Pioglitazon i djelovanje na masnu stanicu

1. Iznimno je zanimljivo djelovanje pioglitazona na masnu stanicu gdje osim povećanog transporta glukoze u stanicu posredno dolazi i do smanjenja lipolize te pada koncentracije slobodnih masnih kiselina i triglicerida u plazmi. Pritom je vidljiva i preraspodjela masnog tkiva iz nepoželjnog visceralnog, metabolički aktivnog masnog tkiva koje oblaže organe, u manje opasno potkožno masno tkivo¹ (Slika 1.).

2. Pioglitazon pokazuje snažan učinak na unos glukoze u mišićnu stanicu.

3. U jetri, osim unosa glukoze u stanicu, prilikom primjene pioglitazona posredno dolazi do inhibicije glukoneogeneze i glikogenolize, ali i do smanjenja sadržaja masti u jetri te pada koncentracije AST i ALT u plazmi. Ovaj podatak je posebno zanimljiv kod osoba sa šećernom bolesti tipa 2 i nealkoholnom masnom  jetrom²  (Slika 1.).

Kako produžiti trajnost kontrole glikemije?

Pioglitazon postiže izvrsnu sinergiju s metforminom budući da oba prvenstveno djeluju na inzulinsku osjetljivost stanice, ali to čine različitim mehanizmima. HOMA analiza pokazuje da pioglitazon popravlja funkciju β stanica te povećava osjetljivost na inzulin³. U većem broju kliničkih ispitivanja pokazalo se da je pioglitazon uspješan u očuvanju trajnosti kontrole glikemije ^{4, 5, 6, 7} (definirano kao sniženje HbA1c %). U jednu od takvih studija - Charbonnel i suradnici - sam bio uključen kao ispitivač s 43 bolesnika. Studija je trajala dvije godine te je uspoređivala vrijeme potrebno da dođe do prestanka odgovora na terapiju (definiranog kao HbA1c < 8,0 % nakon prvih šest mjeseci terapije) (Slika 2.). Kaplan-Meier analiza je pokazala kraće vrijeme do prestanka odgovora na terapiju u bolesnika koji su uzimali gliklazid u usporedbi s onima koji su uzimali pioglitazon. U gore nabrojenim kliničkim ispitivanjima također se pokazalo da oralni antidijabetici iz skupine sulfonilureja nakon početno uspješnog sniženja HbA1c te uspješnog održanja takve vrijednosti kroz prvu godinu terapije, nakon isteka toga razdoblja brzo gube na učinkovitosti. Osim toga, iste podatke za gubitak kontrole glikemije nakon početnog razdoblja uspješne kontrole pokazalo je i veliko praćenje 'United Kingdom Prospective Diabetes Study' poznatije po skraćenom nazivu UKPDS⁸. Riječ je o najvećoj studiji pacijenata s dijabetesom koja je trajala od 1977-1997. U objavljenim rezultatima pokazalo se da glibenklamid, kojeg je primalo 1573 ispitanika, ne pruža dugoročno sniženje HbA1c. Pretpostavka je da se ovakav učinak preparata iz skupine sulfonilureja događa zbog njihovog mehanizma koji djeluje citotropno na  β stanicu, a utvrđen je podatak da je prilikom rane dijagnoze šećerne bolesti tipa 2, već došlo do propadanja 70-80 % β stanica⁹.

Tiazolidindioni - ipak nije "class effect"

Lijekovi iz skupine tiazolidindiona prisutni su na svjetskom tržištu od kasnih 90-tih godina prošlog stoljeća.  Prvi je lansiran troglitazon, koji je do kraja 90-tih zbog izražene hepatotoksičnosti povučen s tržišta. U svibnju 1999. godine lansiran je roziglitazon, a u lipnju 1999. pioglitazon. Od tada su s oba lijeka provedena brojna istraživanja.

2007. u uglednom časopisu New England Journal of Medicine autor Steve Nissen objavljuje meta-analizu¹⁰ koja povezuje roziglitazon sa statistički značajnim povećanjem rizika za infarkt miokarda od 43%. U ovu meta-analizu su bile uključene 42 studije s roziglitazonom, odnosno ukupno 27 847 pacijenata. Ovakvi šokantni rezultati obvezali su 'Food and drug administration' (Američka uprava za nadziranje hrane i lijekova) - u daljnjem tekstu FDA - da provede vlastite analize koje su potvrdile dobivene rezultate te se izdaje sigurnosno upozorenje. Pritom lijek dobiva jasnu oznaku da nosi povećani rizik za nastanak infarkta miokarda.

 

U isto vrijeme autor Steve Nissen radi i meta-analizu studija s pioglitazonom¹¹ kako bi se utvrdio njegov rizik za kardiovaskularne događaje. Ova meta-analiza je uključivala 19 studija s ukupno 16 390 pacijenta. Zaključak meta-analize je bio da je pioglitazon povezan sa značajno manjim rizikom za razvoj infarkta miokarda, ali isto tako i sa značajno manjim rizikom za smrt i moždani udar.

Zbog pripadanja istoj skupini lijekova, FDA je morao napraviti istu analizu za pioglitazon kao što je napravio i za roziglitazon. Zaključak je bio sukladan zaključku koji je donio Dr. Nissen u svojoj meta-analizi. Ono što je najvažnije, FDA je dao i jasan zaključak u kojem navodi da se kardiovaskularni rizik roziglitazona značajno veći od kardiovaskularnog rizika pioglitazona. Također, od 2007. FDA uvodi jasnu razliku u označavanju¹² ovih dvaju lijekova gdje samo roziglitazon dobiva tzv. „black box warning" da nosi rizik za razvoj infarkta miokarda. 'European medicines agency' (Europska Agencija za lijekove i medicinske proizvode) - u daljnjem tekstu EMA - također strože nadzire ova dva lijeka te su zaključci i promjene u označavanju¹³ bile slične onima koje je donio FDA. Dobivanjem novih kliničkih podataka o roziglitazonu, koji su upućivali na povećani rizik, rasprava se u 2010. ponovno pokreće. 23.09.2010. FDA odlučuje uvesti program značajnog ograničavanja pristupu liječenju roziglitazonom te zaustavlja veliku kliničku studiju TIDE. Također, traže i reevaluaciju objavljene prospektivne kliničke studije RECORD  prvenstveno uslijed sumnje u pravilnu identifikaciju signala vezanih uz kardiovaskulani rizik roziglitazona. EMA 23.09.2010. odlučuje povući roziglitazon sa tržišta. Istodobno, i FDA i EMA zaključuju da terapija pioglitazonom ne daje povećani ishemijski kardiovaskularni rizik.

ADA (American Diabetes Association) i EASD (European Association for the Study of Diabetes) u zajedničkom terapijskom algoritmu iz 2009.¹⁴ navode pioglitazon kao jedan od lijekova izbora za rano liječenje šećerne bolesti tipa 2. Roziglitazon se u ti smjernicama ne navodi kao terapija izbora. U 2010. nije došlo do promjena u smjernicama.

Postoji nekoliko mogućih objašnjenja značajne razlike u riziku za nastanak infarkta miokarda između roziglitazona i pioglitazona:

1.  različiti profili ekspresije gena: roziglitazon aktivira 65, a suprimira 140 gena, dok pioglitazon aktivira 52, a suprimira 70 gena¹⁵ (Slika 3.);

2. razlike u učinku na lipide u plazmi: prospektivna, randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa GLAI studija direktne usporedbe roziglitazona i pioglitazona je pokazala da pioglitazon značajno više podiže razinu HDL-kolesterola od roziglitazona te da za razliku od roziglitazona koji podiže razinu triglicerida za +14,9 % (Slika 4.), pioglitazon spušta razinu triglicerida za -12% ¹⁶(Slika 5.).

3.  razlike u učinku na progresiju ateroskleroze: CHICAGO⁴ i PERISCOPE⁷ studije s pioglitazonom su pokazale da pioglitazon za razliku od glimepirida dovodi do regresije aterosklerotskog plaka. U prospektivnoj, dvostruko slijepoj, randomiziranoj, multicentičnoj studiji PERISCOPE na 543 pacijenata s koronarnom bolešću i šećernom bolešću tipa 2 kroz 18 mjeseci praćena je promjena ukupnog volumena ateroma (%) te se vidjelo da je uz glimepirid došlo do zadebljanja ateroma, dok je pioglitazon dao smanjenje debljine ateroma. U prospektivnoj, dvostruko slijepoj, randomiziranoj, multicentričnoj studiji s roziglitazonom APPROACH¹⁷ na 672 pacijenta  s koronarnom bolešću i šećernom bolešću tipa 2 kroz 18 mjeseci također je praćena promjena ukupnog volumena ateroma (%) te se vidjelo da je i uz roziglitazon i uz glipizid došlo do podjednakog zadebljanja ateroma kao uz glimepirid u PERISCOPE studiji (Slika 6.).

Utjecaj pioglitazona na kardiovaskularne rizike

U svojoj meta-analizi 19 studija na 16390 pacijenata Lincoff AM, Nissen SE i suradnici¹¹ izvršili su usporedbu pioglitazona i roziglitazona na rizik pojave kardiovaskularnih incidenata u bolesnika s šećernom bolesti tipa 2. Primarni cilj meta-analize bio je rizik od smrti, infarkta miokarda i moždanog udara. Razlika između ova dva lijeka bila je očita. Pioglitazon je povezan sa značajno manjim rizikom (18%) nastanka smrti, infarkta miokarda i moždanog udara kod pacijenata s dijabetesom. (Slika 7.)

Budući da je najviše sumnje postojalo oko kardiovaskularnih ishoda kod liječenja roziglitazonom, odnosno pioglitazonom javila se potreba za rezultatima prospektivnih, multicentričnih, randomiziranih studija kardiovaskularnih ishoda za ova dva lijeka. Stoga su pokrenute RECORD¹⁸ studija s roziglitazonom i PROactive¹⁹ studija s pioglitazonom. Obje studije su po dizajnu bile slične te je pacijentima omogućena već postojeća antidijabetička i kardiovaskularna terapija, osim vrlo važne napomene da je RECORD studija (broj uključenih pacijenata 4474) bila otvorenog karaktera, a PROactive (broj uključenih pacijenata 5238) je bila dvostruko slijepa. Također, vrlo važna napomena je da je PROactive studija bila studija sekundarne prevencije, odnosno svi uključeni pacijenti su prethodno preboljeli kardiovaskularni događaj, a 47% ih je već imalo infarkt miokarda. RECORD studija je bila studija s pacijentima značajno nižeg kardiovaskularnog rizika te je u skupini samo 5% pacijenta prethodno imalo infarkt miokarda, a 2% moždani udar. I u takvoj skupini pacijenata RECORD studija je pokazala da postoji 14% veći rizik za infarkt miokarda kod pacijenata kojima je uključen roziglitazon. Kao primarni cilj ispitivanja postavljena je kumulativna učestalost smrtnosti ili hospitalizacije uslijed kardiovaskularnog događaja te se pokazalo da roziglitazon ne povećava rizik za ovaj kumulativni ishod. Kako je FDA zamijetio određene nepravilnosti u detekciji kardiovaskularnih signala zatražena je reevaluacija ove studije. U PROactive studiji je kao primarni cilj postavljena kumulativna učestalost smrti zbog bilo kojeg uzroka, nefatalnog infarkta miokarda, cerebrovaskularnog inzulta, akutnog koronarnog sindroma, amputacije donjih ekstremiteta, revaskularizacije arterija donjih ekstremiteta i koronarnih arterija. Rezultat je pokazao smanjenje od 10% uz pioglitazon, koje nije bilo statistički značajno. Kao sekundarni cilj ispitivanja postavljena je kumulativna učestalost smrti zbog bilo kojeg uzroka, nefatalnog infarkta miokarda (isključen "nijemi" infarkt) i cerebrovaskularnog inzulta te je dobiveno smanjenje rizika ovog ishoda za 16%, koje je bilo statistički značajno.(Slika 8.)

Meta-analize s pioglitazonom i roziglitazonom

Posebno zanimljivi rezultati dobiveni su u podanalizama PROactive studije. PROactive05²⁰ je promatrala učinak pioglitazona na pojavnost reinfarkta miokarda u pacijenata koji su već imali infarkt miokarda te je dobiveno značajno smanjenje od 28%! PROactive04²¹ je promatrala učinak pioglitazona na pojavnost cerebrovaskularnog inzulta u pacijenata koji su već imali cerebrovaskularni inzult te je dobiveno značajno sniženje od 47%! Poznato je da tiazolidindioni nose povećani rizik od razvoja srčanog zatajenja te su stoga kontraindicirani kod takvih pacijenata. Međutim, kada je promatran apsolutni rizik razvoja srčanog zatajenja u studijama RECORD i PROactive opet su dobiveni rezultati koji značajno diferenciraju ova dva lijeka. U studiji RECORD na pacijentima niskog kardiovaskularnog rizika dobiveno je više nego 100% povećanje rizika za razvoj srčanog zatajenja, dok je u studiji PROactive s pacijentima visokog kardiovaskularnog rizika koji su svi prethodno imali kardiovaskularni događaj i visok bazični rizik razvoja srčanog zatajenja uvođenjem pioglitazona došlo do povećanja rizika od 40%.

Meta-analizu razvoja rizika za nastanak infarkta miokarda, ishemijske srčane bolesti kao i ukupnih makrovaskularnih događaja svih dostupnih kliničkih studija učinka roziglitazona i pioglitazona u odnosu na komparatore načinio je Schernthaner i Chilton ²². Rezultati povoljnog djelovanja pioglitazona lijepo se vide na Slici 9.

Na temelju svega navedenoga, možemo zaključiti da ćemo uvrštenjem pioglitazona na listu lijekova HZZO-a dobiti još jedno moćno sredstvo kako bismo našim pacijentima omogućili postizanje kvalitetne kontrole glikemije, snažno djelujući na inzulinsku osjetljivost stanice (jetra, mišić, masna stanica) te odgodili propadanje preostalih β stanica gušterače koje se progresijom bolesti, osobito uz neadekvatnu terapiju, neminovno događa. Također, važno je razdvojiti pioglitazon od roziglitazona vezano uz kardiovaskulanu sigurnost.

Kada i kako primijeniti pioglitazon?

Pioglitazon je indiciran u liječenju bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2

kao monoterapija

- u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom, neadekvatno kontroliranih dijetom i vježbanjem, u kojih se metformin ne može primijeniti zbog kontraindikacija ili netolerancije

kao dvojna terapija u kombinaciji

-  s metforminom, posebice u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom ili neadekvatnom kontrolom glikemije usprkos maksimalnim dozama metformina

-  sa sulfonilurejama u bolesnika s netolerancijom metformina ili u onih u  kojih je metformin kontraindiciran, te kod onih koji usprkos maksimalnim dozama sulfonilureje nisu postigli zadovoljavajuću glikemiju

kao trojna terapija u kombinaciji s

- metforminom i sulfonilurejom kod bolesnika (posebice onih s prekomjernom težinom) s neadekvatnom kontrolom glikemije usprkos primjene dvojne terapije.

Pioglitazon je također indiciran kod kombiniranog liječenja inzulinom u liječenju šećerne bolesti tipa 2 kod bolesnika koji nemaju adekvatnu kontrolu glikemije samo inzulinom i kod kojih je liječenje metforminom neprikladno zbog kontraindikacija ili netolerancije.

Pioglitazon tablete se uzimaju jedanput na dan uz obrok ili neovisno o hrani.

Literatura

1. Bays H et al. Role of the Adipocyte, Free Fatty Acids, and Ectopic Fat in Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus: Peroxisomal Proliferator-Activated Receptor Agonists Provide a Rational Therapeutic Approach J Clin Endocrinol Metab 2004;89(2):463-78.
2. Belfort R et al. A Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355:2297-307.
3. Wallace TM et al. An increase in insulin sensitivity and basal beta-cell function in diabetic subjects treated with pioglitazone in a placebo-controlled randomized study. Diabet Med 2004; 21:568-76.
4. Mazzone T et al. Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes: A Randomized Trial. JAMA 2006;296(21):2572-81.
5. Charbonnel B et al. Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2005;48:1093-104.
6. Tan MH et al. Comparison of Pioglitazone and Gliclazide in Sustaining Glycemic Control Over 2 Years in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2005;28:544-50.
7. Nissen et al. Comparison of Pioglitazone vs Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients With Type 2 Diabetes: The PERISCOPE Randomized Controlled Trial. JAMA 2008;299(13):1561-73.
8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352(9131): 837-53.
9. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA et al. Insulin Secretion and Action in Subjects With Impaired Fasting Glucose and Impaired Glucose Tolerance Results From the Veterans Administration Genetic Epidemiology Study. Diabetes 2006;55:1430-5.
10. Nissen SE et al. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med 2007;356:2457-71.
11. Lincoff AM, Nissen SE et al. Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus A Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA 2007;298(10):1180-8.
12. rosiglitazone, pioglitazone (FDA) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
13. rosiglitazone(EMA) http://goo.gl/6NMxE
14. Nathan DM et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes care 2009;32:193-203.
15. Sears DD et al. Selective modulation of promoter recruitment and transcriptional activity of PPARγ. Biochem Biophys Res Commun 2007;364(3):515-21.
16. Goldberg et al. A Comparison of Lipid and Glycemic Effects of Pioglitazone and Rosiglitazone in Patients With Type 2 Diabetes and Dyslipidemia. DiabetesCare 2005;28:1547-54.
17. Gerstein HC et al. Effect of Rosiglitazone on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease The Assessment on the Prevention of Progression by Rosiglitazone on Atherosclerosis in Diabetes Patients With Cardiovascular History Trial. Circulation 2010;121:1176-87.
18. Home PD et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373:2125-35.
19. Dormandy JA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised control trial. Lancet 2005;366:1279-89.
20. Erdmann E et al. The Effect of Pioglitazone on Recurrent Myocardial Infarction in 2,445 Patients With Type 2 Diabetes and Previous Myocardial Infarction Results From the PROactive (PROactive05) Study. J Am Coll Cardiol 2007;49:1772-80.
21. Wilcox R et al. Effects of Pioglitazone in Patients With Type 2 Diabetes With or Without Previous Stroke: Results From PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke 2007;38:865-73.
22. Schemthaner G & Chilton R. Cardiovascular risk and thiazolidinediones-what do meta-analyses really tell us? Diabetes, Obesity and Metabolism 2010;12(12): 1023-1035.