Uvod

PB je druga najčešća neurodegenerativna bolest, koja pogađa čak 2 − 3% populacije u dobi od ≥ 65 godina.

Parkinsonova bolest (PB) je kronična, progresivna neurodegenerativna bolest. To je druga najčešća neurodegenerativna bolest, koja pogađa čak 2 − 3% populacije u dobi od ≥ 65 godina (1). Još uvijek je unatoč mnogobrojnim istraživanjima neizlječiva. Liječi se simptomatski i multidisciplinarno. Kao i mnoge druge kronične i progresivne bolesti, dovodi do onesposobljenosti, narušava kvalitetu života i povećava troškove pojedinca, a i društva u cjelini. Stoga se danas najveća pažnja poklanja ranom prepoznavanju i dijagnozi, učinkovitom terapeutskom pristupu baziranom na patofiziološkom procesu, mogućem neuroprotektivnom djelovanju i u konačnici izlječenju. Kod ranog prepoznavanja oboljelog od Parkinsonove bolesti, treba obratiti pažnju na često jedva zamjetne motoričke simptome poput asimetričnog tremora u mirovanju, rigora i bradikineze, kao i nemotoričkih znakova koji su nekad i izraženiji od motoričkih. Isto tako treba procijeniti kolika je funkcionalna onesposobljenost oboljelog. U ovom radu ćemo više pisati o mjestu jednog od mogućih terapeutskih rješenja u ranoj fazi Parkinsonove bolesti tj. o razagilinu.

Parkinsonova bolest ukratko i rana dijagnoza

Gubitak neurona i aksona kod PB-a započinje nekoliko godina prije nastupa simptoma.

Kod Parkinsonove bolesti dolazi do odlaganja abnormalnih agregata u područje pars compacte substantie nigre, što dovodi do gubitka dopaminergičnih neurona i strijatalne dopaminske deficijencije (1). Gubitak neurona i aksona kod PB započinje nekoliko godina prije nastupa simptoma, pa je taj pretklinički period (nema manifestacija bolesti, ali postoje neuropatološke značajke) glavni interes istraživanja o mogućim neuropretektivnim lijekovima (2). Uz nju u ranoj fazi je bitno razlikovati i prodromalnu fazu (s nemotoričkim simptomima) i ranu kliničku fazu (prisutni rani motorički znakovi).

Glavno neuropatološko obilježje Parkinsonove bolesti su Lewy-jeva tjelešca građena od patološki konformiranih proteina α-sinukleina. U kasnijim fazama PB, patologija se širi dalje na neurone bazalnog dijela prednjeg mozga, amigdalu i strukture medijalnog sljepoočnog režnja, a u posljednjim fazama bolesti zahvaćeni su neuroni u konveksitetima moždane kore što odgovara kliničkim slikama u kasnijim fazama bolesti (3).

Bolest se obično dijagnosticira pojavom prvih motoričkih simptoma, tzv. parkinsonizmom (bradikineza, rigiditet, tremor u mirovanju). Uz motoričke simptome pojavljuju se i nemotorički simptomi (NMS), poput nedostatka emocionalne uključenosti i interesa (apatija), pretjerane dnevne pospanosti, problemima sa spavanjem i konstipacijom, koji mogu započeti i do 10 godina prije same dijagnoze (3).

Liječenje u ranoj fazi Parkinsonove bolesti

Kod osoba mlađih od 70 godina i manje onesposobljenih kreće se sa MAO-B inhibitorima i/ili dopamin agonistima.

U ranoj fazi Parkinsonove bolesti je bitna odluka kada i kako započeti s liječenjem. Lijekovi koji se preporučaju su do sada pokazali efikasnost i tolerabilnost. Čak i kod dijagnoze Parkinsonove bolesti, oboljeli mogu imati različite karakteristike i izraženost pojedinih motoričkih i nemotoričkih simptoma ne samo radi kasnog javljanja liječniku nego i radi postojanja različitih tipova Parkinsonove bolesti (4). Stoga i u ranoj fazi liječenje mora biti individualizirano. Uvijek nam mora biti cilj usporavanje kliničke progresije, kontrola motoričkih i nemotoričkih simptoma, zadovoljavajuće funkcioniranje u svakodnevnim aktivnostima i kvaliteta života, minimalne nuspojave i neželjene komplikacije. Ovisno o starosti pacijenta i funkcionalnoj onesposobljenosti, započinjemo s različitim lijekovima. Prema preporukama, kada su osobe mlađe od 70 godina i manje onesposobljene kreće se sa MAO-B inhibitorima i/ili dopamin agonistima. A ako je osoba starija od 70 godina i značajnije onesposobljena, kreće se s malim dozama levodope (5).

Mjesto razagilina u liječenju rane faze Parkinsonove bolesti

Razagilin dokazano povećava koncentraciju i aktivaciju, usporava gubitak endogenih dopamina u ranoj fazi PB.

Razagilin je ireverzibilni, visoko selektivni MAO-B inhibitor. Dokazano povećava koncentraciju i aktivaciju, usporava gubitak endogenih dopamina u ranoj fazi, te tako smanjuju simptome Parkinsonove bolesti (6, 7).

Terapeutska učinkovitost razagilina je dokazana brojnim randominiziranim, dvostrukoslijepim, placebo kontroliranim multicentričnim studijama (6 − 11). S obzirom da su većinom napravljene u Americi i u Europi najnovije studije u Aziji (Kina, Japan) u ranoj fazi Parkinsonove bolesti kao i dugotrajno praćenje potvrđuju te rezultate (12 − 13).

U meta-analizi iz 2017. godine je potvrđeno da doza razagilina od 1 mg i 2 mg na dan poboljšava UPDRS (engl. Unified Parkinson Disease Rating Scale) kao monoterapija posebno dio II (svakodnevne aktivnosti) i dio III (motorički dio), a dio I je poboljšan samo kod doze od 1 mg. Podnošljivost je dobra čak i u starijoj životnoj dobi, a najčešće nuspojave su: mučnina, glavobolja, vrtoglavica i somnolencija. Razagilin od svih antiparkinsonika ima najmanju stopu prestanka uzimanja lijeka (6). Za razagilin se već pokazalo da smanjuje onesposobljenost, smanjuje i odgađa potrebu za levodopom i pojavu motoričkih fluktuacija, waering-off, trajanje OFF-a i diskinezija praćeno do 6,5 godina (7). Novije studije pokazuju da statistički značajno poboljšava kvalitetu života posebno kogniciju, emocionalno blagostanje i stigmu (14). Isto tako nove studije pokazuju da je učinkovit i za ne-motoričke simptome, posebno na umor i spavanje (15, 16).

Dobro se kombinira s levodopom i agonistima dopamina, kao i ostalim antiparkinsonicima, jer razagilin ima mali rizik interakcija s drugim lijekovima. Može su uzimati i sa i bez hrane (6, 7).

U eksperimentalnim uvjetima na životinjama se našlo da razagilin ima neuropreotektivan učinak najvjerojatnije preko stabilizacije mitohondrijske membrane, prevencijom apoptoze i regulacijom antioksidantnih enzima ali u 2 randomizirane kliničke studije se to nije potvrdilo (17) te je tendencija napraviti u budućnosti dobro dizajniranu studiju koja bi jasno pokazala i dokazala ovo važnu temu u liječenju Parkinsonove bolesti.

I ne manje važno, farmakoekonomske analize su pokazale da je učinkovit i u smanjenju troškova liječenja posebno u odnosu na ostale lijekove koji se uvode kao prva linija liječenja Parkinsonove bolesti: pramipeksol, ropinirol s produženim djelovanjem i levodopa (18).

Zaključak

U zaključku razagilin je oralni MAO B inhibitor druge generacije, učinkovit, jednostavan za primjenu i siguran kao rana terapija i za motoričke i ne-motoričke simptome, posebno kod mlađih osoba i manje funkcionalne onesposobljenosti. Prema studijama, uz pouzdanost, dobru podnošljivost i sigurnost, popravlja kvalitetu života i svakodnevno funkcioniranje i aktivnost. Jednostavno se primjenjuje i isplativ je.

Literatura

1. Poewe W, Seppi K, Tanner CM, Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, et al. Parkinson disease. Nat Rev Dis Prim. 2017;3:1–21.
2. Stoker TB, Greenland JC. Parkinson’s Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects. Parkinson’s Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects. 2018.
3. M. Christopher AMLS. Neuropathology of Parkinson disease. Physiol Behav. 2016;176(1):100–106.
4. Qian E, Huang Y. Subtyping of Parkinson's Disease - Where Are We Up To?. Aging Dis.
5. Marsili L, Marconi R, Colosimo C: Chapter Twelve - Treatment Strategies in Early Parkinson's Disease. Editor(s): Kailash P. Bhatia, K. Ray Chaudhuri, Maria Stamelou, International Review of Neurobiology, Academic Press, 2017;132, 345-360.
6. Ying Chang, Li-Bo Wang, Dan Li, Ke Lei & Song-Yan Liu. Efficacy of rasagiline for the treatment of Parkinson’s disease: an updated meta-analysis, Annals of Medicine 2017;49:5, 421-434, DOI: 10.1080/07853890.2017.1293285
7. Ives, NJ; Stowe, RL; Marro, J; Counsell, C; Macleod, A; Clarke, CE; Gray, R; Wheatley, K (2004) Monoamine oxidase type B inhibitors in early Parkinson’s disease: meta-analysis of 17 randomised trials involving 3525 patients. BMJ 2004; 329:593.
8. Jenner P, Langston JW. Explaining ADAGIO: a critical review of the biological basis for the clinical effects of rasagiline. Mov Disord. 2011;26:2316–23.
9. Pagonabarraga J, Kulisevsky J. [Rasagiline: effectiveness and protection in Parkinson’s disease]. Rev Neurol. 2010;51:535–41.
10. Rascol O, Fitzer-Attas CJ, Hauser R, Jankovic J, Lang A, Langston JW, et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease (the ADAGIO study): prespecified and post-hoc analyses of the need for additional therapies, changes in UPDRS scores, and non-motor outcomes. Lancet Neurol. 2011;10:415–23.
11. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol. 2002;59:1937–43.
12. Zhang Z, Wang J, Chen S, et al. Efficacy and safety of rasagiline in Chinese patients with early Parkinson's disease: a randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled, fixed-dose study. Transl Neurodegener. 2018;7:32. Published 2018 Dec 6. doi:10.1186/s40035-018-0137-5
13. Hattori N, Takeda A, Takeda S, et al. Long-term, open-label, phase 3 study of rasagiline in Japanese patients with early Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna). 2019;126(3):299–308. doi:10.1007/s00702-018-1964-3).
14. Biglan KM, Schwid S, Eberly S, Blindauer K, Fahn S, Goren T, Kieburtz K, Oakes D, Plumb S, Siderowf A, et al. Rasagiline improves quality of life in patients with early Parkinson's disease. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2006;21(5):616–623. doi: 10.1002/mds.20764.
15. Stocchi F. Investigators a: benefits of treatment with rasagiline for fatigue symptoms in patients with early Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2014;21(2):357–360. doi: 10.1111/ene.12205.
16. Panisset M, Stril JL, Belanger M, Lehoux G, Coffin D, Chouinard S. Open-label study of sleep disturbances in patients with Parkinson's disease treated with Rasagiline. The Canadian journal of neurological sciences Le journal canadien des sciences neurologiques. 2016;43(6):809–814. doi: 10.1017/cjn.2016.289
17. Ravina BM, Fagan SC, Hart RG, Hovinga CA, Murphy DD, Dawson TM, et al. Neuroprotective agents for clinical trials in Parkinson’s disease: a systematic assessment. Neurology. 2003;60:1234–40.
18. Farkouh, RA., Wilson, M., Tarrants, ML., Castelli-Haley, J., & Armand, C. Cost-effectiveness of rasagiline compared with first-line early parkinson disease therapies. American Journal of Pharmacy Benefits 2012; 4(3): 99-107.