Sažetak

Kronična migrena i tenzijska glavobolja najčešće su primarne glavobolje uz koje se javlja glavobolja uzrokovana prekomjernom upotrebom lijekova.

Glavobolja uzrokovana prekomjernom upotrebom lijekova (GUPUL) kronična je sekundarna glavobolja uzrokovana prekomjernom i redovitom upotrebom bilo kojeg od lijekova za akutnu simptomatsku terapiju glavobolje u bolesnika s primarnom glavoboljom. Iako je prevalencija GUPUL-a u općoj populaciji do 1,7%, ona vrlo negativno utječe na kvalitetu života bolesnika i tako stvara ekonomski teret cijelom društvu. Treće izdanje Međunarodne klasifikacije glavobolja (The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition – ICHD-3) definira GUPUL i klasificira ga u 8 podtipova ovisno o vrsti prekomjerno upotrebljavanih lijekova. Kronična migrena i tenzijska glavobolja najčešće su primarne glavobolje uz koje se GUPUL javlja. Komorbiditeti GUPUL-a uključuju ponajprije afektivne poremećaje te je u tih bolesnika potreban interdisciplinarni terapijski pristup. Prekid uzimanja uzročnog lijeka – detoksikacija jest condicio sine qua non u liječenju GUPUL-a koji zatim često rekurira. Detoksikacija se može provesti postupno ili naglo, ambulantno ili hospitalno. Profilaktička terapija GUPUL-a temelji se na profilaksi primarne glavobolje u podlozi. Pravodobnim prepoznavanjem kronifikacije primarne glavobolje i započinjanjem profilaktičke terapije može se prevenirati razvoj GUPUL-a.

Uvod

Glavobolja uzrokovana prekomjernom upotrebom lijekova (GUPUL) kronična je sekundarna glavobolja uzrokovana prekomjernom i redovitom upotrebom bilo kojeg od lijekova za akutnu simptomatsku terapiju glavobolje u bolesnika s primarnom glavoboljom. U medicinskoj literaturi prvi je put opisana 1951. godine kao posljedica prekomjerne upotrebe ergotamina, nazvana tada ergotaminskom glavoboljom, u bolesnika s migrenom ili tenzijskom glavoboljom uz poboljšanje izostavljanjem lijeka (1). U drugoj su studiji zapažanja potvrđena i proširena na prekomjerno uzimanje ergotamina u kombinaciji s barbituratima i opioidima (2). 1980-ih godina shvatilo se da prekomjerna i redovita upotreba gotovo svih lijekova za akutnu simptomatsku terapiju glavobolje može uzrokovati taj tip glavobolje, nazvane tada medication-induced headache, te je ona prepoznata kao problem u liječenju svih tipova primarnih glavobolja (3). Termin medication-overuse headache – GUPUL prvi je put upotrijebljen, tj. definiran 2004. godine u sklopu 2. izdanja Međunarodne klasifikacije glavobolja (The International Classification of Headache Disorders, 2nd edition – ICHD-2) (4).

Trenutačno vrijedeće, 3. izdanje Međunarodne klasifikacije glavobolja (The International Classification of Head-ache Disorders, 3rd edition – ICHD-3) iz 2018. godine definira GUPUL kao sekundarnu glavobolju u bolesnika s prethodno prisutnom primarnom glavoboljom koja se javlja u prosjeku ≥ 15 dana na mjesec kao posljedica prekomjerne redovite primjene akutne simptomatske terapije za glavobolju, ≥ 10 ili ≥ 15 dana na mjesec ovisno o upotrebljavanom lijeku, tijekom > 3 mjeseca (tablica 1.) (5).

Preporučuje se navođenje svih podtipova GUPUL-a od 8 definiranih ovisno o vrsti prekomjerno upotrijebljenih lijekova (tablica 2.), kao i tipa prethodno prisutne primarne glavobolje kada su za to zadovoljeni kriteriji (5).

Jednogodišnja prevalencija GUPUL-a u općoj populaciji kreće se od 0,7 do 1,7% uz češću pojavu u žena – od 62 do 92% (6 – 9). Incidencija GUPUL-a nije istraživana u općoj populaciji. Istraživanje populacije bolesnika s epizodnom migrenom pokazalo je jednogodišnju incidenciju kronične glavobolje uključujući GUPUL od 14% (10). Među svim bolesnicima s glavoboljom u tercijarnim zdravstvenim ustanovama oni s GUPUL-om najveća su grupa. U Europi čine do 30% bolesnika, a u Sjedinjenim Američkim Državama i više od 50% (11, 12). GUPUL vrlo negativno utječe na kvalitetu života bolesnika i tako stvara ekonomski teret cijelom društvu (9, 13). Ukupni trošak GUPUL-a za 2011. godinu u Europskoj uniji procijenjen je na 37 milijarda eura: od toga direktni trošak (dijagnostika i liječenje) čini samo 10% tog iznosa, dok indirektni troškovi (izostanci s posla i smanjena produktivnost) čine ostalih 90% (14).

Svi lijekovi upotrijebljeni za standardnu akutnu simptomatsku terapiju glavobolja (uključujući paracetamol, acetilsalicilatnu kiselinu, nesteroidne protuupalne lijekove, ergotamine, triptane, opioide i barbiturate) mogu uzrokovati GUPUL (15, 16). Najčešće upotrebljavani lijekovi jesu paracetamol i kombinacija paracetamola ili acetilsalicilatne kiseline s kodeinom, zatim triptani i nesteroidni protuupalni lijekovi, dok se upotreba ergotamina i opioida znatno smanjila uvođenjem triptana 1990-ih godina (17). Navedeno, dakako, ovisi i o tržištu lijekova, odnosno njihovoj dostupnosti u pojedinim zemljama. Razvoj GUPUL-a ovisi o vrsti, trajanju i količini upotrijebljenog lijeka. Tako se GUPUL razvija nakon 1,7 godina uporabe triptana (18 pojedinačnih doza na mjesec), 2,2 godine uporabe opioida (107 pojedinačnih doza na mjesec), 2,7 godina uzimanja ergotamina (37 pojedinačnih doza na mjesec) te 4,8 godina primjene NSAIL-a (74 pojedinačne doze na mjesec) (15). Većina bolesnika, njih 70%, uzima istodobno više od jedne vrste lijekova (do 7), a broj na dan uzetih tableta kreće se od 1 do 30, u prosjeku 7 (18).

GUPUL se redovito razvija u bolesnika s primarnom glavoboljom, migrenom ili tenzijskom glavoboljom, rijetko i klasterskom (cluster) glavoboljom. Bitno je napomenuti da bolesnici s drugim bolnim stanjima kao što je to reumatoidni artritis, a bez glavobolja, ne obole od kronične glavobolje de novo uzimajući analgetike zbog osnovne bolesti (19, 20).

Od komorbiditeta u bolesnika s GUPUL-om česti su afektivni poremećaji, i to anksioznost i depresija koji su znatno češći u bolesnika s kroničnim glavoboljama u odnosu prema onima s epizodnima (21, 22). To treba imati u vidu pri planiranju terapijskog pristupa.

GUPUL se kao kronična, često inkurabilna glavobolja prisutna > 15 dana na mjesec klinički različito prezentira. Glavobolja varira prema tipu, intenzitetu, lokalizaciji, vremenu javljanja. Najčešće je migrenskog tipa ili tipa tenzijske glavobolje, što ovisi ne samo o tipu primarne glavobolje u bolesnika nego i o vrsti prekomjerno upotrebljavanog lijeka. Tako triptani izazivaju porast učestalosti migrenskih glavobolja, dok neopioidni analgetici izazivaju glavobolje tenzijskog tipa (23, 24). Glavobolja može biti prisutna već kod buđenja ili se postupno razvija tijekom ranog prijepodneva. Često je praćena anksioznošću i/ili depresijom te nesanicom. Nesanica se povezuje s prekomjernom uporabom kofeina odnosno apstinencijskim sindromom zbog neuzimanja lijekova noću. Pojave konjunktivalne injekcije, lakrimacije, nazalne kongestije i rinoreje kao dijela apstinencijskog sindroma mogu biti diferencijalnodijagnostički problem prema trigeminalnim autonomnim glavoboljama (25). Radi što bolje evaluacije bolesnika i planiranja terapijskog pristupa (prema potrebi interdisciplinarnoga) predloženi su klinički kriteriji za razlikovanje jednostavnog od složenoga GUPUL-a (tablica 3.) (26).

Pristup bolesniku

Apstinencijski sindrom, koji se javlja nakon prekida uzimanja uzročnog lijeka, traje od 2 do 10 dana (katkad i do 4 tjedna) i uključuje prolazno pogoršanje glavobolje, mučninu i povraćanje, arterijsku hipotenziju, bradikardiju, insomniju, agitaciju i anksioznost. Glavobolja traje od 4 dana nakon prekida upotrebe triptana do 10 dana od prekida uzimanja NSAIL-a.

U svakog bolesnika s kroničnom glavoboljom (≥ 15 dana glavobolje na mjesec u tromjesečnom praćenju) u diferencijalnu dijagnozu treba uključiti i GUPUL. U kliničkoj praksi dijagnoza GUPUL-a temelji se na anamnestičkim podacima, po mogućnosti onima iz dnevnika glavobolje, zadovoljenju dijagnostičkih kriterija ICHD-3 (tablica 1.) i isključenju drugih dijagnoza. Bolesnikov dnevnik glavobolje iznimno je važan jer omogućava uvid u frekvenciju glavobolje te količinu i vrstu upotrijebljenih lijekova, što je ključno za postavljanje dijagnoze podtipa/podtipova GUPUL-a (tablica 2.).

Nadalje, potrebno je utvrditi/isključiti postojanje komorbiditeta u svakoga pojedinog bolesnika s GUPUL-om radi planiranja liječenja, prema potrebi interdisciplinarnoga (tablica 3.).

Prekid uzimanja uzročnog lijeka/lijekova – detoksikacija – osnova je liječenja GUPUL-a. Cilj tretmana nisu samo detoksikacija i konverzija iz kroničnog u epizodni oblik primarne glavobolje već i poboljšanje odgovora na akutnu i profilaktičku terapiju (27). Međutim, mišljenja oko načina provođenja prekida uzimanja uzročnog lijeka podijeljena su – naglo vs. postupno, ambulantno vs. u hospitalnim uvjetima. Detoksikacija i u ambulantnom i hospitalnom tretmanu jednako je učinkovita s obzirom na signifikantne redukcije frekvencije glavobolje (28). Prednost ambulantnog tretmana jest u nižoj cijeni, dok hospitalni tretman omogućuje bolje monitoriranje uzimanja lijekova i kliničkog statusa te, ako je potrebno, trenutačno započinjanje terapije apstinencijskog sindroma. Postupni prekid preporučuje se pri prekomjernoj upotrebi opioida, barbiturata ili benzodiazepina u kojih je čest razvoj apstinencijskog sindroma uključujući status migrenosus. Prekid u hospitalnim uvjetima preporučuje se kod prekomjerne upotrebe opioida, barbiturata ili benzodiazepina, afektivnog ili drugog medicinski važnog komorbiditeta, odnosno prethodno neuspjelog ambulantnog prekida (29).

Apstinencijski sindrom, koji se javlja nakon prekida uzimanja uzročnog lijeka, traje od 2 do 10 dana (katkad i do 4 tjedna) i uključuje prolazno pogoršanje glavobolje, mučninu i povraćanje, arterijsku hipotenziju, bradikardiju, insomniju, agitaciju i anksioznost. Glavobolja traje od 4 dana nakon prekida upotrebe triptana do 10 dana od prekida uzimanja NSAIL-a (30). Izvješća o učinkovitosti kortikosteroida u ublažavanju glavobolje (prednizolon u dozi od 60 mg/dan uz redukciju doze za 20 mg svaka 2 dana, prednizon u dozi od 100 mg/dan tijekom 5 dana, metilprednizolon 125 mg + diazepam 10 mg/dan iv. tijekom 5 dana) proturječna su (31 – 33). Specifična preventivna terapija GUPUL-a ne postoji. Izbor profilaktičke terapije temelji se na dijagnozi primarne glavobolje (migrena/tenzijska glavobolja), nuspojavama/kontraindikacijama lijeka odnosno komorbiditetu u pojedinog bolesnika (34, 35).

U dugotrajnom praćenju kombinacija kratkotrajne psihodinamske psihoterapije i farmakoterapije bolja je od samo farmakoterapije radi redukcije relapsa GUPUL-a (36).

Preporuke za tretman GUPUL-a koje je objavio EFNS (European Federation of Neurological Societies) jesu ove (definicije razine preporuka prema EFNS-u):

Bolesniku s GUPUL-om treba ponuditi savjet i edukaciju o prekidu uzimanja uzročnog lijeka – razina B.

Nagli prekid preporučuje se pri upotrebi neopioidnih analgetika, ergotamina ili triptana; postupni prekid preporučuje se pri upotrebi opioida, barbiturata ili benzodiazepina – dobra klinička praksa.

Prekid u ambulantnom ili hospitalnom tretmanu ne utječe na uspjeh tretmana i učestalost rekuriranja – razina A.

Prekid u hospitalnim uvjetima preporučuje se kod upotrebe opioida, barbiturata, benzodiazepina u bolesnika sa znatnim psihijatrijskim ili drugim medicinskim komorbiditetom te pri neuspjehu prethodnog ambulantnog tretmana – dobra klinička praksa.

Individualiziranu profilaktičku terapiju primarne glavobolje valja započeti na dan prekida ili prije – razina C.

Kortikosteroidi (prednizon/prednizolon od 60 mg) i amitriptilin (do 50 mg) mogu djelovati pri tretmanu pogoršanja glavobolje u sklopu apstinencijskog sindroma – dobra klinička praksa.

Nakon uspješno provedene detoksikacije bolesniku treba osigurati psihodinamsku potporu i redovito ga ambulantno pratiti kako bi se prevenirao relaps GUPUL-a – dobra klinička praksa (37, 38).

U jednogodišnjem praćenju relaps GUPUL-a kreće se oko 30% (publicirano u rasponu od 14 do 41%), neovisno o ambulantnom ili hospitalnom tretmanu (11). Navješćivači (prediktori) relapsa u jednogodišnjem praćenju jesu uporaba lijekova, i to neopioidnih analgetika te glavobolje tenzijskog tipa (39). Prema studijama, stopa relapsa GUPUL-a ne razlikuje se znatno s obzirom na kraće ili dulje vrijeme praćenja bolesnika, što upućuje na pojavu relapsa u nekoliko mjeseci nakon provedene detoksikacije, kao i na potrebu potpore i redovitog praćenja bolesnika radi prevencije relapsa (39, 40).

Zaključak

GUPUL je kronična sekundarna glavobolja od koje obolijevaju bolesnici s primarnom glavoboljom, najčešće migrenom ili tenzijskom glavoboljom, i to zbog prekomjerne i redovite uporabe lijekova za akutnu simptomatsku terapiju. Pravodobno prepoznavanje kronifikacije primarne glavobolje i započinjanje profilaktičke terapije mogu spriječiti prekomjernu upotrebu simptomatske terapije i prevenirati razvoj GUPUL-a.