Uvod

Incidencija i prevalencija Parkinsonove bolesti u korelaciji su s povećanjem starosti populacije.

Parkinsonova bolest je po učestalosti druga kronična neurodegenerativna bolest središnjeg živčanog sustava, iza Alzheimerove bolesti. Javlja se u svim etničkim skupinama, u oba spola, nešto češće među muškarcima. Globalna prevalencija Parkinsonove bolesti je 0,3%, prevalencija u Europi se kreće između 65 i 12.500 na 100.000, a procjenjuje se da u Hrvatskoj od nje boluje oko 15.000 osoba.

Incidencija i prevalencija Parkinsonove bolesti u korelaciji su s povećanjem starosti populacije. 

Javlja se češće u osoba starijih od 60 godina, ali u oko 10 % oboljelih nastupa prije 50. godine života. Tendencija porasta broja oboljelih u ukupnoj populaciji implicira značajne javnozdravstvene probleme. 

Etiologija, patologija i patofiziologija Parkinsonove bolesti

Parkinsonova bolest je rezultat propadanja neurona substancije nigre, s posljedičnim smanjenjem količine dopamina u središnjem živčanom sustavu.

Etiologija bolesti je kompleksna. Do danas su prepoznati brojni genski lokusi povezani s nastankom bolesti, a nasljeđe igra posebno važnu ulogu u onih koji obole u mlađoj životnoj dobi. Oko 20 % bolesnika ima pozitivnu obiteljsku anamnezu Parkinsonove bolesti u prvom koljenu.

Na temelju prirođene sklonosti obolijevanju, uz trigere za nastanak bolesti iz okoline (život u ruralnoj sredini, konzumacija bunarske vode, izloženost pesticidima i virusnim infekcijama, traume glave), pokreće se nezaustavljiv proces nakupljanja patoloških proteina i degeneracije neurona substancije nigre, jezgre smještene u području međumozga. Patološka karakteristika bolesti je pojava Lewyjevih tjelešaca - eozinofilnih citoplazmatskih inkluzija. Radi se o agregatima proteina alfa-sinukleina, koji se osim u Parkinsonovoj bolesti pojavljuju i u drugim neurodegenerativnim bolestima, nazvanim skupnim imenom alfa-sinukleopatije.

Pojednostavljeno, Parkinsonova bolest je rezultat propadanja neurona substancije nigre, s posljedičnim smanjenjem količine dopamina u središnjem živčanom sustavu.

Dopamin je glavni neurotransmiter nigrostrijatalnog sustava čija je očuvanost bitna za normalno izvršavanje ekstrapiramidnih radnji, to jest nevoljnih motoričkih obrazaca. Dopaminergičkih neurona i receptora ima i u drugim dijelovima mozga, posebno u prefortalnom korteksu čije veze s limbičkim sustavom određuju naše emocije, raspoloženje i ponašanje, a bitne su i za učenje.

Klinička slika Parkinsonove bolesti

Parkinsonova bolest ima prvo skrivenu pretkliničku fazu, potom premotoričku fazu s ranim nemotoričkim simptomima i konačno motoričku fazu kad se bolest prepoznaje zbog tipičnih simptoma.

Parkinsonova bolest ima prvo skrivenu pretkliničku fazu, potom premotoričku fazu s ranim nemotoričkim simptomima i konačno motoričku fazu kad se bolest prepozna zbog tipičnih simptoma.

Znamo da se motorički simptomi Parkinsonove bolesti javljaju kad propadne 50 do70 % dopaminergičkih neurona substancije nigre, to jest njihovih veza sa strijatumom. To su:

1. hipokineza - osiromašenje pokreta

2. bradikineza - sporost izvođenja pokreta

3. tremor u mirovanju

4. rigor - povišen tonus mišića „poput olovne cijevi“

Međutim, već dugo znamo da degenerativni proces koji dovodi do bolesti počinje ranije, prema Braakovoj hipotezi i više godina prije ispoljavanja prvih motoričkih simptoma. U nemotoričke simptome Parkinsonove bolestiubrajaju se:

1. gubitak osjeta njuha - hiposmija
2. poremećaji spavanja
3. poremećaji raspoloženja
4. kognitivna deterioracija
5. poremećaji autonomnog živčanog sustava (smanjen motilitet želuca i crijeva, poremećaji srčanog ritma, urogenitalne tegobe)
6. drugi (umor, bol, pojačano lučenje žlijezda lojnica)

Nemotorički simptomi uglavnom nisu rezultat manjka samo dopamina, nego poremećaja drugih neurotransmiterskih sustava, to jest oštećenja neurona izvan substancije nigre.

Jedni nemotorički simptomi dominiraju u pretkliničkoj ili premotoričkoj fazi (hiposmija, konstipacija), drugi su prisutni tijekom cijelog trajanja bolesti (umor, bol), a treći se posebno javljaju u uznapredovalom stadiju bolesti (demencija, apatija, poremećaj autonomnih funkcija).

Podjele Parkinsonove bolesti

Najčešća klinička podjela Parkinsonove bolesti jest na ranu i uznapredovalu fazu.

Postoje brojne podjele Parkinsonove bolesti, ovisno o promatranim kriterijima.

Tako se, npr., prema fenotipu, Parkinsonova bolest dijeli na tremor - dominantni i akinetsko - rigidni tip, prema životnoj dobi na juvenilni oblik (ako počinje prije 21. godine života), Parkinsonovu bolest ranog početka ( između 21. i 50. godine života) i klasični adultni ili kasni oblik s početkom iza 60. godine.

Najčešća klinička podjela Parkinsonove bolesti jest na ranu i uznapredovalu fazu.

U svakodnevnom radu uglavnom susrećemo pacijente koji su „negdje između“ rane i uznapredovale faze, a taj period može trajati desetak godina, pa i dulje.

Postoje brojne standardizirane ljestvice, koje su neurologu dobar alat u sigurnom vođenju pacijenta, a olakšavaju komunikaciju s kolegama neurolozima zbog boljeg uspoređivanja rezultata liječenja.

Najčešće se koriste modificirana Hoehn i Yahr skala (HY) i UPDRS (Unified Parkinson's Disease Ranking Scale).

HY skala bolest dijeli u pet stadija, uz dva podstadija. Glavne prednosti HY ljestvice su lako ispitivanje i brzo procjenjivanje stadija bolesti, no podjela na stadije ne odražava uvijek stvarnu onesposobljenost bolesnika. Glavni joj je nedostatak taj što ne uključuje komplikacije liječenja levodopom i nemotoričke simptome bolesti.

UPDRS je kompleksnija; sastoji se od četiri dijela, a procjenjuju se ključne točke onesposobljenosti (psihički i kognitivni status, izvršavanje aktivnosti dnevnog života, motorički simptomi i znakovi), te komplikacije liječenja antiparkinsonicima ocjenama od 0 do 4. Što je bolest teža, to je ukupni zbroj veći. Novija inačica MDS-UPDRS kombinira motoričke i nemotoričke simptome, te je danas najpoznatija i najkorištenija ljestvica za Parkinsonovu bolest, jer pokazuje visoku pouzdanost i dobru valjanost. Od iskusnog kliničara zahtijeva 30-ak minuta vremena.

Uznapredovala Parkinsonova bolest

Definitivni simptomi uznapredovale Parkinsonove bolesti uključuju: onesposobljenost koja zahtijeva pomoć u aktivnostima svakodnevnog života, prisutnost motornih fluktuacija, tešku disfagiju, ponavljane padove i demenciju.

Veliki napori su uloženi u definiranje uznapredovale Parkinsonove bolesti. Najpoznatiji konsenzus o kriterijima je postignut na temelju španjolske Delphi (CEPA) studije objavljene 2017. godine, u kojoj je sudjelovalo čak 240 neurologa specijaliziranih za poremećaje pokreta, a temeljem koje su određene tri kategorije simptoma uznapredovale Parkinsonove bolesti: definitivni, vjerojatni i mogući.

Definitivni simptomi uznapredovale Parkinsonove bolesti uključuju: onesposobljenost koja zahtijeva pomoć u aktivnostima svakodnevnog života, prisutnost motornih fluktuacija, tešku disfagiju, ponavljane padove i demenciju.

Radi se o simptomima i komplikacijama koji imaju izrazito štetan utjecaj na ukupno zdravstveno stanje, a ujedno slabo odgovaraju na konvencionalne metode liječenja. Općenito, u uznapredovaloj fazi su pacijenti s duljim trajanjem bolesti (cca 10 godina), s motornim fluktuacijama, umjerenim i teškim diskinezijama, poremećajima hoda i ravnoteže ili kognitivnim/neuropsihijatrijskim poremećajima.

Liječenje Parkinsonove bolesti

Još uvijek nije otkriven lijek koji može izliječiti Parkinsonovu bolest. Danas korišteni antiparkinsonici u manjoj ili većoj mjeri umanjuju izraženost simptoma Parkinsonove bolesti, putem uspostavljanja narušene neurotransmiterske ravnoteže.

Još uvijek nije otkriven lijek koji može izliječiti Parkinsonovu bolest. Danas korišteni antiparkinsonici u manjoj ili većoj mjeri umanjuju izraženost simptoma Parkinsonove bolesti, putem uspostavljanja narušene neurotransmiterske ravnoteže.

Najviše korišteni lijek je levodopa, još uvijek „zlatni standard“ u liječenju Parkinsonove bolesti. Uz nju se koriste lijekovi koji povećavaju količinu raspoloživog dopamina u živčanom sustavu pojačavajući njegovu sintezu i oslobađanje (dopaminski agonisti, apomorfin) ili usporavajući njegov katabolizam i ponovno preuzimanje (COMT inhibitori i MAO inhibitori). Drugi su lijekovi primarno antikolinergici (triheksifenidil, benztropin), a neki imaju i antikolinergička i dopaminomimetička svojstva (amantadin). Lijekovi raznih skupina se često kombiniraju, zato što različitim mehanizmima djelovanja zajedno mogu bolje umanjiti simptome bolesti, uz manji rizik pojave izraženih nuspojava.

Simptomi Parkinsonove bolesti u ranoj fazi bolesti dobro reagiraju na terapiju; zato se taj period i naziva „medenim mjesecom“, jer su djelotvorne manje doze lijeka kroz dulji period tijekom dana te često samo jednog antiparkinsonika.

Kako bolest napreduje, za kupiranje motoričkih simptoma trebaju sve veće doze lijekova i kombinacije više njih. Levodopa koja je najviše korišteni i temeljni je antiparkinsonik, duljom primjenom neminovno dovodi do pojave teško rješivih motoričkih komplikacija, ali i pogoršanja različitih nemotoričkih simptoma.

U uznapredovaloj fazi u prvi plan dolazi umijeće neurologa da prepozna znakove progresije bolesti, a terapiju mijenja i prilagođava ne samo kompleksnoj kliničkoj slici, nego i raznim drugim izazovima, npr. komorbiditetima, pacijentovim navikama, socijalnoj situaciji, itd.

U uznapredovaloj fazi u prvi plan dolazi umijeće neurologa da prepozna znakove progresije bolesti, a terapiju mijenja i prilagođava ne samo kompleksnoj kliničkoj slici, nego i raznim drugim izazovima, npr. komorbiditetima, pacijentovim navikama, socijalnoj situaciji, itd.

Što razagilin čini posebnim lijekom za Parkinsonovu bolest?

Lijek razagilin se koristi već dugo u liječenju Parkinsonove bolesti, a u Hrvatskoj je široko dostupan više od deset godina.

Razagilin je moćan, selektivan, ireverzibilni inhibitor enzima monoamin oksidaze (MAO), koja je integralni dio mitohondrijske membrane stanica brojnih tkiva. MAO-A izoforma enzima je predominantna u neneuronalnim tkivima, a MAO-B izoforma pak u moždanim stanicama, osobito u strijatumu. Usporavajući katabolizam dopamina, selektivni MAO-B inhibitori značajno popravljaju motoričke simptome Parkinsonove bolesti. Osim što je visoko selektivan, za MAO-B razagilin nema amfetaminskih i metamfetaminskih metabolita, kao što ih ima ranije više korišteni MAO-B inhibitor selegilin. „Dodana vrijednost“ razagilina leži i u njegovoj farmakokinetici, koja omogućava doziranje lijeka jednom dnevno.

No ono što ovaj lijek čini uistinu jedinstvenim, jesu dokazi više in vitro i in vivo animalnih studija, da on različitim mehanizmima utječe na više točaka kaskade programirane stanične smrti (apoptoze), spašavajući na taj način neurone od starenja i umiranja.

Najpoznatije kliničke studije o učinkovitosti razagilina

TEMPO studija iz 2002. godine je dokazala da je lijek učinkovit u monoterapiji rane faze Parkinsonove bolesti. Ekstenzija iste studije 2004. godine, kao i ADAGIO studija iz 2008.g., pokazale su da se ranom primjenom razagilina može postići usporenje progresije onesposobljenosti, koje se ne temelji samo na kratkoročnim simptomatskim efektima MAO inhibicije, nego na spomenutom anti - apoptotičkom efektu.

Razagilin u uznapredovaloj fazi Parkinsonove bolesti

U pacijenata koji su više godina na terapiji levodopom, prije ili kasnije dolazi do pojave motornih fluktuacija i diskinezija.

Studije PRESTO i LARGO iz 2005. g. su dokazale učinkovitost razagilina u smanjivanju vremena trajanja „off“ perioda, prva uspoređujući razagilin s placebom, a druga uspoređujući odvojeno razagilin i entakapon (COMT inhibitor koji također sprečava katabolizam levodope) s placebom.

Razagilin je u LARGO studiji kao sekundarni ishod pokazao poboljšanje on UPDRS skorova usporedivo s učinkom entakapona, ali i nadmoć nad entakaponom upravo na UPDRS skorovima u off fazi.

Liječenje Parkinsonove bolesti najvećim dijelom uključuje strategije koje korigiraju dopaminski deficit u podlozi motoričkih tegoba. No, liječenje bolesnika s duljim trajanjem bolesti često je komplicirano kognitivnim poremećajima i poremećajima ponašanja, koji su s jedne strane rezultat nuspojave lijekova, a s druge znak proširenosti bolesti izvan nigrostrijatalnog sustava. Neuropsihijatrijski simptomi uključuju halucinacije, konfuziju, poremećaje kontrole impulsa, depresiju, poremećaje spavanja i kognitivno propadanje.

Učinak razagilina na kognitivni status i ponašanje je bio predmet post hoc analiza TEMPO i PRESTO studija. Incidencija neuropsihijatrijskih neželjenih učinaka razagilina tijekom studija je bila niska, odnosno jednaka onoj placeba, a također nije bilo značajne razlike niti u učinku lijeka na kognitivne funkcije. U grupi bolesnika koji su uzimali razagilin bila je značajno manja incidencija depresije u odnosu na placebo.

Razagilin se općenito dobro podnosi.

U monoterapiji se najčešće javljaju glavobolje, sklonost infekcijama, vrtoglavica, poremećaj spavanja i mučnina. Razagilin se dobro podnosi i u kombinaciji s drugim lijekovima koji se upotrebljavaju za liječenje Parkinsonove bolesti, uz nešto veću incidenciju mršavljenja, smetnji ravnoteže te diskinezija.

Zaključak

Neuroprotektivno djelovanje razagilina predstavlja potencijal da ovu progresivnu degenerativnu bolest što je moguće dulje održi u ranoj fazi.

Temeljem dokaza izvedenih iz kliničkih studija, ali i vlastitih iskustava s razagilinom, kojeg koristimo već više od desetljeća, svjedoci smo da imamo dobar i siguran lijek za Parkinsonovu bolest.

Neuroprotektivno djelovanje razagilina predstavlja potencijal da ovu progresivnu degenerativnu bolest što je moguće dulje održi u ranoj fazi.

Njegova učinkovitost u otklanjanju simptoma bolesti, povoljna farmakokinetika i dobar sigurnosni profil, svakako doprinose adherenciji bolesnika za terapiju.

Potonje je od iznimne važnosti za liječenje bolesnika koji će terapiju morati uzimati cijeli život, a pogotovo u uznapredovalom stadiju bolesti.

Literatura

1.  Brinar V, Klepac N, Habek M. Poremećaji pokreta. U: Brinar V i suradnici, urednici. Neurologija za medicinare. 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada; 2009.272-83.
2. V. Vuletić, "Parkinsonova bolest – nove spoznaje ", Medicus, vol.28, br. 1 Neurologija, str. 27-32, 2019. [Online]. Dostupno na: https://hrcak.srce.hr/216809. [Citirano: 25.08.2021.]
3. Siderowf A, Stern MB. Premotor Parkinson's disease: clinical features, detection, and prospects for treatment. Ann Neurol. 2008; 64:S139–S147
4. E. Deljak, "Ocjenske ljestvice za Parkinsonovu bolest", Diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet, Zagreb, 2019. Dostupno na: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:295972
5. Luquin, Maria & Kulisevsky, Jaime & Martinez-Martin, Pablo & Mir, Pablo & Tolosa, Eduardo. (2017). Consensus on the Definition of Advanced Parkinson’s Disease: A Neurologists-Based Delphi Study (CEPA Study). Parkinson's Disease. 2017. 1-8. 10.1155/2017/4047392.
6. Ferguson, L., Rajput, A., & Rajput, A. (2016). Early-onset vs. Late-onset Parkinson’s disease: A Clinical-pathological Study. Canadian Journal of Neurological Sciences / Journal Canadien Des Sciences Neurologiques, 43(1), 113-119. doi:10.1017/cjn.2015.244
7. Rietdijk CD, Perez-Pardo P, Garssen J, van Wezel RJ, Kraneveld AD. Exploring Braak's Hypothesis of Parkinson's Disease. Front Neurol. 2017;8:37. Published 2017 Feb 13. doi:10.3389/fneur.2017.00037
8. Fasano, A., Fung, V.S.C., Lopiano, L. et al. Characterizing advanced Parkinson’s disease: OBSERVE-PD observational study results of 2615 patients. BMC Neurol 19, 50 (2019). https://doi.org/10.1186/s12883-019-1276-8
9. Zhuo, C. et al. Comparison for Efficacy and Tolerability among Ten Drugs for Treatment of Parkinson’s Disease: A Network Meta-Analysis. Sci. Rep. 7, 45865; doi: 10.1038/srep45865 (2017)
10. Zvezdan Pirtošek, Ovidiu Bajenaru, Norbert Kovács, Ivan Milanov, Maja Relja, Matej Skorvanek, "Update on the Management of Parkinson’s Disease for General Neurologists", Parkinson’s Disease, vol. 2020, Article ID 9131474, 13 pages, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/9131474
11. Nayak L, Henchcliffe C. Rasagiline in treatment of Parkinson's disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008;4(1):23-32.