Uvod

Unatrag 20-tak godina ustanovljeno je da vitamin D sudjeluje i u izvankoštanim staničnim procesima, uključujući staničnu proliferaciju i diferencijaciju, zacjeljivanje rana, popravak i regulatorne sustave uključujući obrambene mehanizme domaćina, imunitet i upalu.

Vitamin D je vitamin topiv u mastima, dobiva se pretvorbom 7-dehidrokolesterola u koži ultraljubičastim zraka i prehranom. Vitamin D je zajednički naziv za kolekalciferol (vitamin D3) i ergokalciferol (vitamin D2), koji su prekursori hormona s važnom ulogom u održavanju homeostaze kostiju i zglobova tj. regulaciji metabolizma kalcija i fosfata. Nakon što nastane u koži ultraljubičastim zračenjem sunčeve svjetlosti, transportira se krvlju, stvara se aktivni hormonski oblik - kalcitriol (1,25-dihidroksivitamin D) [1,25(OH)₂ D] hidroksilacijom u jetri i bubregu, a njegovo djelovanje prestaje katabolizmom do neaktivnih metabolita. Njegova uloga u mineralizaciji kostiju poznata je više od 200 godina. Sustavnim pregledom literature nema potpunih dokaza da samo dodatak vitamina D povećava mineralnu gustoću kosti, niti smanjuje rizik od prijeloma ili padova u starijih ljudi. Unatoč stotinama metaanaliza nema uvjerljivih dokaza o ulozi vitamina D u ishodu bilo koje bolesti ili stanja, nego ostaje na razini vjerojatnosti, uzimajući u obzir odabir ispitivanog ishoda.

Unatrag 20-tak godina ustanovljeno je da vitamin D sudjeluje i u izvankoštanim staničnim procesima, uključujući staničnu proliferaciju i diferencijaciju, zacjeljivanje rana, popravak i regulatorne sustave uključujući obrambene mehanizme domaćina, imunitet i upalu. Metabolizam vitamina D je složen i utvrđeno je da njegov nedostatak šteti zdravlju kostiju i ima značajne učinke na imunološki i kardiovaskularni sustav, a povezan je i s ishodima plućnih bolesti, naročito u djece s astmom ili cističnom fibrozom.

Nedavni dokazi o nekoštanim učincima vitamina D, zajedno sa spoznajom da je nedostatak vitamina D čest, oživjeli su zanimanje za njegovo istraživanje. Osim što se proizvodi u koži, vitamin D se dobiva i iz hrane, uključujući dodatke prehrani. Osobe koje su izložene riziku od nedostatka vitamina D su one s nedovoljnom izloženošću suncu, ograničenim oralnim unosom ili oslabljenom crijevnom apsorpcijom. Prisutnost vitamina D najbolje se utvrđuje mjerenjem koncentracije 25-hidroksivitamina D (25-OH D) u krvi. Nakon što se posumnja na nedostatak vitamina D i izmjere niže razine 25-OH D, slijedi odluka liječnika o nadoknadi vitamina D, kako bi se održala optimalna razina tog vitamina. Hipovitaminoza D rijetko se može liječiti povećanom konzumacijom hrane koja prirodno sadrži ili je obogaćena vitaminom D. Posebnu pozornost treba posvetiti dodavanju vitamina D kako bi se spriječili štetni učinci njegovog nedostatka. Nema sigurnog i jasno definiranog praga izloženosti ultraljubičastom zračenju koji omogućuje odgovarajuću sintezu vitamina D bez povećanja rizika od raka kože. Kliničari mogu preporučiti nadoknadu, ali često nisu sigurni kako odabrati optimalnu dozu i vrstu vitamina D te kako koristiti testiranje za praćenje terapije. Prevencija, probir, dijagnosticiranje i liječenje nedostatka vitamina D u odraslih ostavlja otvoreni prostor za mnoga istraživanja.

U dosadašnjim istraživanjima izvankoštanih učinaka vitamina D ustanovljeno je da je receptor za vitamin D prisutan, osim u osteoblastima, u velikom broju stanica u tijelu.

U dosadašnjim istraživanjima izvankoštanih učinaka vitamina D ustanovljeno je da je receptor za vitamin D prisutan, osim u osteoblastima, u velikom broju stanica u tijelu, uključujući beta stanice, stanice uključene u imunološku modulaciju (mononuklearne stanice, aktivirani T i B limfociti), te u većini organa u tijelu, uključujući mozak, srce, kožu, gonade, prostatu, dojke, crijeva. Prvi podaci o utjecaju vitamina D na imunološki sustav odnose se na regulaciju T i B stanica, makrofaga, dendritičnih stanica, a kasnije je utvrđena povezanost vitamina D s mnogim autoimunim bolestima, uključujući Crohnovu bolest, juvenilni dijabetes melitus, multiplu sklerozu, astmu, reumatoidni artritis. Ta saznanja otvorila su mogućnost liječenja autoimunih bolesti vitaminom D, ali je već u početku bilo jasno da će biti od naročite važnosti kvantitativno odrediti terapijsku dozu vitamina D, ulogu kalcija u djelovanju vitamina D na imunitet, posebno zbog njegovog snažnog hiperkalcemijskog učinka.

U utvrđivanju korelacije između sniženih vrijednosti vitamina D u serumu i pojedinih plućnih bolesti utvrđeno je da se upalne bolesti pluća javljaju češće, uz poremećenu plućnu funkciju. Kako je velika većina plućnih bolesti upalne prirode (pneumonija, akutna ozljeda pluća, cistična fibroza, astma, kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)) bilo je naročito zanimljivo istraživati odnos nedostatka vitamina D i progresije plućnih poremećaja. Temeljni mehanizam do sada nije poznat. Uočeno je da vitamin D ima inhibicijski učinak na mehanizam upale u plućima, a povećava prirođenu imunološku obranu snažnim djelovanjem na pojedine funkcije upalnih stanica (dendritične stanice, monociti/makrofagi, T-stanice i B-stanice), zajedno sa strukturnim epitelnim stanicama.

U dosadašnjim višebrojnim metaanalizama i randomiziranim studijama o ulozi vitamina D u zaštiti od nekoštanih bolesti nije dokazano da nadoknada vitamina D ima značajan učinak na biomarkere sistemske upale. Ustanovljeno je jedino da nadoknada vitamina D pomaže u prevenciji uobičajenih infekcija gornjeg dišnog sustava i egzacerbacija astme. Malo je dokaza koji upućuju na to da nadoknada vitamina D ima učinak na većinu stanja i bolesti, uključujući kronične upale, unatoč korištenju povećanih doza vitamina D, što potvrđuje hipotezu da je nizak status vitamina D posljedica lošeg zdravlja, a ne njegov uzrok. Nadalje, pretpostavlja se da bi dodatak vitamina D mogao imati imunomodulatorne učinke koji jačaju otpornost na akutne infekcije, što bi smanjilo rizik od smrti kod imunokompromitiranih osoba.

U ovom članku prikazan je učinak vitamina D u nastanku opstruktivnih bolesti pluća, njegov utjecaj na egzacerbaciju tih bolesti i njihovo liječenje, kao i ishod liječenja. Do sada dobiveni podaci su često kontradiktorni, što zahtijeva daljnja istraživanja na tom području, naročito zbog toga što se radi o čestim bolestima u ljudi. Prikazane su dvije najčešće opstruktivne plućne bolesti, astma i KOPB. Druge opstruktivne plućne bolesti, npr. akutni opstruktivni bronhitis, akutni bronhiolitis, obliterirajući bronhiolitis, difuzni panbronhiolitis, i druge, nisu razmatrane zbog njihove rijetke pojavnosti, vrlo malog broja literaturnih referenci iz tog područja, kao i kliničkog značaja.

Uloga vitamina D u bolesnika s astmom

Vitamin D u astmi ima složenu ulogu u regulaciji različitih aspekata imunološkog sustava, čime poprima značajke hormona, ali njegova stvarna uloga još uvijek je nepoznata, kako u dijagnostici, tako i u liječenju astme.

Astma je multigenska upalna bolest koju obilježava hiperreaktivnost sluznice bronha. Bolest obično počinje u djetinjstvu, ali može nastati u bilo kojoj životnoj dobi. U patogenezi astme sudjeluje nekoliko različitih vrsta stanica, u prvom redu epitelne stanice, neutrofili, eozinofili, makrofagi, mastociti, T limfociti, naročito T-pomoćnički limfociti tipa 2. Liječenje astme zahtijeva stalno praćenje, uzimanje lijekova i izbjegavanje okidača bolesti. Vitamin D se pokazao učinkovit u ublažavanju astme, ali nedostaje dokaza o tome zbog raznih ograničenja u opservacijskim istraživanjima. Terapija vitaminom D može pomoći u poboljšanju odgovora na glukokortikoide u nekih genetski „osjetljivih“ bolesnika s astmom. NF-kappaB je ključni kontrolor stečene i urođene imunosti, a klinička istraživanja su pokazala da kolekalciferol smanjuje ekspresiju NF-kappaB, iako specifična metoda regulacije ostaje nepoznata. Zbog nedostatka čvrstih dokaza, značaj vitamina D u astmi za sada je nepoznat. Ipak, brojna cross-sectional ispitivanja pokazala su povezanost astme i vitamina D. Smanjene koncentracije vitamina D u krvi koreliraju s duljinom hospitalizacije i težinom bolesti. Davanja vitamina D bolesnicima s astmom je u nekim kliničkim ispitivanjima pokazao smanjenje intenziteta astme. Vitamin D povoljno djeluje na trudnice i djecu s astmom. Rezultati kliničkih istraživanja pokazuju da je nadoknada vitamina D tijekom trudnoće ključna za prevenciju astme kod novorođenčadi. Dodatak vitamina D smanjuje razinu IL-17A u krvi, dok povećava razinu IL-10 u pacijenata s astmom. IL-17 je upalni citokin koji je uključen u alergijsku reakciju u astmi i ima važnu funkciju u obrani od bakterijskih upala. U mišjem modelu astme, liječenje vitaminom D suzbija upalu dišnih putova, smanjuje razinu IL-4, sprječava nakupljanje T-stanica i tako smanjuje upalni proces.

Uloga vitamina D u patofiziologiji astme utvrđena je i kroz njegovo imunomodulirajuće djelovanje. Receptori vitamina D prisutni su na mnogim stanicama u tijelu, posebno na mononuklearnim stanicama periferne krvi. Enzim koji stvara aktivni vitamin D hormon [1,25(OH)₂ D], 1α-hidroksilaza, eksprimira se u epitelu dišnih putova, alveolarnim makrofagima, dendritičnim stanicama i limfocitima, što ukazuje da se aktivni vitamin D može proizvoditi lokalno u plućima. Vitamin D koji se stvara u tkivima odgovoran je za mnoga imunomodulirajuća djelovanja tog vitamina tj. hormona. Učinci vitamina D u plućima uključuju povećano izlučivanje antimikrobnog peptida katelicidina, smanjenu proizvodnju kemokina, inhibiciju aktivacije dendritičnih stanica i promjenu aktivacije T-stanica. Ti su stanični učinci važni za odgovor domaćina na infekciju i razvoj alergijskih plućnih bolesti poput astme. Epidemiološke studije pokazuju da nedostatak vitamina D predisponira virusne infekcije dišnog trakta i mikobakterijske infekcije te da vitamin D može igrati ulogu u razvoju i liječenju astme. Nedostaju randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja, koja su u tijeku.

Vitamin D regulira ravnotežu više proupalnih i protuupalnih odgovora u imunološkom sustavu čovjeka (virusne i bakterijske respiratorne infekcije, astma, rak). U istraživanjima povezanosti između vitamina D i astme postoje nejedinstveni rezultati, ali ipak prevladavaju oni da vitamin D posjeduje zaštitni mehanizam u nastanku i egzacerbaciji astme kroz cijeli životni vijek.

Utvrđeno je da prenatalni unos vitamina D ima protektivno djelovanje na razvoj astme u djece. Vitamin D smanjuje broj egzacerbacija astme, a ima i povoljan učinak u astmi otpornoj na liječenje glukokortikoidima. Do sada je poznato da vitamin D u astmi ima složenu ulogu u regulaciji različitih aspekata imunološkog sustava, čime poprima značajke hormona, ali njegova stvarna uloga još uvijek je nepoznata, kako u dijagnostici, tako i u liječenju astme.

Uloga vitamina D u bolesnika s KOPB-om

Nedostatak vitamina D smanjuje antimikrobni odgovor što, također, može pridonijeti kroničnim respiratornim infekcijama i kolonizaciji dišnih putova, pa normalizacija razine vitamina D u bolesnika s KOPB-om može smanjiti broj prisutnih bakterija, a time i mogućnost egzacerbacije bolesti.

Učinci vitamina D koji se ne odnose na metabolizam kalcija uočeni su i u KOPB-u. U velikom broju istraživanja vidjelo se da je nedostatak vitamina D često prisutan u bolesnika s KOPB-om, korelira s forsiranim ekspiracijskim volumenom u prvoj sekundi (FEV1) i padom vrijednosti FEV1. Učinci vitamina D u KOPB-u mogu se sažeti kao povećanje upale i oksidativnog odgovora, povećanje produkcije antimikrobnih peptida, regulacije upalnog odgovora protiv štetnih čestica i remodeliranje dišnih putova. Vitamin D inhibira sintezu više proupalnih citokina i dovodi do supresije Th1 i Th17 odgovora, koji mogu biti uključeni u patogenezu KOPB-a. Nedostatak vitamina D smanjuje antimikrobni odgovor što, također, može pridonijeti kroničnim respiratornim infekcijama i kolonizaciji dišnih putova, pa normalizacija razine vitamina D u bolesnika s KOPB-om može smanjiti broj prisutnih bakterija, a time i mogućnost egzacerbacije bolesti. Vitamin D i njegov nedostatak ima niz bioloških učinaka koji su potencijalno važni u patogenezi, imunobiologiji i kliničkoj težini KOPB-a, zbog čega se i smatra hormonom. U istraživanju bolesnika sa stabilnim KOPB-om utvrđeno je da nedostatak vitamina D značajno utječe na količinu sluzi u bronhima, stezanje u prsima, zaduhu pri hodanju uzbrdo, ograničenja aktivnosti u kući, nedostatak energije. Ukratko, nedostatak vitamina D povezan je s pogoršanjem respiratornih simptoma u bolesnika sa stabilnim KOPB-om.

Vitamin D ima i važnu ulogu u nastanku i tijeku popratnih bolesti KOPB-a, kao što su osteoporoza, mišićna slabost i kardiovaskularne bolesti. Do sada ima malo podataka o mogućem učinku suplementacije vitamina D na komorbiditete koji su povezani s KOPB-om. Da povećanje razine vitamina D u krvi u očekivane vrijednosti može imati povoljan učinak na kosti i mišiće sada je na razini hipoteze koju je potrebno testirati s većim brojem istraživanja. U istraživanju iranske populacije određivana je razina serumskog vitamina D u bolesnika s KOPB-om u usporedbi sa zdravom skupinom. Rezultati su pokazali da značajan broj mlađih bolesnika (ispod 50 godina) s KOPB-om ima sniženu razinu vitamina D u odnosu na stariju skupinu (preko 50 godina). Utvrđena je i pozitivna korelacija između vitamina D i FEV1 u bolesnika s KOPB-om, čime vitamin D postaje čimbenik u prepoznavanju visokorizičnih bolesnika za razvoj težih oblika KOPB-a. U istraživanju danske populacije utvrđivana je povezanost vrijednosti vitamina D u serumu i fenotipova KOPB-a. Pri tome je uzeto u obzir da je nedostatak vitamina D povezan sa smanjenom plućnom funkcijom, emfizemom, osteoporozom, infekcijama gornjeg dišnog sustava i sistemskom upalom. Uzeta je u obzir i sezonska ovisnost razine vitamina D. Rezultati su pokazali da vitamin D nije pokazivao povezanost s fenotipovima KOPB-a, a niti je godišnje doba određivalo razinu vitamina D u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom KOPB-a.

Vitamin D može poboljšati plućnu funkciju i odgovor na liječenje kortikosteroidima, smanjiti remodeliranje dišnih putova i egzacerbacije opstruktivnih plućnih bolesti.

Zaključak

Vitamin D može poboljšati plućnu funkciju i odgovor na liječenje kortikosteroidima, smanjiti remodeliranje dišnih putova i egzacerbacije opstruktivnih plućnih bolesti.

Osim dobro poznatog učinka na homeostazu kalcija i kostiju, vitamin D ima i brojne druge aktivnosti kojima sudjeluje u procesima kao što su imunološka regulacija i obrana domaćina od vanjskih utjecaja, upala, proliferacija stanica, mišićna regeneracija, pa se zbog toga može smatrati i hormonom. Nedostatak vitamina D potencijalno je uključen u niz plućnih bolesti, a najviše su ispitivane opstruktivne plućne bolesti, astma i KOPB. Stvarnu terapijsku vrijednost nadoknade vitamina D najčešće se nije moglo utvrditi s potpunom sigurnošću zato što osnovni patogenetski mehanizmi nisu jasni, vitamin D istovremeno utječe na niz bioloških procesa pa je time teško ustanoviti molekularne reakcije i putove uključene u mehanizme liječenja. Iako nedostaju podaci iz intervencijskih istraživanja na pojedinim entitetima bolesti, do sada dostupni podaci pokazuju da bi vitamin D mogao biti koristan za prevenciju i terapiju plućnih bolesti, u prvom redu astme i KOPB-a.

Literatura

1. Bikle DD. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Chem Biol. 2014; 21(3): 319-329. doi: 10.1016/j.chembiol.2013.12.016.
2. Schrumpf JA, van der Does AM, Hiemstra PS. Impact of the local inflammatory environment on mucosal vitamin D metabolism and signaling in chronic inflammatory lung diseases. Front Immunol. 2020; 11: 1433. doi: 10.3389/fimmu.2020.01433.
3. Hughes DA, Norton R. Vitamin D and respiratory health. Clin Exp Immunol. 2009; 158(1): 20-25. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.04001.x.
4. Salmanpour F, Kian N, Samieefar N, Khazeei Tabari MA, Rezaei N. Asthma and vitamin D deficiency: occurrence, immune mechanisms, and new perspectives. J Immunol Res. 2022;2022: 6735900. doi: 10.1155/2022/6735900.
5. Afzal M, Kazmi I, Al-Abbasi FA, Alshehri S, Ghoneim MM, Imam SS, et al. Current overview on therapeutic potential of vitamin D in inflammatory lung diseases. Biomedicines. 2021; 9(12): 1843. doi: 10.3390/biomedicines9121843.
6. Wang M, Liu M, Wang C, Xiao Y, An T, Zou M, et al.  Association between vitamin D status and asthma control: A meta-analysis of randomized trials. Respir Med. 2019; 150: 85-94. doi: 10.1016/j.rmed.2019.02.016.
7. Paul G, Brehm JM, Alcorn JF, Holguín F, Aujla SJ, Celedón JC. Vitamin D and asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185(2): 124-132. doi: 10.1164/rccm.201108-1502CI. 
8. Brumpton BM, Langhammer A, Henriksen AH, Romundstad PR, Chen Y, Camargo CA Jr, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D, vitamin D supplement and asthma control: the HUNT study. Respir Med. 2018; 136:65-70. doi: 10.1016/j.rmed.2018.01.017. 
9. Zhu Y, Jing D, Liang H, Li D, Chang Q, Shen M, et al. Vitamin D status and asthma, lung function, and hospitalization among British adults. Front Nutr. 2022; 9: 954768. doi: 10.3389/fnut.2022.954768.
10. Forno E, Bacharier LB, Phipatanakul W, Guilbert TW, Cabana MD, Ross K, et al. Effect of vitamin D3 supplementation on severe asthma exacerbations in children with asthma and low vitamin D levels: The VDKA randomized clinical trial. JAMA. 2020; 324(8):  752-760. doi: 10.1001/jama.2020.12384. Erratum in: JAMA. 2021; 326(1): 90. 
11. Ganji V, Al-Obahi A, Yusuf S, Dookhy Z, Shi Z. Serum vitamin D is associated with improved lung function markers but not with prevalence of asthma, emphysema, and chronic bronchitis. Sci Rep. 2020; 10(1): 11542. doi: 10.1038/s41598-020-67967-7. Erratum in: Sci Rep. 2020; 10(1): 14118.
12. Ogeyingbo OD, Ahmed R, Gyawali M, Venkatesan N, Bhandari R, Botleroo RA, et al. The relationship between vitamin D and asthma exacerbation. Cureus. 2021; 13(8): e17279. doi: 10.7759/cureus.17279.
13. Herr C, Greulich T, Koczulla RA, Meyer S, Zakharkina T, Branscheidt M, et al. The role of vitamin D in pulmonary disease: COPD, asthma, infection, and cancer. Respir Res. 2011; 12(1): 31. doi: 10.1186/1465-9921-12-31. 
14. Lokesh KS, Chaya SK, Jayaraj BS, Praveena AS, Krishna M, Madhivanan P, et al. Vitamin D deficiency is associated with chronic obstructive pulmonary disease and exacerbation of COPD. Clin Respir J. 2021; 15(4): 389-399. doi: 10.1111/crj.13310.
15. Zhu M, Wang T, Wang C, Ji Y. The association between vitamin D and COPD risk, severity, and exacerbation: an updated systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11: 2597-2607. doi: 10.2147/COPD.S101382.
16. Ferrari R, Caram LMO, Tanni SE, Godoy I, Rupp de Paiva SA. The relationship between Vitamin D status and exacerbation in COPD patients- a literature review. Respir Med. 2018; 139: 34-38. doi: 10.1016/j.rmed.2018.04.012.  
17. Li X, He J, Yu M, Sun J. The efficacy of vitamin D therapy for patients with COPD: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Palliat Med. 2020; 9(2): 286-297. doi: 10.21037/apm.2020.02.26. 
18. Camargo CA Jr, Toop L, Sluyter J, Lawes CMM, Waayer D, Khaw KT, et al. Effect of monthly vitamin D supplementation on preventing exacerbations of asthma or chronic obstructive pulmonary disease in older adults: post hoc analysis of a randomized controlled trial. Nutrients. 2021; 13(2): 521. doi: 10.3390/nu13020521. 
19. Burkes RM, Ceppe AS, Doerschuk CM, Couper D, Hoffman EA, Comellas AP, et al. Associations among 25-hydroxyvitamin D levels, lung function, and exacerbation outcomes in COPD: an analysis of the SPIROMICS cohort. Chest. 2020; 157(4): 856-865. doi: 10.1016/j.chest.2019.11.047.
20. Latham CM, Brightwell CR, Keeble AR, Munson BD, Thomas NT, Zagzoog AM, et al.  Vitamin D promotes skeletal muscle regeneration and mitochondrial health. Front Physiol. 2021; 12 :660498. doi: 10.3389/fphys.2021.660498. 
21. Russo C, Valle MS, Casabona A, Spicuzza L, Sambataro G, Malaguarnera L. Vitamin D impacts on skeletal muscle dysfunction in patients with COPD promoting mitochondrial health. Biomedicines. 2022; 10(4): 898. doi: 10.3390/biomedicines10040898. 
22. Sennekamp J. Bronchitis and asthma in the setting of vitamin D deficiency. Allergo J Int. 2014; 23(4): 113-114. doi: 10.1007/s40629-014-0016-2.
23. He F, Gong HY, Jiang GL, Chen XJ, Yao QJ, Jiang L. Diffuse panbronchiolitis: A case report from a Chinese consanguineous marriage family and literature review. Chron Respir Dis. 2020; 17: 1479973120961847. doi: 10.1177/1479973120961847. 
24. Golan-Tripto I, Loewenthal N, Tal A, Dizitzer Y, Baumfeld Y, Goldbart A. Vitamin D deficiency in children with acute bronchiolitis: a prospective cross-sectional case- control study. BMC Pediatr. 2021; 21(1): 211. doi: 10.1186/s12887-021-02666-4. 
25. Gilani SJ, Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Kazmi I. Vitamin D attenuates COVID-19 complications via modulation of proinflammatory cytokines, antiviral proteins, and autophagy. Expert Rev Anti Infect Ther. 2022; 20(2): 231-241. doi: 10.1080/14787210.2021.1941871.
26. Kokturk N, Baha A, Oh YM, Young Ju J, Jones PW. Vitamin D deficiency: What does it mean for chronic obstructive pulmonary disease (COPD)? a compherensive review for pulmonologists. Clin Respir J. 2018; 12(2): 382-397. doi: 10.1111/crj.12588. 
27. Calle Rubio M, Álvarez-Sala JL, Vargas Centanaro G, Navarro AMH, Hermosa JLR. Testing for vitamin D in high-risk COPD in outpatient clinics in Spain: a cross-sectional analysis of the VITADEPOC study. J Clin Med. 2022; 11(5): 1347. doi: 10.3390/jcm11051347.
28. Chaabouni M, Feki W, Chaabouni K, Kammoun S. Vitamin D supplementation to prevent COVID-19 in patients with COPD: a research perspective. Adv Respir Med. 2020;88(4):364-365. doi: 10.5603/ARM.a2020.0101. 
29. Rafiq R, Aleva FE, Schrumpf JA, Daniels JM, Bet PM, Boersma WG, et al. Vitamin D supplementation in chronic obstructive pulmonary disease patients with low serum vitamin D: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2022; 116(2): 491-499. doi: 10.1093/ajcn/nqac083.
30. Mølmen KS, Hammarström D, Pedersen K, Lian Lie AC, Steile RB, Nygaard H, et al. Vitamin D₃ supplementation does not enhance the effects of resistance training in older adults. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021; 12(3): 599-628. doi: 10.1002/jcsm.12688. 
31. Mathyssen C, Aelbrecht C, Serré J, Everaerts S, Maes K, Gayan-Ramirez G, et al. Local expression profiles of vitamin D-related genes in airways of COPD patients. Respir Res. 2020; 21(1): 137. doi: 10.1186/s12931-020-01405-0. 
32. Yang H, Sun D, Wu F, Xu X, Liu X, Wang Z, et al. Effects of Vitamin D on respiratory function and immune status for patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review and meta-analysis. Comput Math Methods Med. 2022; 2022: 2910782. doi: 10.1155/2022/2910782. 
33. Arjuna A, Olson MT, Walia R, Bremner RM, Smith MA, Mohanakumar T. An update on current treatment strategies for managing bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Expert Rev Respir Med. 2021; 15(3): 339-350. doi: 10.1080/17476348.2021.1835475. 
34. Hueniken K, Aglipay M, Birken CS, Parkin PC, Loeb MB, Thorpe KE, et al.  Effect of high-dose vitamin D supplementation on upper respiratory tract infection symptom severity in healthy children. Pediatr Infect Dis J. 2019; 38(6): 564-568. doi: 10.1097/INF.0000000000002225. 
35. Jung HC, Seo MW, Lee S, Kim SW, Song JK. Vitamin D₃ supplementation reduces the symptoms of upper respiratory tract infection during winter training in vitamin D-insufficient taekwondo athletes: a randomized controlled trial. Int J Environ Res Public Health. 2018; 15(9): 2003. doi: 10.3390/ijerph15092003. 
36. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017; 356: i6583. doi: 10.1136/bmj.i6583. 
37. Ismailova A, White JH. Vitamin D, infections and immunity. Rev Endocr Metab Disord. 2022; 23(2): 265-277. doi: 10.1007/s11154-021-09679-5. 
38. Bilezikian JP, Formenti AM, Adler RA, Binkley N, Bouillon R, Lazaretti-Castro M, et al. Vitamin D: dosing, levels, form, and route of administration: Does one approach fit all? Rev Endocr Metab Disord. 2021; 22(4): 1201-1218. doi: 10.1007/s11154-021-09693-7. 
39. Marino R, Misra M. Extra-skeletal effects of vitamin D. Nutrients. 2019; 11(7): 1460. doi: 10.3390/nu11071460. 
40. Hutchinson K, Kerley CP, Faul J, Greally P, Coghlan D, Louw M, et al. Vitamin D receptor variants and uncontrolled asthma. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2018; 50(3): 108-116. doi: 10.23822/EurAnnACI.1764-1489.46. 
41. Li J, Tiwari A, Mirzakhani H, Wang AL, Kho AT, McGeachie MJ, et al. Circulating microRNA: incident asthma prediction and vitamin D effect modification. J Pers Med. 2021; 11(4): 307. doi: 10.3390/jpm11040307.
42. Mahboub B, Al Heialy S, Hachim MY, Ramakrishnan RK, Alzaabi A, Seliem RM, et al. Vitamin D regulates the expression of glucocorticoid receptors in blood of severe asthmatic patients. J Immunol Res. 2021; 2021: 9947370. doi: 10.1155/2021/9947370.
43. Ducharme FM, Jensen M, Mailhot G, Alos N, White J, Rousseau E, et al.. Impact of two oral doses of 100,000 IU of vitamin D₃ in preschoolers with viral-induced asthma: a pilot randomised controlled trial. Trials. 2019; 20(1): 138. doi: 10.1186/s13063-019-3184-z.
44. Boutaoui N, Puranik S, Zhang R, Wang T, Hui DH, Brehm J, et al. Epigenome-wide effects of vitamin D on asthma bronchial epithelial cells. Epigenetics. 2019; 14(9): 844-849. doi: 10.1080/15592294.2019.1622993. 
45. Shabana MA, Esawy MM, Ismail NA, Said AM. Predictive role of IL-17A/IL-10 ratio in persistent asthmatic patients on vitamin D supplement. Immunobiology. 2019; 224(6): 721-727. doi: 10.1016/j.imbio.2019.09.005. 
46. Hiemstra PS, de Jongh RT. Vitamin D deficiency in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. A chicken-or-egg story. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 202(3): 312-313. doi: 10.1164/rccm.202004-1012ED. 
47. Jolliffe DA, Stefanidis C, Wang Z, Kermani NZ, Dimitrov V, White JH, et al. Vitamin D metabolism is dysregulated in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 202(3): 371-382. doi: 10.1164/rccm.201909-1867OC.
48. Gaudet M, Plesa M, Mogas A, Jalaleddine N, Hamid Q, Al Heialy S. Recent advances in vitamin D implications in chronic respiratory diseases. Respir Res. 2022; 23(1): 252. doi: 10.1186/s12931-022-02147-x. 
49. Yawn J, Lawrence LA, Carroll WW, Mulligan JK. Vitamin D for the treatment of respiratory diseases: is it the end or just the beginning? J Steroid Biochem Mol Biol. 2015; 148: 326-327. doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.01.017.
50. Ghosh AJ, Moll M, Hayden LP, Bon J, Regan E, Hersh CP, et al. Vitamin D deficiency is associated with respiratory symptoms and airway wall thickening in smokers with and without COPD: a prospective cohort study. BMC Pulm Med. 2020; 20(1): 123. doi: 10.1186/s12890-020-1148-4.
51. Mullin MLL, Milne S. Vitamin D deficiency in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med. 2023; 29(2): 96-103. doi: 10.1097/MCP.0000000000000935.
52. Kentson M, Leanderson P, Jacobson P, Persson HL. The influence of disease severity and lifestyle factors on the peak annual 25(OH)D value of COPD patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018; 13: 1389-1398. doi: 10.2147/COPD.S156121. 
53. Jorde I, Stegemann-Koniszewski S, Papra K, Föllner S, Lux A, Schreiber J, et al. Association of serum vitamin D levels with disease severity, systemic inflammation, prior lung function loss and exacerbations in a cohort of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). J Thorac Dis. 2021; 13(6): 3597-3609. doi: 10.21037/jtd-20-3221.