Uvod

Parkinsonova bolest (PB) je kronična, progresivna, neurodegenerativna bolest karakterizirana bradikinezom uz još neke dodatne simptome: rigor, tremor u mirovanju 4 − 6 Hz te posturalni instabilitet, ali koji nije posljedica primarno vizualne, vestibularne, cerebelarne ili proprioceptivne disfunkcije. PB se javlja u 1 − 2% populacije starije od 60 godina uz povećanje prevalencije sa starošću kao vodećim rizičnim faktorom.

Do danas ne postoje striktne smjernice za liječenje PB, budući da svaki stadij bolesti zahtijeva drugačiji pristup uz potrebu poznavanja tretiranja komplikacija (motoričkih i nemotoričkih) koje su posljedica progresije bolesti, ali i primjene same medikamentozne terapije.

Antiparkinsonici

Levodopa

Prvih nekoliko godina, «razdoblje medenog mjeseca», najvidljiviji su pozitivni učinci levodope. S napredovanjem bolesti i pojavom komplikacija potrebna je modifikacija terapije te uvođenje dodatnih lijekova.

Levodopa (L-3,4- dihidroksifenilalanin) sintetizira se iz L-tirozina. Levodopa je prekursor za dopamin i katekolamine (noradrenalin i adrenalin). U liječenju PB-a koristi se od kasnih 60-ih godina prošlog stoljeća te i danas predstavlja «zlatni standard» u liječenju. Vrijeme uvođenja terapije, kao i svih drugih antiparkinsonika, je individualno. Ranije je postojalo nepisano pravilo kako se levodopa inicijalno ne uvodi mlađima od 65 godina zbog opasnosti od potencijalne neurotoksičnosti (koja nije dokazana) te bojazni od ranije pojave nuspojava lijeka (što također nije nikada sa sigurnošću dokazano).

Brojne studije su do sada pokazale daleko veću efikasnost levodope na simptome PB-a (posebno hipokinezu i rigor) od svih drugih antiparkinsonika. Za izbjegavanje periferne razgradnje i pojave nuspojava te postizanja bolje bioraspoloživosti nikada se ne koristi čista levodopa već se koriste kombinacije s karbidopom ili benzerazidom (inhibitori dopa-dekarboksilaze) ili još u kombinaciji s katekol-O-metiltransferaznim inhibitorom (COMT).

Preparati levodope koji se danas koriste su:

1.         Levodopa/karbidopa (250/25 mg)

2.         Levodopa/benzerazid (100/25 mg)

3.         Levodopa/karbidopa/entakapon (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, 150/37,5/200 mg)

4.         Levodopa/karbidopa intestinalni gel putem posebne pumpe (za uznapredovalu fazu bolesti kao jedan od naprednih oblika liječenja).

Neposredne (rane) nuspojave korištenja levodopa preparata su mučnina i povraćanje, ortostatska hipotenzija te rijetko srčane aritmije (potreban je oprez kod kardioloških bolesnika). Dugotrajna upotreba levodope može dovesti do komplikacija kao što su diskinezije, halucinacije i živopisni snovi za što je danas dokazano da ne ovise samo o upotrebi levodope već i o drugim čimbenicima, kao što su mlađa životna dob i ženski spol.

Liječenje započinje titracijom do minimalne efektivne doze (maksimalno do 2000 mg/dan) kada se u obzir moraju uzeti i drugi oblici liječenja. Prvih nekoliko godina, «razdoblje medenog mjeseca», najvidljiviji su pozitivni učinci levodope. S napredovanjem bolesti i pojavom komplikacija potrebna je modifikacija terapije te uvođenje dodatnih lijekova. Najveći problem predstavljaju diskinezije koje se mogu kontrolirati redukcijom doze uz rizik od pogoršanja simptoma bolesti, učestalije aplikacije manjih doza ili pak rjeđe, ali više doze (što se pokazalo efektivnim kod bifazičnih diskinezija).

Agonisti dopaminskih receptora

Svi dopaminski agonisti, kada se koriste kao add on terapija, omogućuju redukciju doze levodope. Pokazali su se korisnim u redukciji diskinezija.

Danas imamo na raspolaganju široku paletu agonista dopaminskih receptora (manje ili više specifičnih za određene dopaminske receptore). Najčešće su prvi lijek izbora kao monoterapija, posebno u mlađih bolesnika. Nemaju toliko izražen metabolizam na periferiji uz dulje djelovanje od levodope. Danas se uglavnom koriste preparati s produljenim oslobađanjem čime se postiže stabilna koncentracija u plazmi, od ranije korištenih kratkodjelujućih preparata koji su se uz titraciju koristili do 3 puta dnevno.

Dijele se na ergotne (bromokriptin i pergolid) te ne-ergotne derivate (pramipeksol, ropinirol, rotigotin i apomorfin). Ergotni preparati se više ne koriste zbog izrazitih nuspojava (retroperitonealna fibroza i bolesti srčanih zalistaka).

Izbor dopaminskog agonista ovisi o kliničkoj slici. Pramipeksol se u kliničkoj praksi pokazao nešto boljim u tretiranju tremora kao i pozitivnog utjecaja na depresiju kao važan premotorički znak PB-a, ali i kao dijela same bolesti budući da i do 60% parkinsoničara pati od depresije. S druge strane, ropinirol se pokazao kao odličan izbor u rješavanju jedne od čestih komplikacija PB, a to je sindrom nemirnih nogu (RLS). Rotigotin se upotrebljava u obliku transdermalnih flastera što se pokazalo kao dobro rješenje za poremećaje spavanja tipa «živih snova» uz tretiranje jutarnjeg rigiditeta ili distonija.

Apomorfin se koristi u liječenju uznapredovale faze bolesti u obliku supkutanih injekcija za rješavanje off fenomena, zbog svog brzog početka djelovanja unutar samo nekoliko minuta, ali uz kratku duljinu djelovanja (do sat vremena), te se koristi kao «most terapija» do iduće doze levodope. Ako je potrebno više od 7 − 8 aplikacija tijekom dana, prelazi se na kontinuiranu supkutanu infuziju apomorfina putem apomorfinske pumpe. U početku terapije apomorfinom svakako treba paziti na profilaktičku primjenu antiemetika domperidona jer bez njega dolazi do izražene mučnine i povraćanja zbog čega veliki broj bolesnika odustaje od terapije.

Svi dopaminski agonisti, kada se koriste kao add on terapija, omogućuju redukciju doze levodope. Pokazali su se korisnim u redukciji diskinezija.

Ovisno o kliničkoj slici moguća je supstitucija jednog dopaminskog agonista drugim ili pak kombinacija dva agonista.

Agonisti dopaminskih receptora za razliku od levodope češće dovode do nemotoričkih, prvenstveno psihijatrijskih nuspojava kao što su halucinacije, kompulzivno ponašanje, gubitak kontrole impulsa i poundinga. Rano po uvođenju terapije mogu dovesti do stanja sličnog narkolepsiji (posebno ropinirol), na što je potrebno upozoriti bolesnike. Nuspojave su izraženije kod upotrebe u starijih bolesnika te u uznapredovalim oblicima bolesti, kada se ionako malo kada koriste, osim kao add on terapija.

COMT inhibitori

Kao inhibitor razgradnje levodope nikada se ne koristi sam već zajedno s levodopom.

Reduciraju razgradnju levodope putem katekol-O-metiltransferaze u 3-O-metildopu, kako u mozgu tako i na periferiji. Produžuju poluvijek levodope produžujući njenu bioraspoloživost. Kao inhibitor razgradnje levodope nikada se ne koristi sam već zajedno s levodopom u fiksnoj pojedinačnoj dozi od 200 mg (bilo da se radi o zasebnom preparatu ili  u jedinstvenoj kombinaciji s levodopom/karbidopom). Dodavanjem COMT inhibitora omogućujemo duže i kontinuirano djelovanje levodope te značajno djeluje na redukciju komplikacija tipa skraćenja djelovanja doze wearing off te učestale off fenomene. Od COMT inhibitora najpotentniji se pokazao tolkapon koji je povučen iz upotrebe zbog izražene hepatotoksičnosti.

MAO-B inhibitori

Koriste se kao monoterapija ili add on terapija u uznapredovaloj fazi bolesti.

Inhibitori monoaminotransferaze B koji se koriste su selegilin i razagilin. Koriste se kao monoterapija ili add on terapija u uznapredovaloj fazi bolesti. U ranom stadiju kao monoterapija pokazali su se dobrima kod tremor predominantnih oblika bolesti. Studije su pokazale kako inicijalno uvođenje MAO-B inhibitora odgađa uvođenje drugih antiparkinsonika za 6 − 8 mjeseci.

Selegilin, osim kao MAO-B inhibitor, u većim dozama djeluje i kao MAO-A inhibitor. Primjenjuje se u dvije dnevne doze po 5 mg.

Razagilin je potentniji lijek, koristi se u jedinstvenoj dozi od 1 mg dnevno. Više doze nisu pokazale bolji efekt, a neke studije govore o njegovoj neuroprotektivnoj ulozi, mada ona do danas nije dokazana. Preporučuje se uzimanje u prijepodnevnim satima jer uzimanjem uvečer može dovesti do halucinacija. Također je potreban oprez kod planiranja operativnih zahvata kada bi se MAO-B inhibitori trebali isključiti iz terapije barem tjedan dana ranije kako ne bi došlo do maligne hipertenzije tijekom zahvata.

Amantadin

Uglavnom se koristi u uznapredovalim fazama bolesti, prvenstveno kod pojave diskinezija.

Amantadin je inhibitor N-metil-D-aspartatnog (NMDA) glutamatnog receptora. Prvenstveno djeluje na otpuštanje katekolamina. Uglavnom se koristi u uznapredovalim fazama bolesti, prvenstveno kod pojave diskinezija, kada se primjenjuje u dozama od 100 do maksimalno 400 mg uz pažnju da se ne uzima uvečer zbog opasnosti od halucinacija i nemirnih snova. Također je preporučljivo prije uvođenja terapije svakako učiniti EKG jer je lijek kontraindiciran kod produženog PQ intervala ili bilo kojih drugih smetnji provođenja.

Antikolinergici

Djeluju kao inhibitori muskarinskih receptora.

Ranije su se često koristili kao monoterapija uglavnom za tremor predominantne oblike bolesti. Danas se uglavnom smatra opsolentnom terapijom uz mnoštvo nuspojava (psihičke smetnje, suhoća usta, opstipacija, retencija urina).

Novi preparati

Od novih preparata dostupna je levodopa u obliku inhalacijskog praha uz djelovanje za 10 minuta, a također i sublingvalni preparat o kojem se punog govorilo prije nekoliko godina.

Opikapon je novi COMT inhibitor koji se uzima u dozi od 50 mg uvečer s večernjom dozom levodope.

Nove terapijske mogućnosti

Jedna od novih terpijskih mogućnosti je i imunoterapija usmjerena protiv alfa-sinukleina kao modulacijska terapija. Radi se o aktivnoj ili pasivnoj imunizaciji s ciljem stvaranja protutijela na alfa-sinuklein.

Nilotinib se danas već koristi za liječenje kronične limfocitne leukemije. Djeluje na smanjenje akumulacije alfa-sinukleina u mozgu.

Veliki je broj lijekova danas u pretkliničkoj fazi istraživanja.

Zaključak

Uvođenje terapije ovisi o kliničkoj prezentaciji (koliko simptomi ometaju bolesnika u svakodnevnom funkcioniranju), dobi i komorbiditetima.

U liječenju PB-a ne postoji jedinstveni protokol već je pristup svakom bolesniku individualan. Uvođenje terapije ovisi o kliničkoj prezentaciji (koliko simptomi ometaju bolesnika u svakodnevnom funkcioniranju), dobi i komorbiditetima. U uznapredovaloj fazi bolesti potrebna je dobra suradnja sa skrbnicima. U svakom trenutku treba uzeti u obzir i dobro balansirati između efikasnosti i rizika od pojave nuspojava. Osim dobre suradnje s bolesnikom i obitelji, potreban je multidisciplinaran pristup uključujući fizioterapeuta, logopeda, nutricionista, psihoterapeuta, psihijatra, gastroenterologa, urologa i neurokirurga u cilju postizanja što bolje kvalitete života kako bolesnika tako i skrbnika.

Literatura

1. A.Berardeli et al EFNS/MDS-ES recommendationes for the diagnosis of Parkinson disease European Journal of neurology 2013. Jan;20(1):16-34

2. Tysnes OB, Storstein A.J Epidemiology of Parkinson's disease.Neural Transm (Vienna). 2017 Aug;124(8):901-905.
3. Oertel WH, Berardelli A, Bloem BR, et al. Late (complicated) Parkinson's disease. In: NE Gilhus, M Barnes, M Brainin, eds. European Handbook of Neurological Management, vol. 1, 2nd edn. Oxford: Blackwell Publishing Ltd, 2011: 237– 267
4. Tetrud JW, Langston JW. The effect of deprenyl (selegiline) on the natural history of Parkinson's disease. Science 1989; 245: 519– 522
5. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol 2002; 59: 1937– 1943
6. Palhagen S, Heinonen EH, Hagglund J, et al. Selegiline delays the onset of disability in de novo parkinsonian patients. Swedish Parkinson Study Group. Neurology 1998; 51: 520– 525.
7. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al. Levodopa and the progression of Parkinson's disease. The Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498– 2508.
8. Rajput AH. Levodopa prolongs life expectancy and is non-toxic to substantia nigra. Parkinsonism Relat Disord 2001; 8: 95– 100
9. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 1484– 1491.
10. Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, et al. , REAL-PET Study Group. Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: the REAL-PET study. Ann Neurol 2003; 54: 93– 101.
11. Schrag A, Schelosky L, Scholz U, Poewe W. Reduction of Parkinsonian signs in patients with Parkinson's disease by dopaminergic versus anticholinergic single-dose challenges. Mov Disord 1999; 14: 252– 255.
12. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Amantadine for dyskinesia in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD003467
13. Rinne UK. Lisuride, a dopamine agonist in the treatment of early Parkinson's disease. Neurology 1989; 39: 336– 339.
14. Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson's disease: clinical manifestations. Mov Disord 2005; 20(Suppl. 11): S11– S16.
15. Koller WC, Hutton JT, Tolosa E, Capilldeo R. Immediate-release and controlled-release carbidopa/levodopa in PD: a 5-year randomized multicenter study. Carbidopa/Levodopa Study Group. Neurology 1999; 53: 1012– 1019.
16. Brooks DJ, Sagar H. UK-Irish Entacapone Study Group. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1071– 1079.
17. Hauser RA, Panisset M, Abbruzzese G, Mancione L, Dronamraju N, Kakarieka A. Double-blind trial of levodopa/carbidopa/entacapone versus levodopa/carbidopa in early Parkinson's disease. The FIRST-STEP Study Group. Mov Disord 2009; 24: 541– 550.
18. Katzenschlager R, Hughes A, Evans A, et al. Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson's disease: a prospective study using single-dose challenges. Mov Disord 2005; 20: 151– 157
19. Rascol O, Perez-Lloret S. Rotigotine transdermal delivery for the treatment of Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 677– 691.
20. Dewey RB Jr, Hutton JT, LeWitt PA, Factor SA. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian off-state events. Arch Neurol 2001; 58: 1385– 1392
21. Canesi M, Antonini A, Mariani CB, et al. An overnight switch to ropinirole therapy in patients with Parkinson's disease. Short communication. J Neural Transm 1999; 106: 925– 929.
22. Reichmann H, Herting B, Miller A, Sommer U. Switching and combining dopamine agonists. J Neural Transm 2003; 110: 1393– 1400.
23. Kanovsky P, Kubova D, Bares M, et al. Levodopa-induced dyskinesias and continuous subcutaneous infusions of apomorphine: results of a two-year, prospective follow-up. Mov Disord 2002; 17: 188– 191.