Uvod

Osim većeg rizika od interakcija, točno vrijeme primjene antiparkinsonika je od osobite važnosti.

Parkinsonova bolest (PB) je jedna od najbrže rastućih neuroloških bolesti u svijetu. S obzirom na dob pojave simptoma, PB nerijetko prate i drugi komorbiditeti (dijabetes, hipertenzija, astma, KOPB). Stoga je za očekivati da farmakoterapija bolesnika s PB često uključuje više lijekova čime je povećana vjerojatnost od interakcija, ali se dovodi u pitanje i bolesnikova suradljivost. Ljekarnici su stručnjaci za lijekove, ključni za osiguravanje njihove sigurne uporabe, te su na tu temu napisani brojni radovi. Osim većeg rizika od interakcija, točno vrijeme primjene antiparkinsonika je od osobite važnosti. Ljekarnici su bitni zdravstveni djelatnici i u edukaciji bolesnika, njihovih obitelji ili skrbnika (kako bi pomogli bolesnicima u ispravnom uzimanju lijekova), no i ostalih medicinskih djelatnika koji skrbe o bolesnicima s PB u zdravstvenim ustanovama. Oni mogu predložiti način primjene lijekova kako bi bolesnici lakše shvatili dnevnu rutinu i izbjegli moguće nuspojave.

Klinički farmaceut na kliničkom odjelu pod vodstvom specijalista neurologa može sudjelovati u odabiru najispravnije farmakoterapije za oboljelog od PB, definirajući pravi lijek u pravoj dozi, u točnim intervalima, te uzimajući u obzir interakcije lijekova (pa i utjecaj hrane) te bolesnikove želje, ukoliko je to moguće (npr. fiksne kombinacije). Ljekarnik je stručnjak koji razgovorom uspješno i detaljno prikuplja medikacijsku povijest bolesnika što je važno jer bolesnici često zaborave spomenuti da koriste dodatke prehrani, biljne lijekove ili lijekove koje mogu kupiti bez recepta. Također, razgovorom, ljekarnik stječe uvid u bolesnikovu adherenciju i na nju može utjecati.

Istraživanja pokazuju da bolesnici s PB imaju produženo bolničko liječenje te povećanu smrtnost u usporedbi s bolesnicima iz iste dobne skupine. Jedan od čimbenika rizika je netočno vrijeme primjene levodope koje se definira primjenom levodope više od 60 minuta prije ili nakon propisanog vremena primjene ili izostanak doze lijeka. Drugi čimbenik rizika je istodobna primjena antidopaminergičkih lijekova poput nekih antipsihotika.

U Španjolskoj je provedena nacionalna studija za analizu stavova bolničkih ljekarnika o utvrđivanju ključnih problema u ljekarničkoj skrbi bolesnika s PB. Prikupljeni podaci uključivali su: osobine bolnica i sudionika uključenih u studiju, lijekove s nacionalne liste lijekova, suradljivost bolesnika i usklađenost farmakoterapije, protokole, kontraindicirane lijekove te utvrđena područja skrbi koja trebaju poboljšanja. Rezultati ankete su kao probleme istaknuli: nedostatak ljekarničkih usluga nakon završetka radnog vremena bolničke ljekarne, ograničen izbor dostupnih antiparkinsonika u bolničkoj ljekarni, kašnjenje u primjeni antiparkinsonika u slučaju nedostupnosti i manjak fleksibilnosti u vremenu primjene tih lijekova, lošu dostupnost transdermalnog rotigotina i supkutanog apomorfina. Sudionici ispitivanja osobito su naglasili dva područja za poboljšanje skrbi: kreiranje specifičnih protokola ljekarničke skrbi za bolesnike s PB i provedbu konkretnih radnji za optimizaciju farmakoterapije PB.

Navedene su i preporuke za poboljšanje sigurnosti bolesnika s PB koje su uključivale protokole za: međusobnu generičku zamjenjivost antiparkinsonika, vrijeme primjene i nil per os status (zabrana bilo kakve peroralne primjene lijekova i/ili hrane), usklađivanje farmakoterapije te zbrinjavanje mučnine, povraćanja i psihotičnih simptoma bolesti.

Saznanja iz dosadašnjih ispitivanja pokazuju da je uključivanje bolničkog ljekarnika u multiprofesionalni tim i proces odlučivanja o farmakoterapiji bolesnika s PB važno, no postoji potreba za daljnjim istraživanjima o toj ulozi. U tom kontekstu je bitno naglasiti potrebu za trajnom edukacijom ljekarnika o najnovijim spoznajama u liječenju PB. U Republici Hrvatskoj, unatoč dobro educiranim ljekarnicima te njihovom specijalističkom usavršavanju, nije definirana ni ozakonjena prisutnost kliničkog farmaceuta na odjelima bolnica. Potrebna su stalna zalaganja i stremljenja da ljekarnici postanu ravnopravni članovi multiprofesionalnih timova unutar bolničkih ustanova.

Prikaz bolesnika i rasprava

 

 

Prikaz bolesnika: Liječenje i samoliječenje Parkinsonove bolesti i komorbiditeta

Opći podaci o bolesniku

Muškarac u dobi od 70 godina, tjelesne mase 62 kg, visine 164 cm.

Razlog hospitalizacije

Iznenadni gubitak svijesti (dijagnosticiran kao sinkopa). Bolesnik je zadržan na opservaciji na Klinici za neurologiju.

Anamneza

Bolesnik ima brojne komorbiditete. Osim Parkinsonove bolesti koja mu je dijagnosticirana 2015. godine, boluje od kroničnog gastritisa (s akutnom epizodom 2015.), arterijske hipertenzije (od 2003. godine), psorijatičnog artritisa, divertikula na sigmi. Ima bolove u kralježnici niz godina zbog čega često uzima analgetike iz skupine nesteroidnih antireumatika i odlazi na fizikalnu terapiju te dislipidemiju, hipertrofiju prostate i hemoroidalnu bolest. 2020. godine je imao flebotrombozu.

Bolesnik u razgovoru iznosi brojne nuspojave na lijekove. U kategoriji ordiniranih antiparkinsonika prijavljene nuspojave su retrosternalno ‘pečenje’ i palpitacije od tableta levodopa/karbidopa te ‘nepodnošenje’ tableta amantadina i razagilina te levodopa/karbidopa/entakapon kombinacije. Odbija korištenje rotigotin flastera 2017. godine te samoinicijativno u terapiju uvodi biljni lijek koji sadrži ekstrakt sjemena biljke Mucuna pruriens (1 − 2 puta na dan). U kolovozu 2019. godine pristaje na rotigotin flaster. 2020. godine mu otiče lijeva potkoljenica te se dijagnosticira flebotromboza. Bolesnik sumnja da su bol i oticanje potkoljenice bili od tableta ropinirola te ih prekida uzimati na mjesec dana. Nadalje, prijavljuje zamućen vid na ropinirol te znojenje i suha usta. Prema dostupnoj medicinskoj dokumentaciji, na zadnjem ambulantnom kontrolnom pregledu kao i na nekoliko prethodnih prijavljuje lošu kontrolu ekstrapiramidalnih simptoma (tremor i nestabilnost pri hodanju).

Druga relevantna povijest bolesti uključuje alergiju na peniciline te porast aminotransferaza na fenofibrat (normalizacija nalaza po ukidanju lijeka).

Hospitalizacija

Trenutna terapija koju bolesnik uzima na odjelu:

• rivaroksaban tbl. 20 mg 1x1

• perindopril/indapamid tbl. 8 mg/2,5 mg 1x1

• bisoprolol tbl. 2,5 mg 1x1

• moksonidin tbl. 0,4 mg 1x1 (navečer)

• rabeprazol tbl. 20 mg 1x1 (ujutro)

• levodopa/karbidopa tbl. 250 mg/25 mg 3x1

• ropinirol tbl. s prod. osl. 4 mg 1x1

• selegilin tbl. 5 mg 1x1

• klozapin tbl. 25 mg 0, 0, ½ pp.

Od ostalih nalaza ističu se oslabljena bubrežna funkcija (CKD-EPI 49 mL/min/1,73 m2 - blago do umjereno snižena) te povišeni trigliceridi (2 mmol/L). Zadnji arterijski tlak je iznosio 110/80 mmHg.

Rasprava

Jedne od mogućih nuspojava lijekova s levodopom, kao i lijekova koji pojačavaju njen učinak, su ortostatska hipotenzija i epizode iznenadnog nastupa sna.

Utvrđeni problemi (poredani po važnosti):

• iznenadni gubitak svijesti,
• neuspjeh u kontroli ekstrapiramidalnih simptoma i nuspojave na antiparkinsonike,
• neadherencija,
• korištenje nestroidnih antireumatika unatoč gastritisu i akutnoj epizodi,
• oslabljena bubrežna funkcija i njen utjecaj doze lijekova,
• korištenje biljnih lijekova bez konzultacije sa zdravstvenim djelatnikom.

 Jedne od mogućih nuspojava lijekova s levodopom, kao i lijekova koji pojačavaju njen učinak, su ortostatska hipotenzija i epizode iznenadnog nastupa sna. Ortostatskoj hipotenziji pridonose i antihipertenzivi (uz diuretike), dopaminergici, antikolinergici i neki antidepresivi. Kod ovog bolesnika primjećujemo niži sistolički tlak, stoga je potrebno uz specijalista kardiologa revidirati njegovu antihipertenzivnu terapiju, kako bi se to otklonilo kao razlog pojave sinkope.

 Pojačanom antihipertenzivnom učinku lijeka perindopril/indapamid pridonosi oslabljena bubrežna funkcija. Prema Sažetku opisa svojstava lijeka, doza od 8 mg/2,5 mg je kontraindicirana u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 60 ml/min. Potrebno je primjenjivati lijekove u slobodnoj kombinaciji i to na način da se doza perindoprila reducira na 4 mg, u dogovoru s kardiologom.

 Sljedeći problem u liječenju ovog bolesnika je loša kontrola simptoma bolesti. Tome pridonosi bolesnikova neadherencija. Bolesnik prekida liječenje jer određene nuspojave dovodi u vezu s antiparkinsonicima. Antiparkinsonici su skupina lijekova koji gotovo uvijek izazivaju neke od nuspojava na što se može utjecati prilagodbom doze, ali nikako naglim prekidom liječenja bez konzultacije s liječnikom. Nagli prekid liječenja levodopom i kombinacijama kao i ropinirolom može dovesti do malignog neuroleptičkog sindroma (iznenadni prestanak aktivacije dopaminskog sustava koji dovodi do promjene mentalnog statusa, rigidnosti, vrućice i disautonomije te je stanje opasno po život), što je potrebno naglasiti bolesniku.

 Nesteroidni antireumatici pridonose oštećenju želučane sluznice koja je prisutna kod ovog bolesnika, stoga jepotrebnokoristiti najmanju učinkovitu dozu u najkraćem vremenskom periodu.

 Ovaj bolesnik je samoinicijativno u svoju terapiju uveo biljni lijek s farmakološkim učinkom. Bolesniku ili skrbniku je potrebno naglasiti da bilo kakve dodatke prehrani, biljne pripravke, biljne lijekove i bezreceptne lijekove ne uzima bez prethodne konzultacije s liječnikom ili ljekarnikom. Velik broj dostupnih biljnih dodataka prehrani često ima nepoznati udio djelatnih sastavnica (nisu standardizirani), a ponekad i cijeli sastav pripravka, pa se ne mogu predvidjeti uspješnost liječenja, moguće interakcije i nuspojave. Za razliku od biljnih dodataka prehrani, biljni lijekovi prolaze postupke odobravanja regulatornih tijela poput ostalih lijekova.

Prikaz bolesnika: Parkinsonova bolest i komorbiditeti, interakcije i nuspojave liječenja

Opći podaci o bolesniku

Muškarac u dobi od 67 godina, tjelesne mase 65 kg, visine 182 cm.

Razlog hospitalizacije

Bolesnik je hospitaliziran na Klinici za urologiju zbog egzacerbacije kroničnog bakterijskog prostatitisa.

Anamneza

Bolesnik osim Parkinsonove bolesti u anamnezi ima diabetes mellitus tip 2 (neovisan o inzulinu), arterijsku hipertenziju, hiperplaziju prostate uz povišen PSA te epizodu akutnog bakterijskog prostatitisa, sleep apnea sindrom te hipotireozu. 2007. godine je imao epi-napad nakon čega je uzimao karbamazepin do unatrag godinu dana kada je lijek ukinut. Gubi na tjelesnoj masi (8 kg u zadnjih 6 mjeseci). Posljednje dvije godine ima poteškoće s gutanjem. Opstipiran je i učestalo mokri s nepotpunim osjećajem pražnjenja. Imao je dobroćudnu novotvorinu kože lica koja je kirurški odstranjena.

Levodopa/karbidopa/entakapon kombinaciju nije podnosio zbog mučnine i povraćanja. Dok je koristio rotigotin flaster također je imao mučnine.

Preporučena mu je enteralna prehrana koju ne uzima. Iz razgovora saznajemo da ne uzima redovito ni terapiju za hiperplaziju prostate.

Hospitalizacija

Trenutna terapija koju bolesnik uzima na odjelu:

• metformin tbl. 1000 mg 2x1
• perindopril/indapamid tbl. 4 mg/1,25 mg 1x1 (ujutro)
• levodopa/karbidopa tbl. 250 mg/25 mg 4x1
• razagilin tbl. 1 mg 1x1
• amantadin tbl. 100 mg 1, 1, 0
• ropinirol tbl. s prod. osl. 4 mg 1x1
• levotiroksin tbl. 50 µg 1x1 (ujutro, natašte)

Zbog prostatitisa, bolesniku je empirijski uveden ciprofloksacin i. v. 400 mg 2x1 do nalaza urinokulture. Dva dana nakon uzorkovanja nalaz urinokulture pokazuje E. coli > 10⁵ (osjetljivost na antibiotike je S: ampicilin, amoksicilin, cefaleksin, cefiksim, gentamicin, nitrofurantoin, norfloksacin, sulfametoksazol/trimetoprim; I: cefuroksim) uz napomenu da se amoksicilin, cefaleksin, cefuroksim (oralni), cefiksim, norfloksacin i nitrofurantoin mogu primijeniti samo za nekomplicirane uroinfekcije.

Rasprava

Utvrđeni problemi (poredani po važnosti):

• interakcije ciprofloksacina s razagilinom i ropinirolom,
• neadherencija (izostavljanje enteralne prehrane, lijekova za hiperplaziju prostate),
• dobroćudna promjena na koži i rizik od razvoja melanoma.

Ciprofloksacin je umjereni inhibitor CYP1A2 izoenzima te može povisiti serumske koncentracije razagilina (stupanj značajnosti interakcije D) i ropinirola (stupanj značajnosti C). Povećanje koncentracije tih lijekova u krvi može pojačati učinke levodope čime se povećava rizik od nuspojava. Po mjestu infekcije i antibiogramu te uzimajući u obzir interakcije, za ovog bolesnika lijek izbora bi bio sulfametoksazol/trimetoprim u oralnom obliku, u trajanju od 4 tjedna. Nakon kontrole urologa terapija se može nastaviti do 12 tjedana.

Učestalo mokrenje s nedovoljnim osjećajem pražnjenja ukazuje na lošu kontrolu hiperplazije prostate. Tome pridonosi neredovito uzimanje tamsulozina.

Zbog naglog gubitka tjelesne mase i otežanog gutanja, bolesniku specijalist treba preporučiti enteralnu prehranu u obliku kreme ili odgovarajući visokoenergetski pripravak malog volumena te naglasiti važnost redovitog uzimanja takve prehrane.

Bolesnik u anamnezi ima uklonjenu dobroćudnu promjenu na koži, a kako je po istraživanjima veći rizik za razvoj melanoma u osoba s PB, potrebno je bolesniku naglasiti potrebu učestalije kontrole kožnih promjena na tijelu.

Zaključak

Adherencija bolesnika s PB je ključna za dobru kontrolu simptoma bolesti.

Zadatak kliničkog farmaceuta je iz razgovora s bolesnikom/skrbnikom, uvidom u medicinsku dokumentaciju (raniju i aktualnu) te pregledom bolesnikova popisa lijekova na terapijskoj listi na odjelu optimizirati farmakoterapiju i poboljšati ishode liječenja u dogovoru s liječnikom.

PB je kronična bolest u kojoj su promjene doze lijekova, kao i ukidanje/uvođenje novih, česte. Adherencija bolesnika s PB je ključna za dobru kontrolu simptoma bolesti. Ljekarnik treba potaknuti bolesnika na korištenje kutijica za lijekove kako bi lakše organizirao svoju dnevnu farmakoterapiju pa i na postavljanje zvučnih alarma kao podsjetnika za točno vrijeme uzimanja terapije. Bolesniku ili skrbniku ljekarnik mora naglasiti važnost redovitog i pravovremenog uzimanja svih propisanih lijekova za liječenje PB te se potruditi da su upute razumljive i prihvaćene.

Literatura

1. The Pharmaceutical Journal, PJ, September 2017, Vol 299, 7905; 299(7905): DOI:10.1211/PJ.2017.20203618
2. Stuijt C, Karapinar-Çarkit F, van den Bemt, B, van Laar T. Effect of Pharmacist-Led Interventions on (Non)Motor Symptoms, Medication-Related Problems, and Quality of Life in Parkinson Disease Patients: A Pilot Study, Clinical Neuropharmacology: 1/2 2018 - Volume 41 - Issue 1 - p 14-19doi: 10.1097/WNF.0000000000000260
3. UpToDate baza podataka, pristupljeno u periodu 15. srpnja 2021. do 31. kolovoza 2021., https://www.uptodate.com/contents/search
4. Lexicomp Drug Interactions baza podataka, pristupljeno u periodu 15. srpnja 2021. do 31. kolovoza 2021., https://www.uptodate.com/drug-interactions/?source=responsive_home#di-druglist
5. Lertxundi Etxebarria U, Palacios-Zabalza I, Ibarrondo I, et al. Pharmacotherapeutic management of Parkinson’s disease inpatients: how about asking hospital pharmacists? European Journal of Hospital Pharmacy Published Online First: 22 December 2020. doi: 10.1136/ejhpharm-2020-002461
6. Lampariello LR, Cortelazzo A, Guerranti R, Sticozzi C, Valacchi G. The Magic Velvet Bean of Mucuna pruriens. J Tradit Complement Med. 2012 Oct;2(4):331-9. doi: 10.1016/s2225-4110(16)30119-5. PMID: 24716148; PMCID: PMC3942911.
7. National Institute for Health and Care Excellence. Parkinson's disease in adults (NG71). NICE smjernice za liječenje Parkinsonove bolesti kod odraslih, objavljeno 19. srpnja 2017., dostupno na www.nice.org.uk/guidance/ng71
8. SmPC za lijek Co-Perineva. Pristupljeno na https://www.halmed.hr/upl/lijekovi/SPC/Co-Perineva-8-25-SPC.pdf 30. kolovoza 2021.
9.  ISKRA smjernice za dijagnostiku i liječenje prostatitisa, hrvatske nacionalne smjernice. https://iskra.bfm.hr/wp-content/uploads/2020/09/ISKRA_prostatitis.pdf, pristupljeno 25. kolovoza 2021.
10. Barnes J. Parkinson's disease: management and guidance. https://pharmaceutical-journal.com/article/ld/parkinsons-disease-management-and-guidance, pristupljeno 22. srpnja 2021.