Uvod

Glavobolja uzrokovana prekomjernom upotrebom lijekova (GUPUL) prepoznata je još u tridesetim godinama prošlog stoljeća kada su liječnici uočili produljeno trajanje glavobolje provocirano upotrebom ergotamina. 1970-ih i  1980-ih godina slično je uočeno i s barbituratima, kodeinom, kombiniranim analgeticima, a potom i s redovitom upotrebom gotovo svih lijekova za akutnu simptomatsku terapiju glavobolje. U prvom izdanju Međunarodne klasifikacije glavobolja (The International Classification of Headache Disorders – ICHD) opisana je kao glavobolja provocirana lijekovima, a današnji termin je prvi put upotrijebljen 2004. godine u sklopu drugog izdanja Međunarodne klasifikacije glavobolja (ICHD-2).

Definicija

Prema trećem izdanju Međunarodne klasifikacije glavobolja (ICHD-3), izdanom 2018. godine, glavobolja uzrokovana pretjeranom upotrebom lijekova (GUPUL) se definira kao kronična, sekundarna glavobolja kod bolesnika s prethodno prisutnom primarnom glavoboljom koja se javlja 15 ili više dana u mjesecu, a posljedica je redovite prekomjerne upotrebe akutne simptomatske terapije glavobolje i to 10 ili 15 dana na mjesec i više, ovisno o uzimanom lijeku kroz period dulji od tri mjeseca.

Epidemiologija

GUPUL se uglavnom javlja u mlađoj i srednjoj odrasloj dobi, učestaliji je kod žena i to s omjerom žena i muškaraca 3,5:1, a prevalencija u općoj populaciji se kreće između 0,5 do 2,6 %.  Istraživanja specijaliziranih centara za liječenje glavobolja su pokazala kako 11 - 70 % bolesnika s kroničnim primarnim glavoboljama razvije GUPUL, a više od polovice, čak do 80% bolesnika ima migrenu dok su ostale glavobolje rjeđe.

Etiologija

Veliki broj bolesnika, čak do 70% prilikom glavobolje koristi više od jedne vrste analgetika, a podaci govore kako je prosječni broj tableta i do 5 na dan.

Svaki analgetik koji se koristi kao simptomatska terapija u liječenju glavobolja ima potencijal da izazove GUPUL. Veliki broj bolesnika, čak do 70% prilikom glavobolje koristi više od jedne vrste analgetika, a podaci govore kako je prosječni broj tableta i do 5 na dan.  Najveći broj lijekova pacijenti kupuju sami, bez prethodne konzultacije s liječnikom, a kombinirani pripravci poput paracetamola s kofeinom i kodeinom predstavljaju posebnu opasnost. Naime, navedena kombinacija je zabrinjavajuća zbog kodeinske komponente koja može izazvati ovisnost. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR) se često koriste, a i liječnici ih učestalo propisuju. Rizik razvoja GUPUL-a prilikom uzimanja NSAR-a je nizak u većini istraživanja, a neke studije pokazuju kako djeluju čak i sprječavaju razvoj kronične migrene kod pacijenata s manje od 10 glavobolja mjesečno. S druge strane su triptani čija upotreba dovodi do ranijeg razvoja GUPUL-a, prosjek je 1,7 godina u usporedbi s analgeticima (kodein, barbiturati, kombinacije s kofeinom) čiji je prosjek 4,8 godina. Većina bolesnika sa GUPUL-om ima glavobolju u ranijoj anamnezi, ta glavobolja je najčešće migrena, a nešto manje tenzijska glavobolja, dok su druge primarne glavobolje rjeđe zastupljene. Uz podatak o glavobolji često su prisutni i drugi čimbenici rizika i to prisutnost drugih bolnih stanja, neadekvatno liječenje glavobolje, učestale glavobolje, ženski spol, uzimanje sedativa, psihijatrijske bolesti, pušenje, pretjerana tjelesna masa, manjak fizičke aktivnosti te niži socioekonomski status.

Patofiziologija

Više faktora igra ulogu u nastanku GUPUL-a uključujući bihevioralne faktore, genetsku predispoziciju i centralnu senzitizaciju.

Precizni patofiziološki mehanizmi koji dovode do razvoja GUPUL-a su još uvijek nejasni, no sigurno je da više faktora igra ulogu, uključujući bihevioralne faktore, genetsku predispoziciju i centralnu senzitizaciju. Upravo činjenica da je riječ uglavnom o pacijentima s primarnom glavoboljom, logično je zaključiti da su slični patofiziološki mehanizmi u podlozi razvoja, kao što je aktivacija trigeminalnog sustava uz nastanak periferne i centralne senzitizacije. Ono što ide u prilog navedenoj teoriji jest da se GUPUL javlja samo kod bolesnika s primarnom glavoboljom, a ne i kod bolesnika s drugim bolnim stanjima unatoč učestalom uzimanju NSAR-a. Ono što ide u prilog genetske predispozicije jest podatak iz 2018.godine prema kojem je 33 gena s 50 polimorfizama povezano s povećanim rizikom od razvoja MOH-a, dok u prilog bihevioralnim faktorima ide činjenica da je neuroslikovnim metodama nađena atipična struktura u mezokortikolimbičkim dopaminskim strukturama te promijenjena funkcija u navedenim područjima, a isto je povezano s ovisnostima i promjenama percepcije boli.

Klinička slika

Kliničke karakteristike GUPUL-a također ovise o vrsti prekomjerno korištenog lijeka.

Kao što je već rečeno, primarna epizodična glavobolja koja je liječena pretjeranom upotrebom simptomatske analgetske terapije uglavnom prethodi razvoju GUPUL-a, stoga klinička slika najčešće odgovara karakteristikama primarne glavobolje koja je prethodila GUPUL-u. U kliničkoj praksi GUPL se često javlja ili razvija po buđenju, što može biti posljedica sustezanja od uzimanja lijekova u toku noći. Intenzitet, lokalizacija bolova i karakter boli mogu značajno varirati od bolesnika do bolesnika, no prisutna je svakodnevno ili gotovo svakodnevno. Mučnina, opća slabost, problemi s koncentracijom, pamćenjem, anksioznost, depresija te iritabilnost učestalo prate GUPUL. Kliničke karakteristike također ovise o vrsti prekomjerno korištenog lijeka tako npr. bolesnici koji imaju GUPUL provociran upotrebom triptana češće opisuju glavobolju koja ima karakteristike migrene.

Dijagnoza i dijagnostički kriteriji

Dijagnoza GUPUL-a predstavlja izazov svakom kliničaru, a bolesnici često budu obrađivani od strane više specijalista prije postavljanja „pravih“ pitanja. Kao i u većini bolesti detaljna anamneza i klinički pregled su ključni dijagnostički alati kojima je potrebno procijeniti promjene u karakteristikama glavobolje u odnosu na ranije, uz posebnu pozornost na korištenje lijekova. Nužno je odrediti koje lijekove bolesnik uzima, kombinirane pripravke te učestalost uzimanja lijekova tj. broj dana u mjesecu s obzirom na to da je navedeni broj osnova dijagnoze GUPUL-a.  Dnevnik glavobolje je iznimno koristan s obzirom na to da je detaljan uvid u karakteristike glavobolje, provocirajuće čimbenike, prateće simptome i što je najvažnije daje podatke o lijekovima, vrsti lijeka, frekvenciji uzimanja te točnom broju i količini uzimanih lijekova.

Nije neobično da bolesnici navedu samo propisane lijekove, a zanemare bezreceptne lijekove vodeći se idejom o manjoj štetnosti istih. U tom slučaju od iznimne je važnosti objasniti paradoksalnu prirodu GUPUL-a i nužnost suradnje u svrhu boljeg postavljanja dijagnoze, a potom i adekvatnog terapijskog plana.

Prilikom obrade bolesnika potrebno je isključiti bilo koju drugu sekundarnu glavobolju.

Kako je već ranije u tekstu navedeno, za dijagnozu GUPUL-a potrebno je zadovoljiti dijagnostički kriterije prema kojem se glavobolja javlja 15 ili više dana u mjesecu uz redovitu prekomjernu upotrebu akutne simptomatske terapije glavobolje 10 ili 15 dana mjesečno i više, ovisno o uzimanom lijeku kroz period dulji od tri mjeseca (tablica 1.).

Pri korištenju jednostavnih analgetika kao što su acetilsalicilna kiselina, paracetamol i NSAR potrebno je uzimanje 15 i više dana mjesečno, a za triptane, opioide, ergotamin te kombinaciju bilo kojih analgetika je potrebno 10 i više dana mjesečno. Prilikom postavljanja dijagnoze prema ICHD-3 preporučuje se navesti sve podtipove GUPUL-a, kojih je definirano 8 (tablica 2.), ovisno o vrsti prekomjerno korištenog lijeka te tip primarne glavobolje koja je prethodila GUPUL-u.

Liječenje

Glavobolja uzrokovana pretjeranom upotrebom analgetika bi prvenstveno trebala biti preventabilna bolest, stoga je nužno da svi stručnjaci uključeni u liječenje bolesnika s glavoboljom imaju na umu rizik od razvoja istoga. Nekoliko studija je pokazalo kako samo oko 8% bolesnika ima neku svijest o postojanju GUPUL-a.

Prilikom liječenja bolesnika sa GUPUL-om postoji nekoliko pristupa ovisno o tome koje lijekove bolesnik uzima te o potencijalnom razvoju simptoma sustezanja, kao i o preferencijama bolesnika. Prvi i osnovni korak prilikom početka liječenja bolesnika jest edukacija i osvještavanje važnosti prekida uzimanja lijekova. Potom je potrebno prekinuti uzimanje uzročnog lijeka, naglo ili postupno. Kod jednostavnih analgetika, ergotskih preparata i triptana najčešće je moguć nagli prekid uzimanja lijekova, dok kod uzimanja opioida, benzodiazepina ili barbiturata postoji mogućnost razvoja simptoma sustezanja. Simptome sustezanja je moguće ublažiti primjenom druge simptomatske terapije, „bridging“. Nakon toga je važno uspostaviti novi režim liječenja, uključiti profilaktičku i simptomatsku terapiju primarne glavobolje uz redovito praćenje i evaluaciju frekvencije i karakteristika glavobolje. U svrhu prevencije recidiva Europska neurološka akademija savjetuje praćenje bolesnika svakih 3-6 mjeseci. Također bi pristup bolesniku sa GUPUL-om trebao biti multidisciplinaran, a idealno bi bilo uključiti neurologa, specijalista za liječenje boli te psihologa.

Zaključak

Glavobolja uzrokovana pretjeranom upotrebom lijekova predstavlja značajan izazov u svakodnevnom radu kliničara kako sekundarne i tercijarne zdravstvene skrbi tako i primarne zdravstvene skrbi. U doba širokih terapijskih mogućnosti u svim područjima medicine, kao i njihove dostupnosti, važno je osvijestiti sve rizike koje terapijske mogućnosti nose sa sobom, važno je educirati bolesnika o paradoksu pojave glavobolje unatoč primjeni simptomatske terapije glavobolje. GUPUL je kronična sekundarna glavobolja sa značajnim utjecajem na kvalitetu života i kao takvu ju je važno pravodobno prepoznati i liječiti. Nužno je imati na umu osnovne dijagnostičke kriterije i bolesnika na vrijeme uputiti specijalistu za liječenje glavobolja kako bi se spriječila daljnja kronifikacija tegoba i prevenirali recidivi.

Literatura

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018:1–211. DOI: 10.1177/0333102417738202.
2. Diener HC, Antonaci F, Braschinsky M i sur. European Academy of Neurology guideline on the management of medication-overuse headache. Eur J Neurol 2020;27(7):1102–16. DOI: 10.1111/ene.14268.
3. Aaseth K, Grande RB, Kvaerner KJ, Gulbrandsen P, Lundqvist C, Russell MB. Prevalence of secondary chronic headaches in a population-based sample of 30-44-year-old persons. The Akershus study of chronic headache. Cephalalgia 2008;28(7):705–13. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2008.01577.x.
4. Kristoffersen ES, Lundqvist C. Medication-overuse headache: epidemiology, diagnosis and treatment. Ther Adv Drug Saf 2014;5(2):87–99. DOI: 10.1177/2042098614522683.
5. Westergaard ML, Hansen EH, Glümer C, Olesen J, Jensen RH. Definitions of medication-overuse headache in population-based studies and their implications on prevalence estimates: a systematic review. Cephalalgia 2014;34(6):409–25. DOI: 10.1177/0333102413512033.
6. Find NL, Terlizzi R, Munksgaard SB i sur; COMOESTAS Consortium. Medication overuse headache in Europe and Latin America: general demographic and clinical characteristics, referral pathways and national distribution of painkillers in a descriptive, multinational, multicenter study. J Headache Pain 2015;17:20. DOI: 10.1186/s10194-016-0612-2.
7. Richard B Lipton , Daniel Serrano, Robert A Nicholson, Dawn C Buse, M Chris Runken, Michael L Reed. Impact of NSAID and Triptan use on developing chronic migraine: results from the American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP) study. Headache, 2013 Nov-Dec;53(10):1548-63. doi: 10.1111/head.12201. Epub 2013 Aug 28.

8. V Limmroth, Z Katsarava, G Fritsche, S Przywara, H-C Diener. Features of medication overuse headache following overuse of different acute headache drugs. Neurology, 2002 Oct 8;59(7):1011-4. doi: 10.1212/wnl.59.7.1011
9. Bigal ME, Rapoport AM, Sheftell FD, Tepper SJ, Lipton RB. Transformed migraine and medication overuse in a tertiary headache centre--clinical characteristics and treatment outcomes. Cephalalgia 2004;24(6):483-90. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2004.00691.x.
10. Sarah Cargnin, Michele Viana, Grazia Sances, Cristina Tassorelli, Salvatore Terrazzino. A systematic review and critical appraisal of gene polymorphism association studies in medication-overuse headache. Cephalalgia. 2018 Jun;38(7):1361-1373. doi: 10.1177/0333102417728244. Epub 2017 Sep 4.
11. Todd J Schwedt, Catherine D Chong. Medication Overuse Headache: Pathophysiological Insights from Structural and Functional Brain MRI Research. Headache. 2017 Jul;57(7):1173-1178. doi: 10.1111/head.13037. Epub 2017 Feb 3.
12. Limmroth V, Katsarava Z, Fritsche G, Przywara S, Diener HC. Features of medication overuse headache following overuse of different acute headache drugs. Neurology 2002;59(7):1011–4. DOI: 10.1212/wnl.59.7.1011
13. Evers S, Marziniak M. Clinical features, pathophysiology, and treatment of medication-overuse headache. Lancet Neurol 2010;9(4):391–401. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70008-9.
14. Ayzenberg I, Obermann M, Nyhuis P i sur. Central sensitization of the trigeminal and somatic nociceptive systems in medication overuse headache mainly involves cerebral supraspinal structures. Cephalalgia 2006 ;26(9):1106–14. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2006.01183.x.
15. Perrotta A, Serrao M, Sandrini G i sur. Sensitisation of spinal cord pain processing in medication overuse headache involves supraspinal pain control. Cephalalgia 2010;30(3):272–84. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2009.01914.x.
16. Schwedt TJ, Chong CD. Medication Overuse Headache: Pathophysiological Insights from Structural and Functional Brain MRI Research. Headache 2017;57(7):1173–8. DOI: 10.1111/head.13037.
17. Da Silva AN, Lake AE 3rd. Clinical aspects of medication overuse headaches. Headache. 2014;54(1):211–7. DOI: 10.1111/head.12223.
18. Tepper SJ, Tepper DE. Breaking the cycle of medication overuse headache. Cleve Clin J Med 2010;77(4):236–42. DOI: 10.3949/ccjm.77a.09147.
19. Diener HC, Limmroth V. Medication-overuse headache: a worldwide problem. Lancet Neurol. 2004;3(8):475–83. DOI: 10.1016/S1474-4422(04)00824-5.
20. Colás R, Muñoz P, Temprano R, Gómez C, Pascual J. Chronic daily headache with analgesic overuse: epidemiology and impact on quality of life. Neurology 2004;62(8):1338–42. DOI: