Uvod

Epidemiologija

Projekcije govore da će jedna od tri odrasle osobe starije od 40 godina razviti fibrilaciju atrija tijekom života.

Fibrilacija atrija je brzi, nepravilni atrijski ritam, te je najčešća postojana srčana aritmija u odraslih. Prevalencija eksponencijalno raste s dobi te je, s produženjem prosječnog životnog vijeka populacije, fibrilacija atrija poprimila razmjere globalne epidemije. Projekcije govore da će do 2060. godine, u EU biti preko 17,9 milijuna osoba koje će bolovat od ove aritmije te da će jedna od tri odrasle osobe starije od 40 godina razviti ovu aritmiju tijekom života. Prisutnost fibrilacije atrija, kao zasebnog čimbenika rizika, povezana je s dvostruko većim ukupnim mortalitetom u odnosu na pacijente u sinusnom ritmu. Najčešći uzrok mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata s fibrilacijom atrija je ishemijski moždani udar kao posljedica arterijskog tromboembolizma iz aurikule lijeve pretklijetke, te ovi bolesnici imaju čak pet puta veći rizik za tromboembolijski incident u odnosu na pacijente bez aritmije. Kod ovih bolesnika, nadalje, postoji značajno povišen rizik za nastanak kroničnog srčanog zatajivanja, učestalijih hospitalizacija, vaskularne demencije, depresije i snižene kvalitete života te liječenje komplikacija ovog stanja predstavlja značajno opterećenje za zdravstveni sustav.

Faktori rizika

Najvažniji faktori rizika za nastanak fibrilacije atrija, uz već spomenutu dob, su arterijska hipertenzija, metabolički sindrom i šećerna bolest, kronično zatajivanje srca, koronarna i valvularna bolest srca, te kronična bubrežna bolest. Bitni precipitirajući faktori, povezani sa stilom života, su debljina, opstruktivna sleep apnea, pušenje, pretjerani unos alkohola i nedostatna tjelesna aktivnost. 

Klinička slika i dijagnoza

15 − 30% pacijenata su asimptomatični što predstavlja važan dijagnostički izazov obzirom da je ova skupina u većem riziku komplikacija zbog kasne detekcije.

Simptomatologija fibrilacije atrija je varijabilna, ovisno o frekvenciji klijetki, učestalosti pojavljivanja i trajanju aritmije. Najčešći simptomi su palpitacije, umor, zaduha u naporu, omaglice i bol u prsištu (4). Između 15 − 30% pacijenata su asimptomatični što predstavlja važan dijagnostički izazov s obzirom da je ova skupina u većem riziku od komplikacija zbog kasne detekcije i odgođenog početka liječenja. Dijagnoza se najčešće postavlja elektrokardiografski (12 kanalni EKG) ili bilježenjem aritmije u 24-satnom elektrokardiografskom snimanju EKG-a po Holteru. Danas se sve veći naglasak daje na detekciju aritmije putem pametnih satova (engl. smartwatch) zajedno s mobilnim aplikacijama koji sve preciznije omogućuju ranu detekciju fibrilacije atrija u klinički asimptomatskih bolesnika.

Klasifikacija fibrilacije atrija

Na temelju prezentacije, trajanja i terminacije same aritmije, fibrilaciju atrija dijelimo na paroksizmalnu, perzistentnu, dugotrajnu perzistentnu i permanentnu formu. Paroksizmalni oblik predstavlja novonastalu aritmiju koja se prekida spontano ili intervencijom unutar 7 dana. Perzistentni oblik je onaj koji kontinuirano traje duže od 7 dana te kod kojeg razmatramo prekid aritmije farmakološkim putem ili elektrokardioverzijom. Dugotrajni perzistirajući (engl. long standing persistent) definiramo kao onaj kod kojeg fibrilacija atrija traje duže od 12 mjeseci i kod kojeg i dalje u obzir dolazi neka od strategija kontrole ritma. Kod permanentne forme fibrilacije atrija, aritmija je prihvaćena kao trajna i ne poduzimaju se pokušaji kontrole ritma.

Liječenje fibrilacije atrija

Kontrola ritma i frekvencije

Strategijom kontrole ritma za cilj imamo postizanje odnosno održavanje sinusnog ritma u svrhu poboljšanja kvalitete života kod pacijenata koji su značajno simptomatični u ritmu fibrilacije atrija.

S obzirom da prisutnost fibrilacije atrija povećava rizik nastanka moždanog udara, prevencija tromboembolizma primjenom antikoagulantne terapije, čini temelj liječenja kod ovih bolesnika. Prilikom odabira pristupa liječenja same aritmije, najčešće govorimo o strategiji kontrole frekvencije te strategiji kontrole ritma. Kontrolom srčane frekvencije postižemo poboljšanje simptoma uzrokovanih nereguliranom tahiaritmijom klijetkti. Navedeno najčešće postižemo primjenom negativno kronotropne terapije, prvenstveno betablokatorima, nedihidropiridinskim antagonistima kalcijskih kanala te preparatima digitalisa, nešto rjeđe amiodaronom, a u refraktornim slučajevima i ablacijom AV čvora. Strategijom kontrole ritma za cilj imamo postizanje odnosno održavanje sinusnog ritma u svrhu poboljšanja kvalitete života kod pacijenata koji su značajno simptomatični u ritmu fibrilacije atrija.

To postižemo medikamentnom primjenom antiaritmika, elektrokardioverzijom ili kateterskom ablacijom plućnih vena. Kontrola ritma je pogodna kod pacijenata koji su povremeno ili kraće vrijeme u ritmu fibrilacije atrije (paroksizmalna i perzistentna forma), kod kojih nisu nastupile strukturne promjene lijevog atrija koje vidimo u bolesnika u permanentnoj formi aritmije. Općenito, izbor strategije ovisi o trajanju aritmije, antikoagulacijskom statusu, simptomatičnosti te prisutnosti strukturnih promjena srca. Dosadašnje randomizirane kliničke studije nisu pokazale bitno povoljniji prognostički ishod između pacijenata liječenih kontrolom ritma u odnosu na one liječene kontrolom frekvencije izuzev manje podskupine bolesnika sa zatajenjem srca.

Liječenje antiaritmicima

Antiaritmike koje koristimo u svrhu prevencije rekurencije fibrilacije atrija su amiodaron, dronedaron, propafenon i sotalol.

Terapiju antiaritmicima koristimo prilikom farmakološke kardioverzije fibrilacije atrija u sinus ritam ili kod profilaktičke primjene u svrhu održavanja sinusnog ritma. Farmakološku kardioverziju najčešće prakticiramo kod bolesnika s paroksizmalnom fibrilacijom atrija unutar 48 h od nastanka aritmije. U tom periodu je rizik od tromboembolizma minimalan, neovisno o antikoagulacijskom statusu, a uspješnost povrata sinusnog ritma farmakološkim putem veća nego kod dugotrajnih forma fibrilacije atrija. Lijekovi koje najčešće koristimo u tu svrhu su propafenon i amiodaron, te nešto rijeđe flekainid, vernakalant i ibutilid koji nisu registrirani u RH. Antiaritmike, kako je spomenuto, koristimo i u prevenciji ponovljenih epizoda fibrilacije atrija kod bolesnika u sinusnom ritmu koji imaju česte i značajno simptomatske atake aritmije. Terapija će uglavnom reducirati učestalost i trajanje epizoda fibrilacije atrija, ali ih vrlo često neće eliminirati tako da je njihova učinkovitost u održavanju sinusnog ritma umjerena. Antiaritmike koje koristimo u svrhu prevencije rekurencije fibrilacije atrija su amiodaron, dronedaron, propafenon i sotalol. Općenito, možemo reći da izbor antiaritmika ponajviše ovisi o prisutnosti odnosno odsutnosti strukturne bolesti srca.

Amiodaron u prevenciji fibrilacije atrija

Farmakokinetika i farmakodinamika

Amiodaron je jedan od najčešće korištenih antiaritmika. Prema tradicionalnoj Vaughan-Williamsovoj klasifikaciji, spada u antiaritmik 3. skupine zbog svog primarnog djelovanja na kalijeve kanale u fazi repolarizacije, te svoj antiaritmijski učinak ostvaruje produljenjem trajanja akcijskog potencijala i efektivnog refraktornog perioda u miocitima. Zbog djelovanja i na druge kanale u miocitima, kažemo da pokazuje karakteristike antiaritmika svih skupina. Karakterizira ga dugo vrijeme polueliminacije (nakon oralne terapije prosječno 58 dana) te učestale interakcije s drugim lijekovima npr. varfarinom, digoksinom ili nekim antibioticima. Amiodaron se smatra najučinkovitijim antiaritmikom, te prema dosadašnjim studijama znatno uspješnije prevenira ili odgađa nastup fibrilacije atrija u odnosu na druge lijekove iz ove skupine. U praćenju bolesnika u periodu od 12 do 54 mjeseca, između 50 − 70% s prethodnom atakom fibrilacije atrija je ostalo u sinusnom ritmu. Amiodaron ima nizak proaritmijski efekt i uglavnom ga koristimo kod bolesnika sa strukturnom bolesti srca te je jedini izbor kod bolesnika sa zatajivanjem srca i reduciranom sistoličkom funkcijom.

Nuspojave

Amiodaron se smatra najučinkovitijim antiaritmikom, međutim zbog značajnih ekstrakardijalnih nuspojava njegova dugotrajna primjena je ograničena.

Zbog značajnih ekstrakardijalnih nuspojava, dugotrajna primjena amiodarona je ograničena. Oko 50% pacijenata će prilikom dugogodišnjeg uzimanja amiodarona razviti neke od nuspojava. Neke od najznačajnih nuspojava su amiodaronom posredovana tireotoksičnost koja se očituje kao hipo ili hipertireoza, potom plućna fibroza, toksično oštećenje jetre, mikodepoziti na rožnici, hipotenzija, bradikardija i kožne promjene. Stoga, u dugotrajnom liječenju, prednost bi trebalo, kada je moguće, dati drugim antiaritmicima.

Dronedaron u prevenciji fibrilacije atrija

Farmakokinetika i farmakodinamika

Dronedaron je noviji antiaritmik, koji je slične molekularne strukture kao amiodaron, bez jodne podskupine, zbog čega je zamišljen da zadrži sličnu učinkovitost amiodarona uz bolji sigurnosni profil.

Dronedaron je noviji antiaritmik, koji je slične molekularne strukture kao amiodaron, bez jodne podskupine, zbog čega je zamišljen da zadrži sličnu učinkovitost amiodarona uz bolji sigurnosni profil. Ima značajnije manji volumen distribucije u odnosu na amiodaron  te kraće poluvrijeme eliminacije (13 − 19h). Dronedaron se generalno dobro podnosi te su nuspojave uglavnom vezane za gastrointestinalne tegobe (10%) te nešto rjeđe redukciju bubrežne funkcije i bradikardiju sa QT prolongacijom. Zbog mogućih interakcija, kontraindiciran je kod bolesnika na dabigatranu dok je kod bolesnika na terapiji digoksinom moguće povišenje razine istog u krvi što zahtjeva dodatan oprez.  

Najvažnije studije

Dronedaron je siguran i učinkovit antiaritmik u kontroli ritma kod bolesnika bez sistoličke disfunkcije lijeve klijetke.

Prva značajnija studija o prevenciji rekurencije fibrilacija atrije je ADONIS iz 2007. godine, kojim je ustanovljen pozitivan antiaritmijski efekt dronedarona u odnosu na placebo, međutim nedugo nakon, u studiji ANDROMEDA, pokazana je značajno veća smrtnost u pacijenata sa zatajivanjem srca s reduciranom sistoličkom funkcijom koji su liječeni dronedaronom. Značajna studija koja govori u prilog učinkovitosti i sigurnosti dronedarona je ATHENA u koju su uključeni pacijenti s paroksizmalnom i perzistentnom fibrilacijom atrija, a u odnosu na raniju studiju, isključeni bolesnici sa sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke. Zaključeno je da su bolesnici liječeni dronedaronom imali niži broj hospitalizacija, relativnu redukciju rizika od moždanog udara i smrtnosti zbog kardiovaskularnih ishoda te da se radi o efektivnom antiaritmiku kod pacijenata bez zatajenja lijeve klijetke.

Dronedaron u usporedbi sa ostalim antiaritmcima

Dronedaron ima bolju podnošljivosti u odnosu na amiodaron i niži proaritmijski potencijal u odnosu na druge antiaritmike.

Dronedaron je manje efektivan u kontroli ritma u odnosu na amiodaron, međutim ima značajno bolji sigurnosni profil i podnošljivost, što je dokazano u DIONYOS studiji. Prema recentnim metaanalizama, dronedaron ima značajno bolji sigurnosni profil u odnosu na sotalol te najniži proaritmijski efekt u komparaciji s ostalim dostupnim antiaritmicima. Zanimljivo je spomenuti retrospektivnu analizu njemačke baze podataka u kojoj je, za razliku od svih ostalih antiaritmika, primjena dronedarona povezana sa sniženim rizikom od infarkta miokarda. Retrospektivna analiza slične američke baze podataka je pokazala da su pacijenti liječeni dronedaronom imali značajno nižu incidenciju hospitalizacija zbog kardiovaskularnih uzroka i ukupnu smrtnosti u odnosu na pacijente liječene drugim antiaritmicima što je na tragu ATHENA studije.

Zaključak

Amiodaron i dronedaron su antiaritmici koje dokazano reduciraju pojavu recidiva fibrilacije atrija. Amiodaron je najefektivniji antiaritmik te je ujedno jedini lijek izbora kod bolesnika sa zatajenjem srca i teškom sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke. Ipak, zbog značajnih sistemskih nuspojava, prednost bi, kada je moguće, trebalo dati drugim antiaritmicima. Dronedaron, pak dokazano smanjuje recidive fibrilacije atrija te posjeduje značajno bolji sigurnosni profil u odnosu na amiodaron kao i niži proaritmijski učinak u odnosu na duge antiaritmike. Siguran je i učinkovit lijek kod bolesnika s paroksizmalnom i perzistentnom fibrilacijom atrija, te se ne preporuča kod bolesnika sa zatajenjem srca reducirane sistoličke funkcije te bolesnika s permanentnom fibrilacijom atrija. Sukladno tome, Europsko kardiološko društvo u zadnjim smjernicama za liječenje fibrilacija atrija, preporučuje primjenu dronedarona kao prvu liniju izbora u prevenciji fibrilacije atrija kod bolesnika bez ili s umjerenim strukturnim promjenama na srcu.  

Lteratura

1. Schnabel RB, Yin X, Gona P, et al. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet2015;386:154-62. doi:10.1016/S0140-6736(14)61774-8. pmid:25960110
2. Magnussen C, Niiranen TJ, Ojeda FM, et al., BiomarCaRE Consortium. Sex differences and similarities in atrial fibrillation epidemiology, risk factors, and mortality in community cohorts: results from the BiomarCaRE Consortium (Biomarker for Cardiovascular Risk Assessment in Europe). Circulation2017;136:1588-97.
3. Staerk L , Sherer JA , Ko D , Benjamin EJ , Helm RH. Atrial fibrillation: epidemiology, pathophysiology, and clinical outcomes. Circ Res 2017;120:1501–151
4. Ceornodolea AD , Bal R , Severens JL. Epidemiology and management of atrial fibrillation and stroke: review of data from four European countries. Stroke Res Treat 2017;2017:8593207.
5. Lafuente-Lafuente C, Longas-Tejero MA, Bergmann JF, Belmin J: Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD005049
6. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002;347(23):1834-1840.
7. Roy D, Talajic M, Dorian P, et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med. 2000;342(13):913-920.
8. Hohnloser SH, Crijns H, Eickels M, van Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C et al.  Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation
9. Singh BN, Connolly SJ, Crijns H, Roy D, Kowey PR, Capucci A et al.  Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357:987–99.
10. Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, et al.; Dronedarone Study Group. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008;358:2678-87
11. Connolly SJ, Crijns HJGM, Torp-Pedersen C, et al.; for the ATHENA investigators. Analysis of stroke in ATHENA: a placebo-controlled, double-blind, parallel-arm trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause in patients with atrial fibrillation/atrial flutter. Circulation 2009;120:1174-80
12. Le Heuzey JY, De Ferrari GM, Radzik D, et al. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605
13. Hohnloser SH, Crijns H, Eickels M, van Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C et al.  Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:668–78.
14. European Medicines Agency. Assessment report for Multaq. 2011. https://www.ema.europa.eu/documents/variation-report/multaq-h-c-1043-a20-05-epar-assessment-report-variation_en.pdf (22 November 2018, date last accessed).
15. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B et al.  2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace 2016;18:1609–78.
16. Freemantle N, Lafuente-Lafuente C, Mitchell S, Eckert L, Reynolds M. Mixed treatment comparison of dronedarone, amiodarone, sotalol, flecainide, and propafenone, for the management of atrial fibrillation. Europace 2011;13:329–45
17. Ehrlich JR, Look C, Kostev K, Israel CW, Goette A. Impact of dronedarone on the risk of myocardial infarction and stroke in atrial fibrillation patients followed in general practices in Germany. Int J Cardiol 2019;278:126–32.
18. Vamos M, Erath JW, Benz AP, Lopes RD, Hohnloser SH. Meta-analysis of effects of digoxin on survival in patients with atrial fibrillation or heart failure: an update. Am J Cardiol 2019;123:69–74.
19. Vamos M , Hohnloser SH. Amiodarone and dronedarone: an update. Trends Cardiovasc Med 2016;26:597–602.
20. Goehring E, Bohn R, Pezzullo J C, Jones J, Deslandes B, Bozzi S et al.  Real-life comparison of dronedarone with other antiarrhythmic drugs on cardiovascular outcomes in atrial fibrillation: an updated analysis of a large US population. J Cardiovasc Electr 2014;25:558.