Uvod

Kod većine bolesnika, osteoporoza se dijagnosticira tek nakon prijeloma kuka, kralježnice ili cjevaste kosti.

Osteoporoza je metabolička bolest kosti karakterizirana gubitkom ukupne koštane mase na račun smanjenja mineralne gustoće i poremećaja mikroarhitekture kosti. Ove promjene u konačnici dovode do povećane krhkosti kosti i lakšeg nastanka prijeloma. Osteoporotski prijelomi su fragilni, niskoenergetski prijelomi, tj. nastaju uz minimalnu traumu koja, u slučaju zdrave kosti, ne bi rezultirala prijelomom. Kod većine bolesnika, osteoporoza se dijagnosticira tek nakon zadobivanja fragilnog prijeloma, primjerice prijeloma kuka, kralježnice ili cjevaste kosti.

Klinička važnost osteoporoze

Osteoporotski prijelomi značajno doprinose ukupnom morbiditetu i mortalitetu pogođenih osoba.

Iako se posljednjih godina sve više pokušava podići svijest o pravovremenom liječenju osteoporoze, prepoznavanju i prevenciji rizičnih čimbenika za njezin nastanak, podaci iz stručne literature i dalje izvještavaju o izrazito velikoj incidenciji prijeloma u sklopu neprepoznate i neliječene osteoporoze, neadekvatnom daljnjem zbrinjavanju bolesnika te značajnim financijskim troškovima po zdravstveni sustav. Žene u menopauzi naročito su sklone osteoporotskim prijelomima pa se procjenjuje da će svaka treća žena starija od 50 godina doživjeti osteoporotski prijelom tijekom svog života. Temeljni problem osteoporotskih prijeloma jest u tome što značajno doprinose ukupnom morbiditetu i mortalitetu pogođenih osoba. Štoviše, anamneza prethodnog prijeloma nosi 86% rizika za novi prijelom, a rizik je najviši unutar prve dvije godine od posljednjeg događaja. Epidemiološke studije predviđaju porast incidencije osteoporotskih prijeloma u nadolazećim godinama, naročito prijeloma kuka, kao i porasta udjela onih bolesnika koji su pod povećanim rizikom za nastanak prijeloma.

Dijagnostički kriteriji osteoporoze

Sama vrijednost BMD-a ne može biti jedino mjerilo prilikom evaluacije bolesnika i donošenja odluke o terapiji.

Po definiciji Svjetske zdravstvene organizacije iz 1994. godine, postmenopauzalna osteoporoza se dijagnosticira denzitometrijom, tj. mjerenjem mineralne gustoće kosti najčešće na razini lumbalne kralježnice ili kuka (engl. Bone Mineral Density, BMD), a koja je u osteoporozi jednaka ili manja od 2,5 standardne devijacije vrijednosti koje su prosječne za mlade i zdrave žene (T zbroj ≤ -2,5 SD). Tijekom vremena, došlo se do saznanja da se veliki broj osteoporotskih prijeloma dogodi pri višim vrijednostima BMD-a, tj. onim vrijednostima koje odgovaraju osteopeniji te da sama vrijednost BMD-a ne može biti jedino mjerilo prilikom evaluacije bolesnika i donošenja odluke o terapiji. Danas je, stoga, poznato da je za postavljanje dijagnoze osteoporoze dovoljna i anamneza fragilnog prijeloma kuka, kralježnice ili cjevaste kosti, neovisno o denzitometrijskom nalazu.

Kategorije rizika za osteoporotski prijelom i terapijski pristup

FRAX kalkulator je online alat za procjenu rizika za nastanak prijeloma.

Osteoporoza podrazumijeva stanje povećanog rizika za nastanak prijeloma koji bismo trebali prepoznati i pravovremeno ukloniti ili liječiti. Stoga se u većini smjernica stručnih društava preporučuje upotreba alata za procjenu rizika za nastanak prijeloma, poput online dostupnog FRAX kalkulatora koji, pored BMD-a vrata kuka, uzima u obzir i druge čimbenike rizika za nastanak osteoporoze (dob, spol, navika pušenja, anamneza prethodnog prijeloma, upotreba kortikosteroida, reumatoidni artritis, preuranjena menopauza, itd.). Na temelju spomenutih čimbenika rizika izračunava se individualni 10-godišnji rizik za nastanak velikog osteoporotskog prijeloma (engl. Major Osteoporotic Fracture, MOF) i prijeloma kuka (engl. Hip Fracture, HF). Ipak, rezultat FRAX kalkulatora ne daje informaciju o tome kada započeti liječenje. Prema recentnim smjernicama Američkog udruženja kliničkih endokrinologa (engl. American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) iz 2020. godine, liječenje treba započeti kod sljedećih skupina bolesnika:

1. bolesnika s osteopenijom (T zbroj od -1 do -2,5) ili smanjenom koštanom masom i anamnezom fragilnog prijeloma kralježnice ili kuka
2. bolesnika s osteoporozom (T zbroj ≤ -2,5) kralježnice, kuka, vrata kuka ili distalne trećine palčane kosti
3. bolesnika s osteopenijom i rezultatom FRAX kalkulatora koji iznosi za MOF ≥ 20% i HF ≥ 3%.

Iako po preporukama stručnih društava intervencijski pragovi za liječenje osteoporoze odgovaraju vrijednostima MOF ≥ 20% i HF ≥ 3%, većina stručnjaka se slaže da intervencijske pragove ne bi trebalo generalizirati, tj. trebalo bi ih izračunati za svaku zemlju pojedinačno, uvažavajući lokalnu epidemiološku sliku te cijenu i dostupnost lijekova.

Pred sam početak liječenja, poželjno je kategorizirati bolesnike ovisno o stupnju rizika za nastanak osteoporotskog prijeloma jer spomenuto može poslužiti pri odabiru vrste i trajanja liječenja. Bolesnici s dijagnosticiranom osteoporozom, kao i bolesnici s osteopenijom i povišenim rizikom za osteoporotski prijelom (izračunat npr. FRAX kalkulatorom), ali bez anamneze prethodnog prijeloma, spadaju u kategoriju visokog rizika za osteoporotski prijelom. Kategorija vrlo visokog rizika za osteoporotski prijelom uključuje bolesnike s anamnezom nedavnog prijeloma (unutar posljednjih 12 mjeseci), višestrukih prijeloma, prijeloma zadobivenih za vrijeme trajanja specifičnog liječenja osteoporoze, prijeloma zadobivenih za vrijeme trajanja terapije lijekovima koji narušavaju koštano zdravlje (npr. glukokortikoidi, inhibitori aromataze, antiestrogeni). U ovu kategoriju ubrajaju se i bolesnici s visokim rizikom za pad ili anamnezom padova (npr. neurološki bolesnici, otežano pokretni), oni s izrazito niskom vrijednošću T zbroja (≤ -3) ili vrlo visokim rizikom za osteoporotski prijelom izračunatim nekim od kalkulatora, npr. FRAX kalkulatorom (MOF ≥ 30%, HF ≥ 4,5%).

Liječenje bolesnika s visokim rizikom za nastanak osteoporotskog prijeloma (primarna prevencija)

Liječenje bolesnika s visokim rizikom za nastanak prijeloma, započinje se nekim od antiresorptiva.

Brojni lijekovi odobreni su i dostupni za liječenje osteoporoze. Kod bolesnika s visokim rizikom za nastanak prijeloma, liječenje se može započeti nekim od antiresorptiva (alendronat, risedronat, zoledronat, denosumab) koji su dokazali učinkovitost po pitanju smanjenja rizika za nastanak vertebralnog i nevertebralnog prijeloma te prijeloma kuka. Zbog farmakoekonomskih razloga, prednost se obično daje peroralnim bisfosfonatima, a liječenje traje u prosjeku 5 godina, mada se kod pojedinih rizičnih bolesnika može nastaviti i do ukupno 10 godina. Treba voditi računa o najčešćoj nuspojavi vezanoj za upotrebu bisfosfonata; gastrointestinalnoj nepodnošljivosti te izbjegavanju upotrebe kod teškog bubrežnog zatajenja (eGFR < 30 ml/min). Osteonekroza čeljusti i atipični prijelomi bedrene kosti su uglavnom rijetke nuspojave, ali na njih treba misliti kod dugogodišnje upotrebe ove skupine lijeka. U pojedinih bolesnica, primjerice onih s visokim rizikom za prijelome kralježnice, ali ne i nevertebralne i prijelome kuka, dobra opcija je raloksifen (selektivni modulator estrogenskih receptora, SERM) zbog istovremene redukcije rizika za nastanak karcinoma dojke. Prethodno se učestalo koristilo hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) koje u posljednje vrijeme gubi na važnosti u liječenju osteoporoze. U okviru hrvatskog zdravstvenog osiguranja, terapija bisfosfonatima, SERM-om i HNL-om je za bolesnike s osteoporozom besplatna, dok bi u slučaju primjene denosumaba, u liječenju osteoporoze bez anamneze najmanje dva fragilna prijeloma, bolesnici morali participirati.

Sekundarna prevencija osteoporotskih prijeloma

Teriparatid spada u anaboličku terapiju, odnosno dovodi do povećanja mineralne gustoće kosti.

Injektibilna, novija i skuplja terapija (teriparatid, abaloparatid, denosumab, romosozumab) uz otprije poznat zoledronat, terapija je izbora za bolesnike koji spadaju u kategoriju vrlog visokog rizika za osteoporotski prijelom, ne podnose peroralne bisfosfonate ili ako postoje kontraindikacije za upotrebu pojedine skupine lijeka. Imajući na umu da se kod velikog broja bolesnika osteoporoza i dalje dijagnosticira tek nakon fragilnog prijeloma, u svakodnevnoj kliničkoj praksi većina endokrinologa bavi se upravo vrlo visoko rizičnim bolesnicima i sekundarnom prevencijom osteoporotskih prijeloma. Za liječenje tih bolesnika, rukovodeći se važećim smjernicama s jedne strane te ograničenjima nacionalnog zdravstvenog osiguranja s druge strane, na hrvatskom tržištu trenutno su dostupni teriparatid, denosumab i intravenski bisfosfonat zoledronat.

Teriparatid spada u anaboličku terapiju. U osnovi je riječ o rekombinantnom humanom PTH (paratireoidnom hormonu) koji se aplicira svakodnevno, supkutano tijekom 24 mjeseca i u pulsatilnom obrascu djelovanja utječe na pregradnju kosti te, u konačnici, dovodi do povećanja mineralne gustoće kosti. Studije su pokazale da uspješno smanjuje učestalost vertebralnih i nevertebralnih prijeloma, ali ne i prijeloma kuka, stoga je naročito pogodan za liječenje bolesnika s višestrukim prijelomima kralježaka. Pred sam početak liječenja potrebno je isključiti serumsku hiperkalcijemiju, hiperparatireoidizam i teško bubrežno zatajenje (eGFR < 30 ml/min) budući da su ova stanja kontraindikacije za primjenu teriparatida. Nuspojave liječenja su obično blage i prolazne, a uključuju mučninu, ortostatsku hipotenziju i grčeve u mišićima. Najznačajniji neželjeni događaj je pojava osteosarkoma na animalnim modelima, doduše uz značajno veće doze od onih koje se upotrebljavaju za liječenje ljudi, stoga se teriparatid ne preporučuje bolesnicima kod kojih postoji povećani rizik za nastanak ovog tumora (npr. Pagetova bolest, anamneza radioterapije kostura, nerazjašnjeno povišenje alkalne fosfataze). Treba imati na umu da je po prestanku liječenja teriparatidom nužno nastaviti antiresorptivnu terapiju (bisfosfonat ili denosumab pa bisfosfonat) kako bi se spriječio neželjeni učinak na pogoršanje mineralne gustoće po završetku terapije teriparatidom. U okviru našeg zakonodavstva, pravo na besplatno liječenje teriparatidom imaju bolesnici s anamnezom višestrukih, osteoporotskih prijeloma (najmanje dva prijeloma).

Denosumab je humano, monoklonsko RANKL protutijelo koje inhibira aktivaciju RANK molekule i sazrijevanje osteoklasta. Primjenjuje se supkutano, svakih 6 mjeseci, obično u periodu od 5 do 10 godina. Kao i u slučaju anaboličke terapije, po završetku liječenja denosumabom potrebno je nastaviti liječenje bisfosfonatom kako bi se spriječio neželjeni učinak na resorpciju kosti. Iako je moguće, po završetku liječenja teriparatidom, uvesti denosumab, obrnuti redoslijed primjene ova dva lijeka se ne preporučuje jer se pokazalo da teriparatid u tom slučaju pogoršava mineralnu gustoću kosti. Ipak, teriparatid je moguće primjenjivati istovremeno uz denosumab, primjerice kod bolesnika koji su uz terapiju denosumabom zadobili novi fragilni prijelom kralješka. U okviru hrvatskog zdravstvenog osiguranja, liječenje denosumabom, kao i teriparatidom, je besplatno za bolesnike s višestrukim, osteoporotskim prijelomima. Kontraindikacija za primjenu denosumaba je serumska hipokalcijemija.

Zoledronat je potentni intravenski bisfosfonat pogodan za bolesnike s preosjetljivošću na peroralne bisfosfonate ili ako primjena drugih skupina lijekova nije moguća. Primjenjuje se jedanput godišnje, obično tijekom 3 godine, a može se produžiti do ukupno 6 godina kod rizičnih bolesnika. Treba imati na umu da dozu zoledronata treba prilagoditi ovisno o stupnju bubrežnog zatajenja te da prethodno, kao i kod većine drugih lijekova, treba liječiti/prevenirati moguću serumsku hipokalcijemiju. Terapija ovim lijekom je za bolesnike s osteoporozom besplatna.

Liječenje osteoporoze podrazumijeva uvijek i dostatnu suplementaciju vitamina D i kalcija, prestanak pušenja, redukciju unosa alkohola, fizičku aktivnost primjerenu dobi, fizikalnu terapiju te izbjegavanje mogućih padova.

Zaključak

Budući da se, nažalost, osteoporoza još uvijek najčešće niti ne prepozna niti ne liječi na vrijeme, njezina prva manifestacija obično budu fragilni prijelomi. Potrebno je osvijestiti traumatologe i fizijatre, budući da se obično prvi susreću s ovim bolesnicima, o važnosti fragilnog prijeloma kao prvog znaka dotad neprepoznate i neliječene osteoporoze. Te bolesnike je potrebno usmjeriti endokrinologu i što ranije započeti specifično liječenje potentnim lijekovima, a sve kako bi se spriječile daljnje komplikacije i nastanak novih osteoporotskih prijeloma.

Literatura

1. Kanis JA et al. Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmo. Osteoporos Int, 2000. 11(8):669-74.
2. Goodpaster BH et al. The loss of skeletal muscle strength, mass, and quality in older adults: the health, aging and body composition study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61(10):1059–1064.
3. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser. 1994;843:1-129.
4. Kanis JA et al. A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk. Bone, 2004. 35(2):375-82.
5. Kanis JA et al. Characteristics of recurrent fractures. Osteoporos Int, 2018. 29(8):1747-1757.
6. Johansson H et al. Imminent risk of fracture after fracture. Osteoporos Int, 2017. 28(3): 775-78.
7. Gullberg B et al. World-wide projections for hip fracture. Osteoporos Int, 1997. 7(5):407-13.
8. Oden A et al. Burden of high fracture probability worldwide: secular increases 2010-2040. Osteoporos Int, 2015. 26(9): p. 2243-8.
9. Chandran M et al. Treatment indications and thresholds of intervention: consensus and controversies in osteoporosis. Climacteric. 2022;25(1):29–36.
10. Camacho PM et al. American Association Of Clinical Endocrinologists/American College Of Endocrinology Clinical Practice Guidelines For The Diagnosis And Treatment Of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocr Pract. 2020;26(Suppl 1):1-46.