Uvod

Ne postoji fiziološki, radiološki ili laboratorijski test kojim bi se PB razlikovala od drugih oblika parkinsonizma, stoga je dijagnoza Parkinsonove bolesti prvenstveno klinička.

Parkinsonova bolest (PB) je kronična, progresivna neurodegenerativna bolest karakterizirana gubitkom dopaminergičnih neurona u mozgu, a klinički karakterizirana pojavom asimetričnog parkinsonizma i jasnog i povoljnog učinka dopaminergičke terapije. S obzirom na to da in vivo ne postoji fiziološki, radiološki ili laboratorijski test kojim bi se PB razlikovao od drugih oblika parkinsonizma, dijagnoza Parkinsonove bolesti je prvenstveno klinička i temelji se na sposobnosti kliničara da prepozna njezine karakteristične simptome i znakove.

Sistematska analiza i metaanaliza 11 studija iz 2016. godine, s neuropatološkim nalazima kao zlatnim dijagnostičkim standardom, pokazala je da je ukupna točnost dijagnosticiranja PB-a oko 80%. Iz tih razloga preporučuje se da se bolesnike sa sumnjom na PB upućuje neurolozima uže specijaliziranima za bolesti pokreta koji moraju biti spremni pratiti bolesnika kroz duže vremensko razdoblje i biti spremni priznati pogrešku i promijeniti dijagnozu tijekom dugog tijeka bolesti.

Karakteristični klinički znakovi PB proizlaze iz detaljne anamneze i temeljitog neurološkog pregleda bolesnika. Da bi se postavila sumnja na PB potrebno je postojanje bradikineze i tremora ili rigora, a dobar odgovor na dopaminergičku terapiju potvrđuje dijagnozu. Ako bolesnik s umjereno izraženim znakovima parkinsonizma, usprkos primjeni visokih doza levodope (>1000 mg dnevno), ne pokaže dobar klinički odgovor, vjerojatnost da se radi o PB-u je vrlo mala. Posturalna nestabilnost je također karakterističan znak PB-a, ali se javlja kasnije u tijeku bolesti, a njezina prisutnost u ranom  tijeku bolesti upućuje na postojanje drugog oblika parkinsonizma.

Dijagnostički kriteriji

Motorni parkinsonizam je esencijalni kriterij za PB i zahtijeva prisutnost oba simptoma: bradikineza + tremor u mirovanju i/ili rigiditet.

Prema Movement Disorder Society (MDS) dijagnostičkim kriterijima za PB obavezno je postojanje bradikinezeu kombinaciji s barem jednim od sljedećih simptoma: tremorom u mirovanju ili rigiditetom. Preporučuje se neurološki pregled i ocjenjivanje kardinalnih znakova PB-a provesti prema uputama i ljestvici koju je definirao MDS: MDS-Unified Parkinson Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). 

Bradikineza se definira kao usporenost pokreta koji je smanjene amplitude odnosno brzine izvođenja, ili njegovim progresivnim zaustavljanjem kako se pokret nastavlja. Rigiditet je otpor koji se javlja prilikom izvođenja pasivne kretnje na velikim zglobovima u relaksiranoj poziciji,  nije ovisan o brzini pasivne kretnje, a karakteriziran je jednakomjerno povišenim tonusom što se ponekad opisuje poput „savijanja olovne cijevi“. Tremor u mirovanju je prisutan na ekstremitetu u relaksiranom položaju, frekvencije 4-6 Hz i nestaje sa započinjanjem pokreta.

Podupirući kriteriji

Glavni podupirući kriterij za dijagnozu PB-a je postojanje jasne kliničke učinkovitosti primjene dopaminergičkih lijekova.

Glavni podupirući kriterij za dijagnozu PB-a je postojanje jasne kliničke učinkovitosti primjene dopaminergičkih lijekova, osobito ako je odgovor na terapiju dramatičan i omogućava povratak bolesnika na svakodnevnu, normalnu (ili skoro normalnu) razinu aktivnosti. Potrebno je naglasiti da tremor relativno često ne pokaže dobar odgovor na dopaminergičnu terapiju, ali se bradikineza i rigiditet redovito značajno poboljšaju i to za više od 30% na trećem, motornom dijelu MDS-UPDRS skale. U ostale podupiruće kriterije za dijagnozu PB-a ubraja se pojava levodopom induciranih diskinezija, jasne on-off fluktuacije sa slabljenjem učinka levodope na kraju dozirajućeg intervala, asimetričan, jednostran nastup tremora u mirovanju, gubitak osjeta njuha i dokaz srčane simpatičke denervacije na MIBG scintigrafiji.

„Crvene zastave“

„Crvene zastave“ su znakovi koji upućuju na druge oblike parkinsonizma i govore protiv dijagnoze PB-a.

S druge strane, postoje znakovi koji upućuju na druge oblike parkinsonizma i govore protiv dijagnoze PB-a, tzv. „crvene zastave“. Ti znakovi uključuju brzu progresiju smetnji hoda zbog čega bolesnik postane vezan za invalidska kolica unutar 5 godina od nastupa simptoma; stacionarne karakteristike, odnosno izostanak pogoršanja, motornih simptoma; rano zahvaćanje bulbarnih funkcija u tijeku bolesti (dizartrija, disfonija, disfagija); pojavu inspiratornog stridora i znakova teškog autonomnog oštećenja, npr. simptomatske, značajne ortostatske hipotenzije, urinarne retencije i inkontinencije te erektilne disfunkcije u muškaraca.  U „crvene zastave ubrajamo i pojavu ponavljanih padova (više od jednog godišnje) unutar tri godine od nastupa simptoma, prisutnost anterokolisa ili kontraktura šaka i stopala u prvih deset godina trajanjabolesti, odsutnost ne-motoričkih znakova PB-a unatoč trajanju bolesti ≥ 5 godina, prisutnost znakova piramidalnog oštećenja (asimetrija miotatskih refleksa, Babinskijev znak) te bilateralni simetrični parkinsonizam.

Isključujući kriteriji

Jedan od važnih isključujućih kriterija je izostanak dobrog kliničkog odgovora na terapiju visokim dozama levodope unatoč umjereno teškog oblika parkinsonizma.

U isključujuće kriterije ubrajamo znakove cerebelarnog oštećenja (cerebelarni hod, ataksija ekstremiteta, cerebelarne okulomotorne abnormalnosti), prisutnost vertikalne supranuklearne pareze pogleda s nemogućnošću voljnog usmjeravanja pogleda prema dolje, znakove frontalne varijante frontotemporalne demencije (behavioral variant, bvFTD) ili primarne progresivne afazije unutar pet godina od pojave bolesti, parkinsonizam ograničen na donje ekstremitete više od tri godine od pojave simptoma, anamneza medikamentozne terapije lijekovima koji ometaju transmisiju dopamina (lijekovima uzrokovan parkinsonizam), izostanak dobrog kliničkog odgovora na terapiju visokim dozama levodope unatoč umjereno teškog oblika parkinsonizma, znakovi kortikalnog osjetnog oštećenja (npr. ideomotorna apraksija, astereognozija), te uredan funkcionalni neuroslikovni prikaz presinaptičkog dopaminergičnog sustava.

Odgovor na dopaminergičku terapiju

Izostanak odgovora na doze od 1000 − 1500 mg levodope dnevno, tijekom barem dva mjeseca, snažno govori u prilogu drugog oblika parkinsonizma.

Kao što je već spomenuto, bolesnici s PB-om imat će značajan terapeutski odgovor na dugoročnu primjenu umjerenih doza levodope (400 − 600 mg dnevno), a izostanak odgovora na doze od 1000 − 1500 mg levodope dnevno, tijekom barem dva mjeseca, snažno govori u prilogu drugog oblika parkinsonizma. Potrebno je napomenuti da 20% bolesnika s multiplom sistemskom atrofijom (MSA) kao i značajan udio bolesnika s vaskularnim parkinsonizmom pokazuje u početku bolesti dobar odgovor na levodopu.

Odgovor na dopaminergičku terapiju se može procjenjivati i izvođenjem testa akutnog dopaminergičkog izazova: jedan sat nakon peroralne primjena levodope (karbidopa/levodopa 25/250 mg tbl) ili 20 minuta nakon supkutane primjene apomorfina (1,5 do 4,5 mg) potrebno je postići klinički značajno poboljšanje od 15 − 30% mjerljivo na MDS-UPDRS motornoj skali.   Međutim, treba imati na umu da do 30% bolesnika s PB-om neće imati pozitivan odgovor na akutni dopaminergički izazov, a 20 − 30% onih s pozitivnim odgovorom ipak će razviti neki drugi oblik parkinsonizma.

Pomoćne dijagnostičke metode

Dijagnoza PB prvenstveno je klinička, no u njezinom razlikovanju od drugih oblika parkinsonizma mogu se koristiti pomoćne dijagnostičke pretrage.

Iako dijagnoza PB ostaje prvenstveno klinička, u njezinom razlikovanju od drugih oblika parkinsonizma mogu se koristiti pomoćne dijagnostičke pretrage kao što su MRI, sonografija moždanog parenhima, 18F fluorodeoksiglukoza (FDG), pozitron emisijska tomografija (PET), urodinamsko testiranje i testiranje autonomnih funkcija te uretralna ili analna elektromiografija.

MRI mozga se preporučuje učiniti ako postoji sumnja na specifične strukturalne promjene kao što su hidrocefalus, tumor ili lakunarni infarkti, a može biti korisna i u bolesnika s kliničkim znakovima atipičnog parkinsonizma. MRI nije potreban u bolesnika s klasičnom prezentacijom PB koji nemaju druge neurološke znakove i imaju dobar odgovor na levodopa terapiju.

Sonografijom (transkranijalni ultrazvuk) moždanog parenhima može se ustanoviti hiperehogenost crne tvari (substantia nigra) u mezencefalonu što predstavlja prediktivni znak kliničke dijagnoze PB, ali ne treba zaboraviti da se hiperehogenost može naći i u 10% bolesnika s MSA i PSP.

DaTscan (ioflupane [123I] SPECT [single-photon emission computed tomography]) može pouzdano razlikovati bolesnika s PB-om i drugim oblicima atipičnog parkinsonizma povezanim s nigrostrijatalnom degeneracijom (MSA, progresivna supranuklearna paraliza [PSP], kortikobazalna degeneracija [CDB]) od bolesnika s esencijalnim tremorom (ET), ali ih ne može razlikovati međusobno niti od drugih oblika parkinsonizma. 

MIBG scintigrafija miokarda je relativno osjetljiva i specifična metoda za razlikovanje PB-a od drugih neurodegenerativnih oblika parkinsonizma. Dokaz simpatičke denervacije miokarda je jedan od podupirućih dijagnostičkih kriterija PB-a.

Postoji više PET liganda kojima se može procjenjivati integritet i funkcija dopaminergičkih neurona. FDG-PET otkriva regionalni cerebralni metabolizam glukoze i njegova dijagnostička točnost je korisna u razlikovanju PB od atipičnog parkinsonizma kao i u međusobnom razlikovanju različitih oblika atipičnog parkinsonizma. Međutim, iz tehničkih razloga i visoke cijene koštanja pretraga nije široko dostupna.

S obzirom na to da je olfaktorna disfunkcija česta u PB-u, olfaktorno testiranje može biti korisno u razlikovanju PB od drugih oblika parkinsonizma. Olfaktorna disfunkcija se ne nalazi kod CBD, PSP, ET i vaskularnog parkinsonizma, ali može, u blažem obliku, biti prisutna kod bolesnika s MSA.

Diferencijalna dijagnoza

Pojava padova rano u tijeku bolest više upućuju na atipičan parkinsonizam nego na PB.

Diferencijalna dijagnoza PB je ekstenzivna i uključuje druge neurodegenerativne bolesti iz okvira atipičnog parkinsonizma (DLB, CBD, MSA i PSP), zatim sekundarni, simptomatski parkinsonizam (lijekovima izazvani, metabolički, infektivni, posttraumatski, toksični i vaskularni) te druge poremećaje među kojima treba svakako istaknuti esencijalni tremor i normotenzivni hidrocefalus (tablica 1). 

Rani klinički znakovi koji više upućuju na atipičan parkinsonizam nego na PB uključuju pojavu padova rano u tijeku bolesti, slab odgovor na levodopu, simetričnost simptoma od početka bolesti, brzu progresiju bolesti, izostanak tremora te ranu pojavu disautonomije (urinarna/fekalna inkontinencija, urinarna retencija, erektilna disfunkcija, značajna simptomatska ortostatska hipotenzija). MSA je karakterizirana relativno simetričnim parkinsonizmom često u kombinaciji sa znakovima autonomne, kortikospinalne i cerebelarne disfunkcije. PSP također pokazuje simetričan parkinsonizam, ali su već u prvoj godini bolesti česti padovi, posebna karakteristika je supranuklearna pareza vertikalnog pogleda s nemogućnošću pogleda prema dolje. Karakteristika CBD je izrazita asimetrija parkinsonizma sa znakovima oštećenja bazalnih ganglija u vidu izraženog rigiditeta jedne ruke te znacima kortikalnog oštećenja (teškoće u identificiranju objekta, apraksija, fenomen tuđe ruke). Demencija Lewyjevih tjelešaca je karakterizirana značajnom kognitivnom disfunkcijom koja se javlja unutar godine dana od nastupa simptoma parkinsonizma, uobičajena je pojava halucinacija.

Kod bolesnika s nastupom simptoma parkinsonizma prije 40-te godine života treba isključiti Wilsonovu bolest, za početak odrediti ceruloplazmin u serumu te učiniti oftalmološki pregled za Kayser-Fleischerov prsten.

 

Esencijalni tremor predstavlja najčešću diferencijalnu dijagnozu PB-a.

Esencijalni tremor (ET) je najčešći neurološki uzrok akcijskog (posturalnog, kinetičkog) tremora s prevalencijom oko 5% u populaciji te predstavlja najčešću diferencijalnu dijagnozu PB-a. Njegova incidencija raste s dobi iako često zahvaća osobe mlađe životne dobi, osobito ako se javlja familijarno. ET je bilateralan, simetričan, zahvaća prste, šake i ruke, može zahvaćati glavu i glas, dok je izolirani tremor obraza, usnica, jezika i vilice karakteristika PB-a (Tablica 2).

Od različitih stanja koja mogu uzrokovati sekundarni parkinsonizam, najčešći je lijekovima uzrokovan parkinsonizam. Lijekovi koji ga izazivaju uključuju tipične, ali i atipične, neuroleptike, antiemetike (metoklopramid) te druge lijekove koji ometaju dopaminergičku transmisiju. Obično nema tremora, znakovi parkinsonizma su simetrični, a dio bolesnika ima tardivnu diskineziju. Lijekovima izazvan parkinsonizam je obično reverzibilan, ali može proći i godinu dana do njegove remisije. S obzirom na to da ponekad, u trenutku neurološke konzultacije bolesnici više niti ne uzimaju uzročni lijek, važno je detaljno uzimanje anamneze s podacima o medikamentoznoj terapiji unazad godinu dana. 

Iako je normotenzivni hidrocefalus relativno rijetko stanje, potrebno ga je uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi PB-a kada je znakovima parkinsonizma simetrično zahvaćena  prvenstveno donja polovica tijela s neproporcionalno urednom, nezahvaćenom motorikom ruku. Bolesnici su obično starije životne dobi, iznad 70-te godine života, s karakterističnim sporim, hodom na široj osnovi, povlačeći stopala po podlozi pri čemu su ona često rotirana prema van. Osobe teško ustaju iz sjedećeg položaja i imaju oštećene posturalne reflekse uspravljanja. U postavljanju točne dijagnoze od velike pomoći mogu biti neuroslikovne metode (CT i MR mozga).

Literatura

1. Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, Obeso J, Marek K, Litvan I, Lang AE, Halliday G, Goetz CG, Gasser T, Dubois B, Chan P, Bloem BR, Adler CH, Deuschl G. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord. 2015 Oct;30(12):1591-601.
2. Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR, Stebbins GT, Fahn S, Martinez-Martin P, Poewe W, Sampaio C, Stern MB, Dodel R, Dubois B, Holloway R, Jankovic J, Kulisevsky J, Lang AE, Lees A, Leurgans S, LeWitt PA, Nyenhuis D, Olanow CW, Rascol O, Schrag A, Teresi JA, van Hilten JJ, LaPelle N; Movement Disorder Society UPDRS Revision Task Force. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric testing results. Mov Disord. 2008 Nov 15;23(15):2129-70.
3. Suchowersky O, Reich S, Perlmutter J, Zesiewicz T, Gronseth G, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006 Apr 11;66(7):968-75.
4. Grimes D, Fitzpatrick M, Gordon J, Miyasaki J, Fon EA, Schlossmacher M, Suchowersky O, Rajput A, Lafontaine AL, Mestre T, Appel-Cresswell S, Kalia SK, Schoffer K, Zurowski M, Postuma RB, Udow S, Fox S, Barbeau P, Hutton B. Canadian guideline for Parkinson disease. CMAJ. 2019 Sep 9;191(36):E989-E1004.
5. Jellinger KA, Logroscino G, Rizzo G, Copetti M, Arcuti S, Martino D, Fontana A. Accuracy of clinical diagnosis of Parkinson disease: A systematic review and meta-analysis. Neurology. 2016 Jul 12;87(2):237-8.
6. Perlmutter JS, Norris SA. Neuroimaging biomarkers for Parkinson disease: facts and fantasy. Ann Neurol. 2014 Dec;76(6):769-83.
7. Tolosa E, Wenning G, Poewe W. The diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2006 Jan;5(1):75-86.
8. Stoessl AJ, Martin WW, McKeown MJ, Sossi V. Advances in imaging in Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2011 Nov;10(11):987-1001.
9. Stern MB. Transcranial ultrasound in Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2008 May;7(5):376-8.
10. Katzenschlager R, Lees AJ. Olfaction and Parkinson's syndromes: its role in differential diagnosis. Curr Opin Neurol. 2004 Aug;17(4):417-23.
11. Orimo S, Suzuki M, Inaba A, Mizusawa H. 123I-MIBG myocardial scintigraphy for differentiating Parkinson's disease from other neurodegenerative parkinsonism: a systematic review and meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord. 2012 Jun;18(5):494-500.
12. Ahlskog JE. Diagnosis and differential diagnosis of Parkinson's disease and parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord. 2000 Nov 1;7(1):63-70.
13. Savica R, Grossardt BR, Bower JH, Ahlskog JE, Mielke MM, Rocca WA. Incidence and time trends of drug-induced parkinsonism: A 30-year population-based study. Mov Disord. 2017 Feb;32(2):227-234.
14. Vizcarra JA, Lang AE, Sethi KD, Espay AJ. Vascular Parkinsonism: deconstructing a syndrome. Mov Disord. 2015 Jun;30(7):886-94.
15. Bega, D., Kuo, P.H., Chalkidou, A. et al. Clinical utility of DaTscan in patients with suspected Parkinsonian syndrome: a systematic review and meta-analysis. npj Parkinsons Dis. 7, 43 (2021).