Uvod

Prema podatcima Svjetske zdravstvene organizacije, od početka pandemije do sredine 2022. godine, u otprilike 530 milijuna ljudi diljem svijeta dokazana je infekcija SARS-CoV2 virusom (COVID-19), a nešto više od 6 milijuna ljudi je preminulo. Uzimajući u obzir da skoro 7% svjetske populacije boluje od šećerne bolesti tipa 2 (ŠBT2), za pretpostaviti je da je značajan udio ovih bolesnika obolio, a nažalost i preminuo od COVID-19 bolesti. Visoka stopa nezadovoljavajuće glukoregulacije tijekom COVID-19 bolesti jedan je od uzroka nepovoljnih i neželjenih ishoda kod ovih bolesnika, a postoje i dokazi da sama infekcija SARS-CoV2 virusom pogoduje nastanku šećerne bolesti. Postići optimalnu glukoregulaciju u bolesnika sa ŠBT2 često je vrlo zahtjevno, ne samo tijekom akutne COVID-19 bolesti, nego i nakon njenog preboljenja.

COVID-19 i čimbenici rizika za neželjene ishode u bolesnika sa ŠBT2

Često primjenjivana kortikosteroidna terapija u velikoj dnevnoj dozi, ima loš utjecaj na glukoregulaciju i dovode do hiperglikemije.

Prema rezultatima istraživanja, čini se da bolesnici sa ŠBT2 nisu skloniji obolijevanju od COVID-19 u odnosu na opću populaciju, međutim, ako obole od COVID-19, skloniji su razvoju teže kliničke slike i lošijim ishodima. Rezultati velike meta-analize na 31 067 bolesnika s dokazanom COVID-19 infekcijom ukazuju na to da bolesnici sa šećernom bolešću imaju najmanje dvostruko veći izgled za razvoj teške kliničke slike i smrtni ishod. Tome značajno pridonose prethodno nezadovoljavajuća glukoregulacija uz aktualnu hiperglikemiju. Teška, akutna COVID-19 infekcija te često primjenjivana kortikosteroidna terapija u velikoj dnevnoj dozi, imaju loš utjecaj na glukoregulaciju i dovode do hiperglikemije tako da povećavaju perifernu inzulinsku rezistenciju i smanjuju sekretornu funkciju β-stanica gušterače. S druge strane, hiperglikemija per se, negativno utječe na tijek COVID-19 bolesti, uvodeći bolesnika u začarani krug i povećavajući šansu za loše ishode. Također, brojni drugi rizični čimbenici poput starije životne dobi, pretilosti, arterijske hipertenzije, kroničnog bubrežnog zatajenja, koronarne bolesti srca, srčanog popuštanja ili anamneze cerebrovaskularnog incidenta povećavaju vjerojatnost neželjenih ishoda. Velika prevalencija ovih komorbiditeta u općoj populaciji, kao i preklapanje njihovih prokoagulantih i proupalnih učinaka tijekom COVID-19 bolesti, čine brigu o bolesniku sa šećernom bolešću još kompleksnijom.

Post-COVID scenariji i glukoregulacija u ŠBT2

Većina aktualnih preporuka daje prednost inzulinoterapiji kod svih hospitaliziranih bolesnika, neovisno o težini akutne bolesti.

Po pitanju glukoregulacije, nakon preboljele COVID-19 bolesti, u bolesnika sa ŠBT2 mogu se očekivati sljedeći klinički scenariji; bolesnik može imati zadovoljavajuću glukoregulaciju uz dotadašnji terapijski režim ili može nastupiti pogoršanje glukoregulacije koje zahtijeva promjenu terapijskog režima. Štoviše, bolesnik bez dotadašnje anamneze šećerne bolesti, može se prezentirati novonastalom šećernom bolešću. 

Po pitanju kliničkog scenarija u kojem bolesnici sa ŠBT2, nakon preboljelog COVID-19, imaju zadovoljavajuću glukoregulaciju uz dotadašnji terapijski režim, uglavnom je riječ o bolesnicima koji su imali blagu do srednje tešku kliničku sliku i nisu zahtijevali primjenu kortikosteroidne terapije. U literaturi se mogu pronaći brojne preporuke i pregledni članci na temu terapijskog pristupa bolesnicima sa ŠBT2 tijekom akutne COVID-19 infekcije. Većina aktualnih preporuka daje prednost inzulinoterapiji kod svih hospitaliziranih bolesnika, neovisno o težini akutne bolesti, mada postoje dokazi da bi se upotreba većine peroralnih antidijabetika, zasebno ili uz bazalni inzulin (uz prilagodbu doze sukladno bubrežnoj funkciji), mogla razmotriti kod bolesnika koji ne zahtijevaju liječenje u Jedinicama intenzivnog liječenja (blaga/srednje teška klinička slika). Ipak, oprečne su preporuke po pitanju upotrebe metformina i SGLT-2 inhibitora tijekom akutne COVID-19 bolesti, budući da su ovi lijekovi povezani s rizikom od nastanka acidoze u stanjima hipoksemije i hipovolemije. Pojedini autori zalažu se za potpunu obustavu primjene ove dvije skupine antidijabetika, neovisno o težini kliničke slike, dok drugi autori zagovaraju prekid terapije samo u slučaju hospitalizacije ili u kritično bolesnih pojedinaca. Također, nedostaju pouzdani podatci na temelju kojih bi se moglo reći koja skupina antidijabetika ima pozitivan, negativan ili neutralan učinak na COVID-19 ishode. Velike studije smrtnosti izvještavaju o pozitivnom ili neutralnom učinku metformina, SGLT-2 inhibitora i GLP-1 receptor agonista (GLP-1 RA), zatim pozitivnom, neutralnom ili čak negativnom učinku DPP-4 inhibitora te negativnom učinku inzulina. Očito je da se većina rezultata utjecaja pojedinih skupina lijekova na ishode može objasniti učinkom drugih, istovremeno prisutnih čimbenika rizika te je upitno pruža li ijedna skupina antidijabetika zaštitni učinak od COVID-19 bolesti. Također, nedostaju preporuke kako i kada započeti s peroralnom terapijom nakon, primjerice, njezine kratkotrajne obustave. U konačnici, treba imati na umu da su zbog nedostatka podataka i vremena sve dosadašnje preporuke temeljene samo na kliničkoj prosudbi autora, a izrađene su iz nužde, bez jasnih i čvrstih dokaza. Iz tog razloga, i dok ovakvi podaci ne budu dostupni, prema preporukama treba uvijek postupati s oprezom.

Čak i blaža COVID-19 bolest može povećati rizik za nastanak ŠBT2 de novo, čak i mjesecima nakon preboljenja.

Kod bolesnika sa ŠBT2, s teškom kliničkom slikom, onih koji zahtijevaju mjere intenzivnog liječenja ili primjenu kortikosteroidne terapije, vrlo često dolazi do poremećaja glukoregulacije koja traje i nakon preboljelog COVID-19, a tada je najčešće povezana s primjenom kortikosteroida po otpustu bolesnika iz bolnice. Kod ovih bolesnika, tijekom hospitalizacije, preporučuje se primjena inzulinoterapije, ali nema jasne preporuke o preferabilnom režimu inzulinoterapije; dolaze u obzir bazal-plus i bazal-bolus inzulinski režimi ili primjena intravenskih infuzija inzulina. Postoje i dokazi da oralni antidijabetici uspješno kupiraju blažu, steroidima induciranu hiperglikemiju, ali je uglavnom riječ o bolesnicima koji nisu hospitalizirani, tj. koji primaju male doze kortikosteroida. Prije odluke o primjeni pojedinog inzulinskog režima, treba uzeti u obzir učestalost davanja, vrstu i karakteristike primijenjenog kortikosteroida te očekivani učinak i profile glikemije. Najčešće upotrebljavani metilprednizolon, apliciran u jutarnjim satima, uzrokovat će tipično povišenje glikemije u popodnevnim satima, najčešće uz očuvanu glikemiju natašte, dok će deksametazon, zbog dugog poluvremena eliminacije, dovesti do cjelodnevnog povišenja glikemije. Iako preporuke po pitanju liječenja steroidne disregulacije glikemije u COVID-19 bolesti ne postoje, u kliničkoj praksi često se rukovodimo smjernicama za liječenje steroidima inducirane šećerne bolesti. Stoga se primjena NPH inzulina ujutro uz prandijalne boluse inzulina pred obroke po potrebi, u slučaju disregulacije glikemije uzrokovane metilprednizolonom, čini logičnom, a klinički prilično uspješnom, kao i primjena bazal-bolus inzulinskog režima uslijed disregulacije glikemije uzrokovane deksametazonom. Također, ne postoje smjernice kada i kako reducirati dozu inzulina, tj. deintenzivirati terapiju kod ovih bolesnika. Po otpustu iz bolnice, potrebno je napomenuti da će se s vremenom i postepenom deeskalacijom doze kortikosteroida, ukupna dnevna doza inzulina smanjivati, a u konačnici, kod nekih bolesnika, primjena inzulina i potpuno ukinuti. Iz kliničke prakse, u našem centru, ovakve bolesnike (ili člana obitelji) educiramo o primjeni inzulina neposredno pred otpust iz COVID stacionara te naručujemo na češće ambulantne kontrole, a potom dogovorno s pacijentom reduciramo dozu inzulina, tj. u konačnici mijenjamo terapijski režim (uvodimo peroralne antidijabetike) kada postignemo zadovoljavajuću glukoregulaciju uz malu ukupnu dnevnu dozu inzulina.

Osim što često uzrokuje poremećaj glukoregulacije kod dijabetičara, čini se da čak i blaža COVID-19 bolest može povećati rizik za nastanak ŠBT2 de novo, čak i mjesecima nakon preboljenja, naročito kod onih pojedinaca koji imaju pridružene i druge čimbenike rizika. Na kohorti od 181 280 veterana koji su imali pozitivan COVID-19 test, dokazano je povećanje rizika od čak 40% za pojavu novootkrivene ŠBT2, naspram kontrola koje nisu bile inficirane SARS-CoV2 virusom.

Nekoliko je razloga koji mogu objasniti pojavu ŠBT2 nakon preboljele COVID-19 bolesti:

1. bolesnik je već obolio od ŠBT2, ali dijagnoza nije postavljena na vrijeme
2. bolesnik ima predijabetes, a akutna upala i/ili primjena kortikosteroida dovela je do pogoršanja hiperglikemije i prokazivanja ŠBT2
3. bolesnik ima pridružene druge čimbenike rizika koji ga čine sklonijim obolijevanju od ŠBT2 (preuhranjenost, sjedilački način života), a akutna upala, primjena kortikosteroida pogoršavaju inzulinsku rezistenciju i smanjuju endogenu funkciju gušterače te dolazi do razvoja ŠBT2

S obzirom na veliku učestalost preuhranjenosti, pretilosti, predijabetesa, loših životnih navika, a sada i velikog broja bolesnika koji su preboljeli COVID-19, probir na poremećaj metabolizma ugljikohidrata u općoj populaciji svakako bi trebalo razmotriti kao rutinski postupak. Po pitanju odabira  terapije i daljnjeg praćenja ovih bolesnika rukovodimo se važećim smjernicama stručnih društava, uzimajući u obzir komorbiditete (kronično bubrežno zatajenje, kardiovaskularna bolest, srčano popuštanje), željeni učinak na tjelesnu težinu, nuspojave lijekova, cijenu, itd.

 

Zaključak

Bolesnici sa ŠBT2 skloniji su razvoju teže kliničke slike, a nakon preboljele COVID-19 infekcije, potrebno je vršiti probir na ŠBT2 kod do tada zdravih pojedinaca.

Od početka pandemije, više od pola milijarde ljudi diljem svijeta oboljelo je od COVID-19 bolesti. Bolesnici sa ŠBT2 skloniji su razvoju teže kliničke slike, mjerama intenzivnog liječenja i primjeni kortikosteroida. Sve navedeno pogoršava glukoregulaciju, kako tijekom akutne COVID-19 bolesti, tako i po otpustu iz bolnice. U slučaju blage kliničke slike, primjena većine oralnih antidijabetika je sigurna, uz nužno poštivanje ˝pravila za dane bolesti˝ koja podrazumijevaju privremeni prekid liječenja metforminom i SGLT-2 inhibitorima. U slučaju teže kliničke slike ili primjene velikih doza kortikosteroida, inzulinska terapija je najbolja opcija, a optimalni inzulinski režim ovisi o profilima glikemije i svojstvima primjenjivanog kortikosteroida. Treba imati na umu i veliki broj ˝zdravih˝ pojedinaca, kod kojih će se nakon COVID-19 infekcije tek prokazati manifestna ŠBT2. Nakon preboljele COVID-19 infekcije, neovisno o težini bolesti, potrebno je vršiti probir na ŠBT2 kod pojedinaca s pridruženim čimbenicima rizika za razvoj iste.

Literatura

1. https://www.who.int/data
2. Mantovani A, et al. Diabetes as a risk factor for greater COVID-19 severity and in-hospital death: a meta-analysis of observational studies. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020;30:1236–48.
3. Shrestha E, et al. Type 2 diabetes is associated with increased risk of critical respiratory illness in patients COVID-19 in a community hospital. Obes Med. 2021;22:100316.
4. For the CORONADO investigators, et al. Predictors of hospital discharge and mortality in patients with diabetes and COVID-19: updated results from the nationwide CORONADO study. Diabetolo-gia. 2021;64:778–94.
5. Shang L, et al. Diabelet mellitus is associated with severe infection and mortality in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Arch Med Res. 2020;51(7):700-709.
6. Giugliano D, et al. Feasibility of simplification from a basal-bolus insulin regimen to a fixed-ratio formulation of basal insulin plus a GLP-1RA or to basal insulin plus an SGLT2 inhibitor: BEYOND, a randomized pragmatic trial. Diabetes Care. 2021;44:1353–60.
7. Sun B, et al. Perspectives of antidiabetic drugs in diabetes with coronavirus infections. Front Pharmacol. 2021;11:592439.
8. Czupryniak L, et al. The management of type 2 diabetes before, during and after Covid-19 infection: what is the evidence? Cardiovasc Diabetol. 2021;20:198.
9. Hasan SS, et al. Pharmacotherapeutic considerations for the management of diabetes mellitus among hospitalized COVID-19 patients. Expert Opin Pharmacother. 2021; 22(2):229–240.
10. Aberer F, et al. A Practical Guide for the Management of Steroid Induced Hyperglycaemia in the Hospital. J Clin Med. 2021;10(10):2154.
11. Xie Y, et al. Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(5):311-321.