Uvod

Ekstrapiramidni sustav obilježavaju neuronski krugovi u kojima se prijenos signala obavlja specifičnim neurotransmiterima. Poznati su npr. dopaminergički, acetilkolinergički, gabaergički, glutamatergički, enkefalinergički putovi, te putovi u kojima je transmiter supstancija P.

Naziv ekstrapiramidni motorni sustav uveo je početkom prošlog stoljeća S.A.K. Wilson označavajući one dijelove SŽS-a koji sudjeluju u kontroli motoričke aktivnosti, a nisu dio kortikospinalnog (piramidnog) puta. Ekstrapiramidni sustav odnosi se na motoričke dijelove bazalnih ganglija (nakupine živčanih stanica duboko u bijeloj tvari mozga, na bazi mozga): striatum (nucleus caudatus i putamen), nucleus subthalamicus, globus pallidus sa svoja dva dijela: pars externa i pars interna, i substantia nigra sa svoja 2 dijela: pars compacta i pars reticularis, na njihove međusobne veze i na njihove uzlazne i silazne projekcije. Ekstrapiramidni sustav obilježavaju neuronski krugovi u kojima se prijenos signala obavlja specifičnim neurotransmiterima. Poznati su npr. dopaminergički, acetilkolinergički, gabaergički, glutamatergički, enkefalinergički putovi, te putovi u kojima je transmiter supstancija P. Ekstrapiramidni sustav uključen je u modulaciju motoričkog sustava.

Bolesti ekstrapiramidnog sustava mogu se podijeliti na hipokinetske poremećaje i hiperkinetske poremećaje.

Hipokinetski poremećaji pokreta: Parkinsonova bolest (PB)

Definicija: PB je idiopatski, sporo progresivni degenerativni poremećaj SŽSa koji se odlikuje sporošću i siromaštvom pokreta, mišićnim rigiditetom, tremorom u mirovanju i nestabilnošću u održavanju položaja tijela.

Parkinsonovu bolest prvi je opisao 1817. godine James Parkinson u radu: "An Essay on the Shaking Palsy".

Epidemiologija

Parkinsonovu bolest ima oko 1% populacije starije od 65 godina i 0,4% populacije starije od 40 god. Prosječni početak bolesti je oko 60. godine.

PB je jedna od najčešćih neurodegenerativnih bolesti starije životne dobi. Zahvaća oko 1% populacije starije od 65 godina i 0,4% populacije starije od 40 god. Prosječni početak bolesti je oko 60. godine. Incidencija PB povećava se s dobi. Incidencija PB iznosi oko 10 slučajeva na 100,000 stanovnika kroz godinu dana u općoj populaciji, a oko 50 slučajeva na 100,000 stanovnika kroz godinu dana za osobe starije od 50. godina. Prevalenca iznosi oko 300 slučajeva na 100,000 stanovnika kroz godinu. Polovina bolesnika zadobije bolest nakon 60. godine života.

Početak bolesti prije 30. godine je rijedak, a manje od 10% slučajeva idiopatske PB započne prije 40. godine. Događa se da bolest počne u djetinjstvu ili adolescenciji (juvenilni parkinsonizam).

Podjela

Simptomi parkinsonizma mogu biti prisutni u kliničkoj slici nekih drugih bolesti, kao što su multipla sistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza itd. U takvim slučajevima radi se o Parkinson plus sindromima, ili o atipičnom parkinsonizmu.

Parkinsonizam ili Parkinsonov sindrom najčešće se odnosi na primarnu, idiopatsku, tipičnu, sporadičnu PB koja obuhvaća >95% slučajeva. Postoje i mnogo rjeđi slučajevi sekundarnog parkinsonizma.

U primarnom parkinsonizmu dolazi do degeneracije i gubitka dopaminergičkih pigmentiranih neurona u pars compacta supstancije nigre. Gubitak neurona u supstanciji nigri koji daju projekcije u nucleus caudatus i putamen uzrokuje smanjenje neurotransmitera dopamina i smanjenu dopaminergičku transmisiju u neuronskim krugovima bazalnih ganglija.

Najčešći uzrok sekundarnog parkinsonizma je jatrogeni: propisivanje i uzimanje blokatora dopaminergičkih receptora (antipsihotici, rezerpin, antiemetici itd). Sekundarni parkinsonizam može biti uzrokovan i vaskularnim lezijama (infarkti međumozga i/ili bazalnih ganglija), tada se govori o vaskularnom parkinsonizmu. Manje uobičajeni uzroci su hidrocefalus, strukturne lezije (tumori, subduralni hematom), učestale traume glave, te toksični agensi (trovanje ugljičnim monoksidom ili manganom, neki pesticidi i insekticidi itd.). MPTP (n-metil-1,2,3,4-tetrahidropiridin), je zabranjena droga koja se sintetizira iz meperidina, a koja može uzrokovati teški, iznenadni i ireverzibilni parkinsonizam u ovisnika o intravenskim drogama. Kod postencefalitisnog parkinsonizma, koji je sada rijedak (javio se nakon epidemije von Economova encefalitisa 1918 do 1924 god.), upalni proces razara substanciju nigru.

Simptomi parkinsonizma mogu biti prisutni u kliničkoj slici nekih drugih bolesti, kao što su multipla sistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza itd. U takvim slučajevima radi se o Parkinson plus sindromima, ili o atipičnom parkinsonizmu: uz kliničke simptome parkinsonizma prisutni su i simptomi oštećenja drugih sustava (piramidni simptomi, cerebelarni simptomi itd.).

Etiologija

Čimbenici koji su povezani sa sniženim rizikom nastanka PB uključuju pijenje kave, pušenje i upotreba nesteroidnih antiupalnih lijekova.

Izgleda da PB nastaje složenom interakcijom između genetske sklonosti i utjecaja čimbenika okoliša. Rizični čimbenici koji povisuju rizik nastanka PB uključuju muški spol, česte ozljede glave, izloženost pesticidima, upotreba vode s izvora, život u ruralnim područjima i pozitivna obiteljska anamneza. Čimbenici koji su povezani sa sniženim rizikom nastanka PB uključuju pijenje kave, pušenje i upotreba nesteroidnih antiupalnih lijekova.

Molekularna patologija bolesti

Mada su poznati geni za PB odgovorni samo za mali broj obiteljskih slučajeva bolesti (<5% slučajeva), pružili su značajan uvid u molekularnu patologiju bolesti. Većina mutacija gena i genskih lokusa povezana je s ubikvitin-proteosomskim putem razgradnje proteina.

Zadnjih godina opisano je mnoštvo mutacija gena i genskih lokusa koji su povezani sa slučajevima rijetkih oblika nasljedne PB. Do sada je opisano desetak genetskih mutacija i genskih lokusa koji su nazvani PARK, od 1-10 (PARK 1, PARK 2, ....PARK 10).

Stanice sintetiziraju proteine koji su lanci aminokiselina na ribosomima na temelju redoslijeda nukleotida u deoksiribonukleinskoj kiselini (DNK) koja čini gene. Slijed nuleotida definira određenu aminokiselinu, a informaciju o tome iz jezgre do ribosoma prenosi ribnukleinska kiselina glasnik (m-RNK). Tijekom sinteze proteina posebne molekule savijaju novosintetizirane proteine u složenu trodimenzionalnu strukturu. Ukoliko iz bilo kojeg razloga dođe do neadekvatnog trodimenzionalnog savijanja proteina, takav protein je nefunkcionalan i potrebno ga je eliminirati iz stanice. Također, ako dođe do poremećaja trodimenzionalne strukture već sintetiziranih proteina i njih je potrebno ukloniti jer više nisu funkcionalni. Sustav koji eliminira takve proteine naziva se ubikvitin-proteosomski sustav.

Na početku se mali protein, ubikvitin, veže na neadekvatno savijen protein, proces nazvan ubikvitinilacija. Molekule ubikvitina se vežu na neadekvatno savijen protein sve dok ne prekriju njegovu površinu. Protein prekriven ubikvitinom pobuđuje proteosomski sustav stanice koji je zadužen za razgradnju neadekvatno savijenih i nefunkcionalnih proteina. Proteosomski sustav razgrađuje takve  proteine u aminokiseline.

Većina genskih mutacija i genskih lokusa povezanih s nasljednim oblicima PB na neki način je povezana s ubikvitinsko-proteosomskim sustavom razgradnje proteina.

PARK1 kodira alfa sinuklein, protein koji ima važnu ulogu u nastajanju sinaptičkih vezikula, a povezan je i s otpuštanjem neurotrasmitera. U otopinama nije savijen, u prisustvu sinaptičkih vezikula prelazi u strukturu alfa zavojnice, a u visokim koncentracijama prelazi u strukturu beta površine. Neadekvatno savijeni alfa sinuklein normalno se razgrađuje opisanim ubikvitin-proteosomskim sustavom. Mutacije alfa-sinukleina dovode do promjene njegove trodimenzionalne strukture, do njegove agregacije u stanicama u obliku filamenata koji stvaraju Lewyjeva tjelešca. S druge strane nakupljanje alfa sinukleina dovodi do usporavanja brzine ubikvitinsko-proteosomsko sustava razgradnje proteina. Usporavanje brzine razgradnje nenormalnih proteina dovodi do agregacije tih proteina u stanicama. Kada nakupljanje nenormalnih proteina premaši mogućnosti stanice da ih razgradi dolazi do smrti stanice. Mutirani alfa sinuklein dovodi i do povećavanja osjetljivosti stanica na oksidativni stres, vjerovatno smanjivanjem nivoa glutationa i povećavanjem sinteze slobodnih radikala.

PARK2 kodira ubikvitin ligazu parkin, koji omogućava vezanje ubikvitina za nenormalno savijene proteine. Kod mutacija parkina ne dolazi do ubikvitinilacije, pa ne dolazi ni do razgradnje nenomalnih proteina. Kao rezultat nenormalni proteini se talože u stanici.

PARK5 kodira hidroksilazu ubikvitinskog karboksilnog kraja L1 (UCH-L1), još jednu komponentu ubikvitin proteosomskog sustava.

S obzirom na značaj patologije alfa sinukleina u patogenezi PB neki autori govore o PB kao sinukeopatiji.

Uloga oksidativnog stresa

PB nastaje složenom interakcijom između genetske sklonosti i utjecaja čimbenika okoliša.

Čini se da oksidativni stres igra važnu ulogu u nastanku sporadične PB. Endogeni izvori oksidativnog stresa uključuju stvaranje slobodnih radikala koji nastaju u metabolizmu dopamina i melanina. Dodatni oksidativni stres može nastati zbog oštećenja mitohondrijskog lanca oksidativne fosforilacije što je dokazano u trombocitima i mišićnim stanicama i postmortalno u tkivu supstancije nigre. 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidroperidin (MPTP) inhibira mitohondrijski lanac oksidativne fosforilacije, uzrokuje oksidativnu toksičnost i dovodi do smrti dopaminskih stanica u životinjskim modelima PB. I neki insekticidi kao rotenon mogu uzrokovati slične promjene. In vitro, oksidativni stres može dovesti do nakupljanja alfa sinukleina i posljedične disfunkcije proteosomskog sustava. Ostali čimbenici degeneracije dopaminskih neurona u PB su aktivacija mikroglije, upale slabijeg intenziteta, apoptoza i ekscitotoksičnost.

PB nastaje složenom interakcijom između genetske sklonosti i utjecaja čimbenika okoliša.

Oksidativni stres nastaje zbog stvaranja slobodnih radikala u metabolizmu dopamina i zbog oštećenja mitohondrijskog lanca oksidativne fosforilacije, a mutacije alfa-sinukleina dovode do promjene njegove trodimenzionalne strukture i do njegovog nakupljanja u stanicama što oštećuje ubikvitinsko proteosomski put razgradnje proteina.

Patologija

Zahvaćenost bazalnih ganglija verojatno uzrokuje neke od nemotornih simptoma (npr. autonomne simptome, poremećaje spavanje, emocionalne i kognitivne simptome), te neke refraktorne simptome (posturalnu instabilnost, poremećaj hoda i bulbarni poremećaji).

Mutacije gena za alfa sinuklein uzrokuju obiteljsku PB jer dovode do agregacije alfa sinuklein pozitivnih filamenata koji formiraju Lewyjeva tjelešca. Ovaj proces počinje u dorzalnoj jezgri n. vagusa i okolnoj retikularnoj zoni i u bulbusu olfactoriusu i prednjoj olfaktornoj jezgri, a zatim uzlazi u moždanom deblu i zahvaća locus coeruleus, n. gigantocellularis i raphe jezgre. Nakon toga a zatim prije nego što zahvati jezgre bazalnih ganglija: amigdala i pars compacta supstancije nigre. Zahvaćenost ovih jezgara verojatno uzrokuje neke od nemotornih simptoma (npr. autonomne simptome, poremećaje spavanje, emocionalne i kognitivne simptome), te neke refraktorne simptome (posturalnu instabilnost, poremećaj hoda i bulbarni poremećaji). Stoga se u zadnje vrijeme govori o presimptomatskoj fazi bolesti kada bolesnik ne ispunjava kliničke kriterije za postavljanje dijagnoze, ali može imati početne simptome (npr. hiposmija, poremećaji REM spavanja itd.), a PET-om i SPECT-om se u nekim slučajevima može dokazati početak degeneracije dopaminergičkih neurona u supstanciji nigri.

Patoanatomski nalaz

U PB nestaju mali, melaninom bogati neuroni u pars compacta supstancije nigre, a posljedica je simetrična degeneracija i depigmentacija supstancije nigre. U neuronima se nalaze okruglaste, eozinofilne koncentrične citoplazmatske inkluzije Lewyjeva tjelešca.

Patoanatomski nalaz u bolesnika s PB pokazuje gubitak malih, melaninom bogatih neurona u pars compacta supstancije nigre. Posljedica je simetrična degeneracija i depigmentacija supstancije nigre. Neuroni propadaju u početku u ventrolateralnom sloju, a zatim i u dorzolateralnom sloju. U PB propadaju i neuroni u ostalim pigmentiranim kateholaminergičkim jezgrama kao što su ventralno tegmentalno područje, locus coeruleus i serotoniniergičke raphe jezgre. U neuronima se nalaze Lewyjeva tjelešca. To su okruglaste, eozinofilne koncentrične citoplazmatske inkluzije građene od nakupina proteina. Najčešće se nalaze u neuronima pars compacta supstancije nigre bolesnika, ali se mogu naći u neuronima drugih pigmentiranih jezgara, te u drugim dijelovima mozga, pa čak i u korteksu. Alfa sinuklein je glavni sastojak Lewyijevih tjelešaca. Mada se Lewyjeva tjelešca mogu naći i u drugim neurodegenerativnim bolestima, dokaz Lewyjevih tjelešaca, gubitak neurona i depigmentacija pars compacta supstancije nigre je patoanatomska pretpostavka za histološku dijagnozu PB.