; 373: 2125-2135.
22. C.G. Lee, E.J. Boyko, E. Barrett-Connor. Insulin sensitizers may attenuate lean mass loss in older men with diabetes. Diabetes Care. 2011; 34: 2381-2386.
23. R.I. Shorr, W.A. Ray, J.R. Daugherty. Individual sulfonylureas and serious hypoglycemia in older people. J Am Geriatr Soc. 1996; 44: 751-755.
24. G. Schernthaner, A. Grimaldi, U. Di Mario. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest. 2004; 34: 535-542.
25. S.L. Schwartz. Treatment of elderly patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review of the benefits and risks of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Am J Geriatr Pharmacother. 2010; 8: 405-418.
26. B.W. Bode, J. Brett, A. Falahati, R.E. Pratley. Comparison of the efficacy and tolerability profile of liraglutide, a once daily human GLP-1 analog in patients with type 2 diabetes ≥65 and <65 years of age: a pooled analysis from phase III studies. Am J Geriatr Pharmacother. 2011; 9: 423-433.
27. B.H.R. Wolffenbuttel, L.J. Klaff, R. Bhushant. Initiating insulin therapy in elderly patients with type 2 diabetes: efficacy and safety of lispro mix 25 vs. basal insulin combined with oral glucose lowering agents. Diabet Med. 2009; 26: 1147-1155.
28. G. Papa, V. Fedele, A. Chiavetta. Therapeutic options for elderly diabetic subjects: open label, randomized clinical trial of insulin glargine added to oral antidiabetic drugs versus increased dosage of oral antidiabetic drugs. Acta Diabetol. 2008; 45: 53-59.