Uvod

Bolesnici sa šećernom bolesti su imali signifikantno veći rizik težih pneumonija, citokinskih oluja i hiperkoagulabilnih komplikacija u usporedbi s bolesnicima koji nisu imali dijagnozu šećerne bolesti.

Pandemija COVID- 19 infekcije uzrokovana virusom SARS-CoV-2 pokazala nam je koliko je čovječanstvo vulnerabilno kada su u pitanju novi virusni patogeni. Iako ova pandemija traje tek nekoliko mjeseci, iz objavljenih rezultata, dominantno bolesnika iz Kine, spoznali smo koji su to čimbenici odgovorni za razvoj težih oblika bolesti. I dok je s jedne strane razumljivo da stariji bolesnici i bolesnici s kroničnim plućnim bolestima imaju veći rizik razvoja težih oblika bolesti, za sada nije u potpunosti jasno zašto bolesnici sa šećernom bolesti imaju težu kliničku sliku. U recentnoj studiji kineskih znanstvenika uspoređene su dvije grupe bolesnika, sa i bez šećerne bolesti, a potom uspoređene unutar tih grupa na osnovu prisutnih komorbiditeta. Zaključeno je da su bolesnici sa šećernom bolesti imali signifikantno veći rizik težih pneumonija, citokinskih oluja i hiperkoagulabilnih komplikacija u usporedbi s bolesnicima koji nisu imali dijagnozu šećerne bolesti.

Sklonost infekcijama

Bolesnici sa šećernom bolesti su skloniji obolijevanju od nekih infekcija.

Iako još uvijek nema dokaza da su osobe sa šećernom bolesti sklonije obolijevanju od COVID-19 infekcije, pitanje je dana kada će to postati provjerena tvrdnja. Nekoliko ranijih studija pokazalo je da su bolesnici sa šećernom bolesti skloniji obolijevanju od nekih infekcija. Neke bolesti poput tuberkuloze, mukokutane kandidijaze i urogenitalnih infekcija češće su, a neke poput rinocerebralne mukormikoze gotovo se isključivo javljaju u populaciji bolesnika sa šećernom bolesti.

Veza između razine glukoze i imunoloških mehanizama

Pretpostavljamo da u bolesnika s nekontroliranom hiperglikemijom i promijenjenim normalnim imunološkim regulatornim mehanizmima imamo veću replikaciju virusa te teže posljedice infekcije.

Možda se čini i nejasna veza između metaboličke bolesti kao što je šećerna bolest i virusne respiratorne bolesti, ali zahvaljujući ranijim radovima različitih stručnjaka poznato je da bolesnici sa šećernom bolesti tip 2 imaju veći rizik obolijevanja od virusnih infekcija. Kako bi djelomično razumjeli što se zbiva u bolesnika sa šećernom bolesti u infekciji, moramo prvo razumjeti što se događa u ne-dijabetogenom miljeu. Poznato je da tijekom infekcije, imunološki sustav mijenja metabolizam kako bi se uspostavio bolji odgovor organizma na infekciju. U normalnim uvjetima, infekcija pogoduje ketogenom metabolizmu što je povoljno za imunološke stanice, ali je loše za patogene. No, u uvjetima šećerne bolesti ovaj imunološki mehanizam zakazuje. Iz animalnih studija znamo da u uvjetima hiperglikemije dolazi do porasta replikacije virusa i suprotno, u uvjetima inducirane hipoglikemije titar virusa opada. Logično je onda zaključiti da u bolesnika s nekontroliranom hiperglikemijom i promijenjenim normalnim imunološkim regulatornim mehanizmima imamo veću replikaciju virusa te teže posljedice infekcije

Infekcija COVID-19 i šećerna bolest tip 2

Šećerna bolest je čimbenik rizika i odgovorna je za brzu progresiju i loše ishode COVID-19 infekcije.

Znanstvenici s rimskog sveučilišta su povukli paralelu s prethodnim sličnim virusnim infekcijama poput SARS-a 2003.g i H1N1 influence 2009. godine i zaključili da su i ove virusne infekcije bile povezane s lošijim ishodima za bolesnike sa šećernom bolesti.

Alarmantno je i otkriće da bolesnici sa šećernom bolesti češće imaju atipičnu kliničku sliku u COVID-19 infekciji. Naime, prema kineskoj studiji značajno je manji broj bolesnika sa šećernom bolesti imao vrućicu (59.5% vs 83.2%; P = .002), tresavicu (56.8% vs 71.5%; P = .08), pritisak u prsima (13.5% vs 29.2%; P = .05) i dispneju (13.5% vs 27%; P = .08). Činjenica da bolesnici mogu imati češće atipičnu kliničku sliku infekcije, dodatan je problem jer se upravo ovi bolesnici mogu javiti liječniku prekasno, kada već nastupi razvoj komplikacija. Guo i suradnici su pokazali da bolesnici koji su imali šećernu bolest imaju značajno težu pneumoniju (kvantificirano prema CT scoru) od bolesnika bez šećerne bolesti. Nadalje, neki laboratorijski parametri poput ALT, GGT, LDH te parametri koagulacije poput fibrinogena, D-dimera su signifikantno viši u bolesnika sa šećernom bolesti što možebitno, ukazuje na veću vjerojatnost ozljede parenhimnih organa poput primjerice jetre, ali i drugih te na viši rizik hiperkoagulabilnih incidenata u bolesnika sa šećernom bolesti i COVID-19 infekcijom. U ovom radu prikazan je i signifikantno veći mortalitet bolesnika koji su imali razvijene komplikacije šećerne bolesti. Na kraju možemo zaključiti da je šećerna bolest čimbenik rizika, da je odgovorna za brzu progresiju i loše ishode COVID-19 infekcije.  

Mehanizam u podlozi

Pitanje koje svih zanima ovih dana jest koji se mehanizam skriva u podlozi? Posljednja od teorija je da COVID 19 napada beta stanice gušterače što vodi poremećaju kontrole glikemije što je i potvrđeno tijekom hospitalizacije bolesnika sa šećernom bolesti i korona infekcijom. Naime, iz kineske studije saznali smo da gotova trećina bolesnika koji su prije hospitalizacije bili na inzulinskoj terapiji, je otpuštena s višim dozama inzulina, a u skoro 40% bolesnika koji su bili liječeni prije hospitalizacije samo oralnim hipoglikemizantnim lijekovima bilo je potrebno započeti s inzulinskim liječenjem. Iz ovog možemo sumirati da infekcija COVID 19 očito dovodi do disrupcije kompenzatornih mehanizama i posljedične hiperglikemije koja zahtijeva intenzifikaciju terapiju.

Virusne infekcije kao rizični čimbenik razvoja šećerne bolesti

Za sada podaci kojima raspolažemo govore u prilog virusnih infekcija kao čimbeniku rizika za razvoj šećerne bolesti, odnosno virusnoj infekciji kao čimbeniku rizika za razvoj težih kliničkih slika i većeg stupnja mortaliteta u bolesnika sa šećernom bolesti.

Sljedeće pitanje koje se otvara jest da li su samo bolesnici sa poznatom šećernom bolesti u riziku. Zanimljivi su podaci za koje znamo već nekoliko godina, ali tek sada postaju fokusom istraživanja. Naime, u opservacijskoj studiji u koju su bili uključeni bolesnici sa SARS 2003 koronavirusom zamijećeno je da skoro 50% bolesnika koji su hospitalizirani zbog SARS-a je razvilo šećernu bolest nakon 2 tjedna po otpustu iz bolnice.

Naglašavam da je ovdje riječ o bolesnicima s novodijagnosticiranom šećernom bolesti. Možda je još zanimljivija činjenica da je ova metabolička disregulacija bila prolaznog karaktera, odnosno da je nakon 3 godine svega 10% bolesnika imalo i dalje dijagnozu šećerne bolesti. Sada dolazimo do drugog mogućeg mehanizma, onog na kojem naša grupa radi već godinama, a riječ je inzulinskoj rezistenciji u skeletnom mišićju tijekom infekcije. Osnovna ideja za naš rad bila je bazirana na činjenici da iz prospektivnih studija Masona i suradnika iz 2007.godine i  Tabaka i suradnika iz 2012. godine u razvoju šećerne bolesti postoji duži period u kojem vrijednost glukoze raste postepeno i sporo sve dok ne dođe do nekog “događaja” koji je odgovoran za rapidno pogoršanje kontrole glikemije i punu prezentaciju kliničke slike šećerne bolesti. Mi smo krenuli od mogućnosti da bi taj “događaj” mogao biti virusni infekt. U našu studiju uključili smo bolesnike bez prethodne dijagnoze šećerne bolesti koji su bili hospitalizirani na Klinici za infektivne bolesti u KBC Rijeka zbog influence ili RSV (respiratorni sincicijski virus) virusne infekcije. Pored antropometrijskih mjera, svim bolesnicima se određivala glukoza natašte kao i vrijednosti inzulina natašte što nam je sve koristilo i za izračun HOMA (engl. homeostasis model assessment) indeksa inzulinske rezistencije. Zaključak do kojeg smo došli prateći ove bolesnike u periodu od 3 mjeseca jest porast inzulinske rezistencije u bolesnika koji su bili preuhranjeni ili pretili. 

S obzirom da nema gotovo nikakvih istraživanja na temu utjecaja infekcije na inzulinsku rezistenciju, u sljedećoj fazi istraživanja učinjen je niz animalnih pokusa kako bi se saznalo o mehanizmu odgovornim za porast inzulinske rezistencije tijekom infekcije. Ukratko, naša grupa je pokazala da virusna infekcija dovodi do inzulinske rezistencije u skeletnom mišićju miševa što je posredovano interferonom gamma-IFNy. Ta novonastala inzulinska rezistencija u mišićju dovodi do kompenzatorne hiperinzulinemije. Ova pojava u uvjetima normouhranjenosti dostatna je da se održe normalne vrijednosti glukoze u plazmi. No, u preuhranjenih/pretilih životinja kod kojih već postoji hepatalna inzulinska rezistencija, kompenzantorna hiperprodukcija inzulina iz gušterače jednostavno nije dostatna da nadvlada porast inzulinske rezistencije i dolazi do hiperglikemije odnosno pojave šećerne bolesti (slika 1). 

Klinička primjena ovih saznanja jest primjerice veće obraćanje pažnje i agresivnija terapija infekcija (i onih asimptomatskih) u bolesnika koji su preuhranjeni/pretili ili pak, savjetovanje o sezonskom cijepljenju protiv gripe. Za sada podaci kojima raspolažemo govore u prilog virusnih infekcija kao čimbeniku rizika za razvoj šećerne bolesti, odnosno virusnoj infekciji kao čimbeniku rizika za razvoj težih kliničkih slika i većeg stupnja mortaliteta u bolesnika sa šećernom bolesti.

Istraživanja na polju imunometabolizma - sadašnjost i budućnost

Nedavno izvješće Svjetske zdravstvene organizacije procjenjuje da više od 460 milijuna ljudi u svijetu boluje od šećerne bolesti tip 2. Svjesni smo činjenice da je šećerna bolest značajan zdravstveni problem jer je povezan s nizom komorbiditeta, poput kardiovaskularnih bolesti, bubrežne bolesti i retinopatije. Također smo svjesni da je ova pandemija COVID-19 infekcije otkrila koliko, zapravo, malo znamo o imunološkim mehanizmima infekcije u bolesnika sa šećernom bolesti i zato je sada, kao nikad prije, važno istraživanja usmjeriti upravo u polje imunometabolizma kako bi dobili što više informacija koje bi nam pomogle u svakodnevnoj skrbi oko naših bolesnika.

Literatuta

1. Shah BR, Hux JE. Quantifying the risk of infectious diseases for people with diabetes. Diabetes Care. 2003;26(2):510─3.
2. Muller LM, Gorter KJ, Hak E i sur. Increased risk of common infections in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin Infect Dis. 2005;41(3):281─8.
3. Joshi N, Caputo GM, Weitekamp MR, Karchmer AW. Infections in patients with diabetes mellitus. N Engl J Med. 1999;341(25):1906─12.
4. Hodgson K, Morris J, Bridson T, Govan B, Rush C, Ketheesan N. Immunological mechanisms contributing to the double burden of diabetes and intracellular bacterial infections. Immunology. 2015;144(2):171─85.
5. Guo W, Li M, Dong Y, Zhou H i sur. Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19. Diabetes Metab Res Rev. 2020 Mar 31:e3319. doi: 10.1002/dmrr.3319.
6. 6. Šestan M, Marinović S, Kavazović I, Cekinović Đ, Wueest S, Turk Wensveen T, Brizić I, Jonjić S, Konrad D, Wensveen FM, Polić B. Virus-Induced Interferon-γ Causes Insulin Resistance in Skeletal Muscle and Derails Glycemic Control in Obesity. Immunity. 2018 Jul 17;49(1):164-177.e6. doi:10.1016/j.immuni.2018.05.005.
7. Wensveen FM, Šestan M, Turk Wensveen T, Polić B., 'Beauty and the beast' in infection: How immune-endocrine interactions regulate systemic metabolism in the context of infection. Eur J Immunol. 2019 Jul;49(7):982-995. doi: 10.1002/eji.201847895.
8.  Wensveen FM, Valentić S, Šestan M, Turk Wensveen T, Polić B. The "Big Bang" in obese fat: Events initiating obesity-induced adipose tissue inflammation. Eur J Immunol. 2015 Sep;45(9):2446-56. doi: 10.1002/eji.201545502.
9.  Wensveen FM, Jelenčić V, Valentić S, Šestan M, Wensveen TT, Theurich S, Glasner A, Mendrila D, Štimac D, Wunderlich FT, Brüning JC, Mandelboim O, Polić B. NK cells link obesity-induced adipose stress to inflammation and insulin resistance. Nat Immunol. 2015 Apr;16(4):376-85. doi: 10.1038/ni.3120.
10. Gupta, S., Koirala, J., Khardori, R., Khardori, N. (2007). Infections in diabetes mellitus and hyperglycemia. Infect Dis Clin North Am 21, 617─38.