Uvod

Kod bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 čak 39% ih ima hipertenziju pri dijagnosticiranju šećerne bolesti, a u polovice tih bolesnika visoke vrijednosti tlaka prethodile su značajnoj albuminuriji.

Incidencija šećerne bolesti je u značajnom porastu proteklih desetljeća. Svjetske procjene govore da 537 milijuna osoba u dobi od 20 do 79 godina živi sa šećernom bolešću uz predviđen porast do 643 milijuna do 2030. godine i 783 milijuna do 2045. godine. Prema statističkim podacima u SAD-u je to 10,5% populacije od kojih 73,6% starijih od 18 godina imaju i arterijsku hipertenziju.

Povećana prevalencija debljine uz sjedilački način života su zajednički faktori koji doprinose sve većoj učestalosti obje bolesti, a njihova istodobna prisutnost značajno povećava rizik za kardiovaskularne bolesti, retinopatiju i nefropatiju.

Kod bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 čak 39% ih ima hipertenziju pri dijagnosticiranju šećerne bolesti, a u polovice tih bolesnika visoke vrijednosti tlaka prethodile su značajnoj albuminuriji. Općenito govoreći učestalost hipertenzije u bolesnika sa šećernom bolesti oko 2 je puta veća nego u općoj populaciji i u porastu je. Dok regulacija glikemije najviše utječe na nastanak i progresiju mikrovaskularnih komplikacija šećerne bolesti, arterijska hipertenzija uz dislipidemiju ima ključnu ulogu u razvoju makrovaskularnih komplikacija. Stoga je u liječenju šećerne bolesti uz regulaciju glikemije bitna optimalna regulacija krvnog tlaka i lipida.

Dijagnoza arterijske hipertenzije

Kod bolesnika s vrijednostima ≥ 180/110 mmHg i postojećom kardiovaskularnom bolešću nije potrebno ponavljati mjerenja za dijagnozu arterijske hipertenzije.

Prema važećim smjernicama arterijska hipertenzija je definirana vrijednostima ≥ 140/90 mmHg izmjerenim u ordinaciji.

Arterijski tlak je potrebno mjeriti pri svakom dolasku bolesnika sa šećernom bolešću u ordinaciju. Po izmjerenim vrijednostima ≥ 140/90 mmHg mjerenje treba ponoviti više puta u idućim danima kako bi se definitivno potvrdila dijagnoza.

Kod bolesnika s vrijednostima ≥ 180/110 mmHg i postojećom kardiovaskularnom bolešću nije potrebno ponavljati mjerenja za dijagnozu arterijske hipertenzije.

Svim hipertoničarima sa šećernom bolešću se preporučuje mjerenje krvnog tlaka u kućnim uvjetima. Time pratimo učinak preporučene terapije i povećavamo suradljivost bolesnika smanjujući posljedično kardiovaskularni rizik.

24-satno kontinuirano mjerenje arterijskog tlaka (KMAT) u usporedbi s pojedinačnim mjerenjima u ordinaciji ima veću prognostičku vrijednost za oštećenje ciljnih organa i kardiovaskularne ishode. Ovaj format nam omogućuje detekciju hipertenziju „bijele kute“, maskiranu hipertenziju (uredne izmjerene vrijednosti u ambulanti, povišene u KMATu), izostanak noćnog sniženja tlaka (fiziološki cirkadijalni ritam krvnog tlaka dovodi do noćnog sniženja više od 10% u usporedbi s dnevnim mjerenjima).

Izostanak noćnog sniženja tlaka (“non-dipping”) ima veću prevalenciju kod bolesnika sa šećernom bolešću i povezan je s autonomnom neuropatijom i hiperglikemijom.

Ciljne vrijednosti arterijskog tlaka

Ciljna vrijednost arterijskog tlaka određuje se individualno a ovisi o postojećem kardiovaskularnom riziku, neželjenim učincima lijekova i očekivanjima bolesnika.

Za bolesnike sa šećernom bolesti i hipertenzijom koji imaju viši kardiovaskularni rizik (postojeća aterosklerotska kardiovaskularna bolest ili 10- godišnji rizik za njezin razvoj ≥ 15%) prikladne ciljne vrijednosti su < 130/80 mmHg ako se mogu sigurno postići. Ciljne vrijednosti arterijskog tlaka za bolesnike s niskim kardiovaskularnim rizikom su < 140/90 mmHg. Randomizirane kliničke studije su dokazale da liječenje arterijske hipertenzije s održavanjem vrijednosti < 140/90 mmHg reducira kardiovaskularne događaje kao i mikrovaskularne komplikacije.

Patofiziologija arterijske hipertenzije uz šećernu bolest tip 2

U podlozi razvoja arterijske hipertenzije u bolesnika sa šećernom bolesti više je važnih faktora:

1. inzulinska rezistencija s posljedičnim povišenim vaskularnim oksidativnim stresom, upalom i endotelnom disfunkcijom koji dovode do povećane krutosti arterija;
2. povećani intravaskularni volumen zbog retencije natrija, sekundarna hiperfiltracija glukoze i povećana reapsorpcija natrija i glukoze u proksimalnim tubulima bubrega;
3. aktivacija simpatičkog živčanog sustava koja dovodi do rasta srčane frekvencije i snage kontrakcije ventrikula, povećava periferni vaskularni otpor i retenciju tekućine;
4. aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava gdje angiotenzin II potencira vazokonstrikciju i stimulira sekreciju aldosterone koji dovodi do retencije natrija i vode;
5. dijabetička nefropatija (85% bolesnika s dijabetičkom nefropatijom ima hipertenziju).

Liječenje

Liječenje hipertenzije kod bolesnika sa šećernom bolešću predstavlja izazov zbog veće učestalosti rezistentne hipertenzije i veće incidencije kardioloških i renalnih komorbiditeta koji mogu smanjiti toleranciju na intenzivniju antihipertenzivnu terapiju.

Terapijske opcije nam moraju pokriti sve aspekte složenih metaboličkih poremećaja u navedenoj populaciji, a stupanj  sniženja krvnog tlaka je u konačnici i važniji nego izbor antihipertenziva.

Promjena životnih navika

Liječenje arterijske hipertenzije u bolesnika sa šećernom bolesti kao i kod ostalih bolesnika zahtijeva promjenu životnih navika što je vrlo bitan i često zanemaren segment. Učinkovite promjene uključuju:

• redukcija unosa soli (< 2,300 mg/dan),
• veći unos voća i povrća (8 – 10 porcija dnevno) i mliječnih proizvoda s niskim udjelom masnoća (2 – 3 porcije dnevno),
• redovita fizička aktivnost,
• mršavljenje,
• izbjegavanje ekscesivnog unosa alkohola (ne više od 2 pića dnevno za muškarce, ne više od 1 pića dnevno za žene),
• prestanak pušenja.

Promjena životnih navika dovodi do efektivnog sniženja arterijskog tlaka za 5 – 10 mmHg no dodatni pozitivni učinci čine ove intervencije vrlo bitnim u dugoročnom praćenju bolesnika.

Farmakoterapija

Bolesnici s izmjerenim vrijednostima arterijskog tlaka ≥ 140/90 mmHg uz promjene životnih navika moraju odmah započeti farmakološko liječenje.

Bolesnici s potvrđenim vrijednostima arterijskog tlaka ≥ 160/100 mmHg uz promjene životnih navika moraju započeti liječenje s 2 antihipertenziva koji dokazano smanjuju KV događaje uz adekvatnu titraciju doza. Uvođenje fiksne kombinacije antihipertenziva može poboljšati suradljivost bolesnika.

Skupine lijekova koji dokazano smanjuju KV događaje u bolesnika sa šećernom bolesti su:

• inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI),
• blokatori angiotenzinskih receptora (ARB),
• tiazidima slični diuretici (indapamid, klortalidon),
• dihidropiridinski blokatori kalcijskih kanala (CCB).

Za postizanje ciljnih vrijednosti arterijskog tlaka često je potrebno više antihipertenziva i optimalne su kombinacije gore navedenih skupina lijekova.

Ne preporučuje se kombinacija ACEI i ARB ili kombinacija ACEI s direktnim inhibitorima renina zbog veće mogućnosti nuspojava i izostanka dodatnog učinka.

ACEI

ACE inhibitori inhibiraju angiotenzin konvertazu i time sprečavaju pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II. Posljedica je sniženje perifernog otpora i sniženje krvnog tlaka. Također selektivno dilatiraju eferentne bubrežne arteriole i smanjuju intraglomerularni tlak. Ovaj hemodinamski učinak djeluje renoprotektivno kod bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. ACEI nemaju negativan učinak na lipidni profil, metabolizam glukoze niti razinu urata i dobro se podnose. Razlozi za prekid terapije navedenom skupinom lijekova su razvoj suhog kašlja, hiperkalemija i rijetko razvoj angioedema. Zbog teratogenog potencijala s oprezom se propisuju ženama reproduktivne dobi.

ARB

Lijekovi ove skupine inhibiraju angiotenzin I receptore postižući tako učinak sličan ACE inhibitorima. Također usporavaju progresiju bubrežne bolesti i imaju povoljne kardiovaskularne učinke no nisu superiorni ACE inhibitorima. Njihova glavna prednost pred ACEI je niža incidencija kašlja i angioedema. Sličnih su ostalih nuspojava i također teratogeni.

Bolesnicima koji se liječe lijekovima: ACEI, ARB ili diuretikom, moraju kontrolirati serumski kreatinin/eGFR i serumske vrijednosti kalija najmanje jednom godišnje.

CCB

Dihidropiridinski blokatori kalcijskih kanala postižu antihipertenzivni učinak perifernom vazodilatacijom bez utjecaja na srčani provodni sustav i njegovu kontraktilnost. Efikasno snižavaju krvni tlak i u kombinaciji s ACEI ili ARB-om imaju dokazano povoljne kardiovaskularne učinke. Nuspojave uključuju glavobolju, periferne edeme i crvenilo lica.

Diuretici

U liječenju hipertenzije bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 prednost dajemo tiazidima sličnim diureticima (indapamid, klortalidon) zbog najmanjeg utjecaja na metabolizam glukoze i urata i dokazano povoljnih kardiovaskularnih učinaka. Rizik hipokalemije se može izbjeći kombinacijom s ACEI, ARB-om ili antagonistima mineralokortikoidnih receptora

Izbor terapije ovisno o komorbiditetima

Kod bolesnika sa šećernom bolešću i utvrđenom koronarnom bolesti ACEI ili ARB su preporučena prva linija antihipertenzivne terapije.

Kod bolesnika sa šećernom bolešću i utvrđenom koronarnom bolesti ACEI ili ARB su preporučena prva linija antihipertenzivne terapije.

Za bolesnike s albuminurijom (omjer albumina/kreatinina u urinu ≥ 30 mg/g) prva terapijska linija su ACEI ili ARB. Oni su uspješniji od ostalih u smanjenju albuminurije te sprečavanju nastanka ili progresije nefropatije. Ukoliko bolesnik ne tolerira jednu od skupina navedenih lijekova tada u terapiju uključujemo lijek druge skupine.

Kod bolesnika koji nemaju albumunuriju, rizik progresivne bubrežne bolesti je nizak pa ACEI i ARB nemaju superiorniji zaštitni učinak u usporedbi s CCB-om i tiazidima sličnim diureticima.

Kod bolesnika s preboljelim infarktom miokarda, aktivnom anginom ili srčanim zatajenjem s reduciranom ejekcijskom frakcijom inicirana je terapija β–blokatorima. β-blokatori starijih generacija pogoršavaju inzulinsku rezistenciju i maskiraju simptome hipoglikemije, imaju negativan učinak na lipidni profil i mogu pogoršati perifernu arterijsku bolest. Noviji preparati poput karvedilola, labetalola i nebivolola nemaju taj učinak.

Rezistentna hipertenzija

Rezistentnu hipertenziju definiramo kao vrijednosti arterijskog tlaka ≥ 140/90 mmHg unatoč promjeni životnih navika i primjeni diuretika s još 2 antihipertenziva s komplementarnim učinkom u adekvatnim dozama.

Prije postavljanja dijagnoze rezistentne hipertenzije potrebno je isključiti:

• nesuradljivost u uzimanju terapije,
• hipertenziju “bijele kute”,
• sekundarnu hipertenziju.

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora dodani na postojeću terapiju ACEI ili ARB, tiazidu sličnom diuretiku i CCB su učinkoviti u liječenju rezistentne hipertenzije. Također smanjuju albuminuriju i imaju dodatne povoljne kardiovaskularne učinke. Zbog većeg rizika od hiperkalemije potrebno je redovito praćenje serumskog kreatinina i kalija.

Lijekovi za liječenje šećerne bolesti s učinkom na arterijski tlak

Dvije novije skupine lijekova za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (SGLT-2 inhibitori i agonisti GLP-1 receptora) uz svoj kardiovaskularni protektivni učinak imaju i antihipertenzivni učinak.

SGLT2 inhibitori dovode do srednjeg smanjenja arterijskog tlaka 3,6/1,7 mmHg u usporedbi s placebom, usporedivo s manjom dozom hidroklorotiazida. Točan mehanizam nije u potpunosti poznat a pretpostavlja se da je posredovan osmotskom diurezom, natriurezom i gubitkom tjelesne težine.

Agonisti GLP-1 receptora također dovode do sniženja arterijskog tlaka. Za većinu lijekova iz skupine je dokazano srednje sniženje sistoličkog i dijastoličkog tlaka za 1 − 5 mmHg.

Zaključak

Arterijska hipertenzija je učestala u bolesnika sa šećernom bolesti. Adekvatno liječenje obje bolesti je bitno za smanjenje kardiovaskularnog rizika, sprečavanje neželjenih kardiovaskularnih događaja i smrti, sprečavanje/usporenje bubrežne bolest te poboljšanje kvalitete života. Unatoč dokazima o važnosti dobre kontrole arterijskog tlaka kod gotovo polovice bolesnika sa šećernom bolešću ne postižu se ciljne vrijednosti. ACE inhibitori ili ARB ostaju prvi terapijski izbor no za postizanje željenih vrijednosti često je potrebno više antihipertenziva, poželjno u fiksnoj kombinaciji.

Literatura

1. IDF Diabetes Atlas
2. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report, 2020. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Dept of Health and Human Services; 2020.
3. Oparil S, Zaman MA, Calhoun DA. Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med. 2003;139(9):761–776.
4. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348:383.
5. Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens. 1993 Mar;11(3):309-17.
6. Cohen JB, Cohen DL. Integrating Out-of-Office Blood Pressure in the Diagnosis and  Management of Hypertension. Curr Cardiol Rep. 2016 Nov;18(11):112.
7. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH), European Heart Journal, Volume 39, Issue 33, 01 September 2018, Pages 3021–3104.
8. American Diabetes Association Professional Practice Committee; 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes Care 1 January 2022; 45 (Supplement_1): S144–S174.
9. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.
10. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007 Aug;120(8):713-9.
11. Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, Weir M, Kjeldsen SE, Devereux RB, Velazquez EJ, Dahlöf B, Kelly RY, Hua TA, Hester A, Pitt B; ACCOMPLISH Investigators. Cardiovascular events during differing hypertension therapies in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol. 2010 Jun 29;56(1):77-85.
12. Catalá-López F, Macías Saint-Gerons D, González-Bermejo D, Rosano GM, Davis BR, Ridao M, Zaragoza A, Montero-Corominas D, Tobías A, de la Fuente-Honrubia C, Tabarés-Seisdedos R, Hutton B. Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin-Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses. PLoS Med. 2016 Mar 8;13(3):e1001971.
13. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Linjer E, Scherstén B, Wester PO, Hedner T, de Faire U. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypetension-2 Study Group. J Hypertens. 2000;18:1671–5.
14. Georgianos PI, Agarwal R. Ambulatory Blood Pressure Reduction With SGLT-2 Inhibitors: Dose-Response Meta-analysis and Comparative Evaluation With Low-Dose Hydrochlorothiazide. Diabetes Care. 2019 Apr;42(4):693-700.
15. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA, Raskin P, Wright JT Jr, Oakes R, Lukas MA, Anderson KM, Bell DS. GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Nov 10;292(18):2227–36.
16. Wang B, Zhong J, Lin H, Zhao Z, Yan Z, He H, Ni Y, Liu D, Zhu Z. Blood pressure-lowering effects of GLP-1 receptor agonists exenatide and liraglutide: a meta-analysis of clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Aug;15(8):737-49.
17. Wang L, Li X, Wang Z, Bancks MP, Carnethon MR, Greenland P, Feng YQ, Wang H, Zhong VW. Trends in Prevalence of Diabetes and Control of Risk Factors in Diabetes Among US Adults, 1999-2018. JAMA. 2021 Jun 25;326(8):1–13.